Полиморфы arry-380, селективного ингибитора erbb2, и фармацевтические составы, содержащие их

Полиморфы arry-380, селективного ингибитора erbb2, и фармацевтические составы, содержащие их

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

В настоящем документе представлены полиморфы N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В настоящем документе представлены также фармацевтические композиции, содержащие полиморфы N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и способы получения указанных полиморфов.

Уровень техники

N4-(4-([1,2,4]Триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин (также называемый «ARRY-380»), который имеет структуру:

представляет собой селективный ингибитор ErbB2 (HER2), описанный в публикации WO 2007/059257, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. N4-(4-([1,2,4]Триазоло[1,5-a]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин был испытан в клинических испытаниях на людях для лечения гиперпролиферативных заболеваний, в частности, рака (смотри публикацию Koch, Kevin. "ARRY-380: A Selective, Oral HER2 Inhibitor for the Treatment of Solid Tumors." 102^oe ежегодное собрание Американской ассоциации по исследованию рака, 3 апреля 2011 г.; которую можно найти также по ссылке: http://www.arraybiopharma.com/_documents/Publication/PubAttachment462.pdf).

Полиморфизм представляет собой возможность существования различных кристаллических форм одного соединения и является свойством некоторых соединений и комплексов. Так, полиморфы представляют собой разные твердые вещества, имеющие одинаковую молекулярную формулу, но при этом каждый полиморф может обладать различными физическими свойствами в твердом состоянии. Следовательно, одно соединение может образовывать различные полиморфные формы, каждая из которых обладает различными и отдельными физическими свойствами в твердом состоянии, такими как различные профили растворимости, температуры плавления, текучесть, скорости растворения и/или различные пики рентгеновской дифракции. На эти практические физические характеристики влияет конформация и ориентация молекул в элементарной ячейке, которая определяет конкретную полиморфную форму вещества. Из-за вероятности различной растворимости каждого полиморфа, установление существования фармацевтических полиморфов очень важно для обеспечения фармацевтических средств с предсказуемыми профилями растворимости. Желательно изучить все формы твердого состояния лекарства, включая все полиморфные формы, и определить свойства стабильности, растворимости и текучести для каждой полиморфной формы. Полиморфные формы соединения могут быть определены в лаборатории с помощью спектроскопии дифракции рентгеновских лучей, такой как рентгеновская порошковая дифракция («РПД»), а также другими способами, такими как инфракрасная спектрометрия. Кроме того, полиморфные формы одного лекарственного вещества или активного фармацевтического ингредиента могут быть введены самостоятельно или будучи составленными в композицию в виде лекарственного продукта (фармацевтического состава), и, как хорошо известно в области фармацевтики, они влияют, например, на растворимость, стабильность, текучесть, технологичность и прессуемость лекарственных веществ, а также на безопасность и эффективность лекарственных продуктов. Более подробная информация представлена в публикации Hilfiker, Rolf (ред.), Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, г. Вайнхайм, Германия: Wiley-VCH, 2006 г.

Открытие новых полиморфных форм фармацевтически пригодного соединения обеспечивает новую возможность улучшения характеристик эффективности фармацевтического продукта. Неожиданно было обнаружено, что существуют новые кристаллические формы N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Краткое описание изобретения

В настоящем документе описаны полиморфные формы N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включая Формы А, В, С, D, Е, F, G, Н, I, J, K, L, М, N, О и Р. Кроме того, в настоящем документе описан аморфный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин. Соответственно, указанные соединения пригодны для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак.

В другом аспекте представлены способы предупреждения или лечения заболевания или расстройства, модулируемого ErbB2, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе.

В другом аспекте представлены способы предупреждения или лечения рака, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными соединениями, обладающими противораковыми свойствами.

В другом аспекте представлен способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе.

В другом аспекте представлено применение соединения настоящего изобретения в производстве лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного заболевания.

В другом аспекте представлены соединения, описанные в настоящем документе, для применения при лечении рака.

В другом аспекте представлен фармацевтический состав, содержащий соединение, описанное в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.

В другом аспекте представлены способы получения соединений, описанных в настоящем документе.

Краткое описание графических материалов

Фигура 1 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы А.

Фигура 2 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД метанольной Формы В.

Фигура 3 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД этанольной Формы В.

Фигура 4 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД изопропанольной Формы В.

Фигура 5 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД ацетонитрильной Формы В.

Фигура 6 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД ацетоновой Формы В.

Фигура 7 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД дихлорметановой Формы В.

Фигура 8 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД тетрагидрофурановой Формы В.

Фигура 9 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД безводной Формы В.

Фигура 10 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы С.

Фигура 11 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД этилацетатной Формы D.

Фигура 12 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД диоксановой Формы D.

Фигура 13 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД ацетоновой Формы D.

Фигура 14 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД пропилацетатной Формы D.

Фигура 15 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы Е.

Фигура 16 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы F.

Фигура 17 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД геми-тетрагидрофурановой Формы G.

Фигура 18 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД моно-тетрагидрофурановой Формы G.

Фигура 19 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД изопропилацетатной Формы G.

Фигура 20 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД метил-изобутилкетоновой Формы G.

Фигура 21 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы Н.

Фигура 22 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы I.

Фигура 23 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы J.

Фигура 24 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы K.

Фигура 25 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы L.

Фигура 26 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы М.

Фигура 27 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы N.

Фигура 28 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы О.

Фигура 29 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД Формы Р.

Фигура 30 иллюстрирует характеристическую диаграмму РПД аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Фигура 31 иллюстрирует характеристическую диаграмму дифференциальной сканирующей калориметрии («ДСК») Формы А.

Фигура 32 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК метанольной Формы В.

Фигура 33 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК этанольной Формы В.

Фигура 34 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК изопропанольной Формы В.

Фигура 35 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК ацетонитрильной Формы В.

Фигура 36 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК ацетоновой Формы В.

Фигура 37 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК дихлорметановой Формы В.

Фигура 38 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК тетрагидрофурановой Формы В.

Фигура 39 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК Формы С.

Фигура 40 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК этилацетатной Формы D.

Фигура 41 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК диоксановой Формы D.

Фигура 42 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК ацетоновой Формы D.

Фигура 43 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК пропилацетатной Формы D.

Фигура 44 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК Формы Е.

Фигура 45 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК Формы F.

Фигура 46 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК геми-тетрагидрофурановой Формы G.

Фигура 47 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК с наложенной на нее диаграммой термогравиметрического анализа («ТГА») для моно-тетрагидрофурановой Формы G.

Фигура 48 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК изопропилацетатной Формы G.

Фигура 49 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК метил-изобутил-кетоновой Формы G.

Фигура 50 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК Формы Н.

Фигура 51 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК Формы I.

Фигура 52 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК Формы K.

Фигура 53 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК Формы L.

Фигура 54 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК Формы M.

Фигура 55 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК Формы N.

Фигура 56 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК Формы O.

Фигура 57 иллюстрирует характеристическую диаграмму ДСК Формы P.

Фигура 58 иллюстрирует характеристическую диаграмму модулированной ДСК аморфного N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

Подробное описание изобретения

Далее будут подробно рассмотрены некоторые упомянутые варианты реализации, примеры которых продемонстрированы сопроводительными структурами и формулами. Несмотря на то, что описано ограниченное количество вариантов реализации, следует понимать, что они не предназначены для ограничения настоящего изобретения до этих вариантов реализации. Напротив, в настоящем изобретении сделана попытка охватить все варианты, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в рамки настоящего изобретения, описанные в формуле изобретения. Специалистам в данной области понятны многие способы и материалы, аналогичные или равноценные описанным в настоящем документе, которые могут быть использованы при практическом осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и материалами. В случае если один или несколько из включенных литературных источников и аналогичных материалов отличаются или противоречат настоящей заявке, включая, но не ограничиваясь этим, определенные термины, применение терминов, описанные методики или тому подобные, следует руководствоваться настоящей заявкой.

Определения

Некоторые алкиловые фрагменты сокращены, например, метил («Ме») и этил («Et»). Сокращения иногда используются вместе с обозначениями элементов и химическими структурами, например, метанол («МеОН») или этанол («EtOH»). Дополнительные сокращения, используемые в тексте настоящей заявки, могут включать, например, ацетат («Ас»), ацетонитрил («ACN»), дихлорметан («ДХМ»), диметоксиэтан («ДМЭ»), этилацетат («EtOАс»), изопропиловый спирт («IPA»), метилацетат («MeOAc»), метил-изобутил-кетон («МИБК»), метил-трет-бутиловый эфир («МТБЭ»), карбоксиметилцеллюлозу натрия («NaКМЦ,») и тетрагидрофуран («ТГФ»).

Термин «около» используется в настоящем документе для обозначения примерного значения, или в диапазоне, или грубо, или около. При использовании термина «около» в сочетании с числовым диапазоном, он модифицирует этот диапазон, расширяя границы выше и ниже указанных числовых значений. Как правило, термин «около» используется в настоящем документе для изменения числового значения выше и ниже указанного значения на разницу 20%. В отношении градусов 2θ, термин «около» обозначает ±0,2 градуса для полиморфов и ±0,6 градусов для изоморфных полиморфов, если не указано иное.

Термины «рак» и «раковый» относятся или описывают физиологическое состояние млекопитающих, обычно характеризующееся патологическим или нерегулируемым клеточным ростом. «Опухоль» включает одну или несколько раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваясь этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфолейкоз. Более конкретные примеры таких раковых заболеваний включают плоскоклеточный рак (например, плоскоклеточный рак эпителиальных клеток), рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких («NSCLC»), аденокарциному легких и плоскоклеточную карциному легких, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, гастральный рак или рак желудка, включая гастроинтестинальный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак толстой и прямой кишок, рак головного мозга, эндометриальный рак или рак тела матки, карциному слюнной железы, почечный или ренальный рак, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, рак печени, анальный рак, пенильный рак, рак кожи, включая меланому, а также рак головы и шеи.

Термин «млекопитающее» обозначает теплокровное животное с риском развития заболевания, описанного в настоящем документе и включает, но не ограничиваясь этим, морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей, хомяков и приматов, включая человека.

Выражение «фармацевтически приемлемый» показывает, что вещество или состав совместим химически и/или токсикологически с другими компонентами, входящими в состав, и/или с организмом млекопитающего, подлежащим лечению.

Выражение «практически чистый» обозначает, что полиморфная форма или аморфный материал содержит менее чем около 15% по весу примесей, включая другие полиморфные формы. В некоторых вариантах реализации, практически чистая полиморфная форма или аморфный материал содержит менее чем около 10% по весу примесей, включая другие полиморфные формы. В некоторых вариантах реализации, практически чистая полиморфная форма или аморфный материал содержит менее чем около 5% по весу примесей, включая другие полиморфные формы. В некоторых вариантах реализации, практически чистая полиморфная форма или аморфный материал содержит менее чем около 1% по весу примесей, включая другие полиморфные формы.

Выражения «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» обозначают такое количество соединения, описанного в настоящем документе, которое при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для (i) лечения или предупреждения конкретного заболевания, состояния или расстройства, (ii) облегчения, улучшения или исключения одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предупреждения или отсрочки возникновения одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящем документе. Количество соединения, которое соответствует такому количеству, варьируется в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, состояние заболевания и его степень, свойства (например, вес) млекопитающего, нуждающегося в лечении, но, тем не менее, может быть определено обычными способами специалистами в данной области.

Термины «лечить» или «лечение» относятся к терапевтическим, профилактическим, паллиативным или предупредительным мерам. Преимущественные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничиваясь этим, облегчение симптомов, уменьшение распространения заболевания, стабилизацию состояния (то есть не ухудшение) заболевания, отсрочку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или ослабление болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), явные или не явные. «Лечение» также означает продление продолжительности жизни по сравнению с ожидаемой продолжительностью жизни без лечения. Те, кто нуждается в лечении, включают тех, кто уже страдает состоянием или заболеванием, а также тех, кто предрасположен к возникновению такого состояния или заболевания, или тех, у кого это состояние или заболевание необходимо предотвратить.

Полиморфы

В настоящем документе представлены полиморфы свободного основания N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, обозначенные как Формы A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K, L, М, N, O и P. В настоящем документе представлен также аморфный N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамин. Представлены также способы получения полиморфов и их фармацевтических композиций, которые потенциально применимы при лечении заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых ErbB2.

Многие из полиморфов, описанных в настоящем документе, представляют собой сольваты. Однако некоторые из указанных полиморфов не представляют собой сольваты, а существуют, например, в виде безводных форм. Также некоторые из указанных полиморфов представляют собой изоморфные сольватные полиморфы (или сольватоморфы), которые кристаллизуются в одной пространственной группе с небольшими вариациями параметров ячейки и обладают химически схожими структурами, но различным элементным составом. В этом случае изменение химического состава изоморфов возникает в результате внедрения различных молекул воды/растворителя. Следовательно, такие изоморфы демонстрируют схожие, но не идентичные диаграммы РПД. Информация об изоморфных полиморфах представлена в публикации Hilfiker, supra.

Форма А

В некоторых вариантах реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Форму А можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 1 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 1 в Таблице 1.

В некоторых вариантах реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 20,3. В дополнительном варианте реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 20,278.

В некоторых вариантах реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 19,1, 20,3, 21,9, 23,1 и 25,2. В дополнительном варианте реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 19,138, 20,278, 21,863, 23,139 и 25,202.

В некоторых вариантах реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 16,9, 19,1, 20,3, 21,1, 21,9, 23,1 и 25,2. В дополнительном варианте реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 16,94, 19,138, 20,278, 21,16, 21,863, 23,139 и 25,202.

В некоторых вариантах реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 12,8, 13,6, 16,3, 16,9, 19,1, 19,4, 20,3, 21,1, 21,9, 23,1, 24,5 и 25,2. В дополнительном варианте реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 12,78, 13,637, 16,3, 16,94, 19,138, 19,44, 20,278, 21,16, 21,863, 23,139, 24,519 и 25,202.

В некоторых вариантах реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 1.

В некоторых вариантах реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 1.

В некоторых вариантах реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермами при около 203,7°С и 240,0°С.

В некоторых вариантах реализации представлена Форма А кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 31.

В некоторых вариантах реализации представлен способ получения Формы A N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:

(a) смешивание аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и 1:1 смеси EtOH:воды; и

(b) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы А.

В некоторых вариантах реализации смесь на Стадии (а) нагревают. В дополнительном варианте реализации смесь на Стадии (а) нагревают до около 50°С.

Форма В

В некоторых вариантах реализации представлена Форма В кристаллического полиморфа N/4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Форма В образует изоморфные сольваты. Форму В можно распознать по иллюстративной диаграмме РПД дифракции на Фигурах 2-9 и/или обозначениям характерных пиков диаграммы РПД дифракции Фигур 2-9 в Таблицах 2-9.

В некоторых вариантах реализации представлена Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,3) 9,9 и 25,5. В некоторых вариантах реализации представлена Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,9 и 25,5.

В некоторых вариантах реализации представлена Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,3) 9,9, 16,9, 18,0, 20,7 и 25,5. В некоторых вариантах реализации представлена Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,9, 16,9, 18,0, 20,7 и 25,5.

В некоторых вариантах реализации представлена Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,3) 8,4, 9,9, 13,4, 16,9, 18,0, 20,7, 21,2, 24,7 и 25,5. В некоторых вариантах реализации представлена Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,4, 9,9, 16,9, 18,0, 20,7, 21,2 и 25,5.

В некоторых вариантах реализации представлен способ получения Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:

(a1) смешивание Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина с растворителем, выбранным из МеОН, или

(а2) смешивание аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и растворителя, выбранного из МеОН, ацетона и ДХМ, или

(а3) смешивание смеси Форм C/G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина с растворителем, выбранным из EtOH, или

(а4) смешивание Формы А N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина с растворителем, выбранным из IPA,

(b) получение раствора с N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином и указанным растворителем, и

(с) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы В; или

(d1) смешивание либо Формы Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, либо аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ACN, или

(d2) смешивание моно-тетрагидрофурановой Формы G N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина и ТГФ, и

(e) перекристаллизацию твердого вещества с получением Формы В; или

(f) нагревание этанольной Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, и

(g) выделение твердого вещества с получением Формы В.

В некоторых вариантах реализации раствор на Стадии (b) получают нагреванием смеси Стадии (а2) или (а4) до дефлегмации.

В некоторых вариантах реализации раствор на Стадии (b) получают с использованием EtOH в качестве растворителя и нагреванием смеси Стадии (а3) до около 70°С.

В некоторых вариантах реализации нагревание на Стадии (f) выполняют при температуре от около 100 до около 200°С.

В некоторых вариантах реализации растворитель на Стадии (а2) выбирают из ацетона и ДХМ.

В некоторых вариантах реализации на Стадии (d1) используют Форму Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

В некоторых вариантах реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Метанольную Форму В можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 2 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 2 в Таблице 2.

В некоторых вариантах реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 10,0. В дополнительном варианте реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,98.

В некоторых вариантах реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,5, 10,0, 13,4, 17,0 и 25,5. В дополнительном варианте реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,46, 9,98, 13,438, 16,981 и 25,519.

В некоторых вариантах реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,5, 10,0, 13,4, 17,0, 18,0, 20,8, 24,7 и 25,5. В дополнительном варианте реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,46, 9,98, 13,438, 16,981, 18,042, 20,799, 24,72 и 25,519.

В некоторых вариантах реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,5, 10,0, 13,4, 15,8, 17,0, 18,0, 19,7, 20,8, 21,1, 21,6, 23,2, 24,7 и 25,5. В дополнительном варианте реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 8,46, 9,98, 13,438, 15,802, 16,981, 18,042, 19,72, 20,799, 21,143, 21,622, 23,161, 24,72 и 25,519.

В некоторых вариантах реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая имеет практически такую же диаграмму РПД дифракции, как представлена на Фигуре 2.

В некоторых вариантах реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такими же пиками РПД дифракции (градусы 2θ±0,2), как представлены в Таблице 2.

В некоторых вариантах реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется эндотермой при около 226,8°С.

В некоторых вариантах реализации представлена метанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется практически такой же диаграммой ДСК, как представлена на Фигуре 32.

В некоторых вариантах реализации представлен способ получения метанольной Формы В N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, включающий:

(a) смешивание либо Формы Е N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, либо аморфного N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина с MeOH;

(b) получение раствора с N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамином и МеОН; и

(c) перекристаллизацию твердого вещества с получением метанольной Формы В.

В некоторых вариантах реализации раствор на Стадии (b) получают нагреванием смеси Стадии (а) до дефлегмации.

В некоторых вариантах реализации на Стадии (а) используют Форму Е N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина.

В некоторых вариантах реализации представлена этанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([l,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. В некоторых вариантах реализации представлена практически чистая этанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина. Этанольную Форму В можно распознать по РПД дифракции на Фигуре 3 и/или обозначениям пиков дифракции РПД Фигуры 3 в Таблице 3.

В некоторых вариантах реализации представлена этанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 25,4. В дополнительном варианте реализации представлена этанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется по меньшей мере одним характерным пиком РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 25,4.

В некоторых вариантах реализации представлена этанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,9, 13,3, 20,7, 24,6 и 25,4. В дополнительном варианте реализации представлена этанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,859, 13,3, 20,718, 24,621 и 25,419.

В некоторых вариантах реализации представлена этанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,9, 13,3, 16,9, 17,9, 19,6, 20,7, 21,5, 23,1, 24,6 и 25,4. В дополнительном варианте реализации представлена этанольная Форма В кристаллического полиморфа N-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)хиназолин-4,6-диамина, которая характеризуется пиками РПД дифракции при около (градусы 2θ±0,2) 9,859, 13,3, 16,862, 17,94, 19,602, 20,718, 21,502, 23,08, 24,621 и 25,419.

В некоторых вариантах реализации представлена этанольная Форма В кристаллического полиморфа N4-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-7-илокси)-3-метилфенил)-N6-(4,4-диметил-4