Производные 1,5- и 1,7-нафтиридина, полезные при лечении заболеваний, опосредованных fgfr
Патент 2629194
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
Производные 1,5- и 1,7-нафтиридина, полезные при лечении заболеваний, опосредованных fgfr
Иллюстрации
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному 1,5- и 1,7-нафтиридина формул (I-A) или (I-B), а также к его таутомерной или изомерной форме, и фармацевтически приемлемой соли, где X1 представляет собой N и X2 представляет собой CR3a или X2 представляет собой N и X1 представляет собой CR3a; каждый R2 независимо выбран из галогена и С1-4алкокси; Y представляет собой -E-D; D представляет собой 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий один или два атома N, где указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или двумя группами R1; Е представляет собой связь; R1 представляет собой C1-6алкил; R3a представляет собой водород или хлор; R3 представляет собой С2-6алкинил, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, цианоС1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, C1-6алкил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный -С(=O)-NR10R11, R13; R9 представляет собой 5- или 6-членный насыщенный или ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из N или О, где указанный 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил необязательно и независимо замещен 1 или 2 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из =O, С1-4алкила, -S(=O)2-NR14R15 и фенилС1-6алкила; R10 и R11, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15; R13 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один атом N; R14 и R15, каждый независимо, представляет собой водород или С1-4алкил; n независимо представляет собой целое число, равное 2, 3 или 4. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формул (I-A) или (I-B), применению указанного соединения, способу лечения или профилактики состояния, опосредованного FGFR киназой, продукту на основе соединения формул (I-A) или (I-B). Технический результат: получены новые производные нафтиридина, полезные при лечении рака. 6 н. и 30 з.п. ф-лы, 4 табл., 38 пр.
,
Реферат
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новым соединениям производным нафтиридина, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, способам получения указанных соединений и к применению указанных соединений в лечении заболеваний, например, рака.
Сущность изобретения
Согласно первому аспекту изобретения предложены соединения формулы (I-A):
включая их любые таутомерные или стереохимически изомерные формы, где
X1 представляет собой N, и X2 представляет собой CR3a, или X2 представляет собой N, и X1 представляет собой CR3a;
каждый R2 независимо выбран из гидроксила, галогена, циано, C1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, C1-4алкокси, гидроксиC1-4алкила, гидроксиC1-4алкокси, галогенC1-4алкила, галогенC1-4алкокси, гидроксигалогенC1-4алкила, гидроксигалогенC1-4алкокси, C1-4алкоксиC1-4алкила, галогенC1-4алкоксиC1-4алкила, C1-4алкоксиC1-4алкила, где каждый C1-4алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, гидроксигалогенC1-4алкоксиC1-4алкила, R13, C1-4алкила, замещенного R13, C1-4алкила, замещенного -C(=O)-R13, C1-4алкоксигруппы, замещенной R13, C1-4алкоксигруппы, замещенной -C(=O)-R13, -C(=O)-R13, C1-4алкила, замещенного -NR7R8, C1-4алкила, замещенного -C(=O)-NR7R8, C1-4алкоксигруппы, замещенной -NR7R8, C1-4алкоксигруппы, замещенной -C(=O)-NR7R8, -NR7R8 и -C(=O)-NR7R8; или когда две группы R2 присоединены к соседним атомам углерода, они могут быть объединены с образованием радикала формулы:
-O-(C(R17)2)p-O-;
-X-CH=CH- или
-X-CH=N-; где R17 представляет собой водород или фтор, p представляет собой 1 или 2, и X представляет собой O или S;
Y представляет собой -CR18=N-OR19 или -E-D;
D представляет собой 3-12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный карбоциклил и гетероциклил, каждый необязательно, может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R1;
E представляет собой связь, -(CR22R23)n-, C2-4алкендиил, необязательно замещенный R22, C2-4алкиндиил, необязательно замещенный R22, -CO-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-, -NR22-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-NR22-, -O-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-O-, -S(O)m-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-S(O)m, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-;
R1 представляет собой водород, галоген, циано, C1-6алкил, C1-6алкокси, -C(=O)-O-C1-6алкил, C2-4алкенил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, цианоC1-4алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, -NR4R5, C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR4R5, -C(=O)-NR4R5, -C(=O)-C1-6алкил-NR4R5, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-галогенC1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, C1-6алкил, замещенный R6, -C(=O)-R6, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-R6, гидроксиC1-6алкил, замещенный R6, C1-6алкил, замещенный -Si(CH3)3, C1-6алкил, замещенный -P(=O)(ОH)2, или C1-6алкил, замещенный -P(=O)(OC1-6алкилом)2;
R3a представляет собой водород, хлор, гидроксил или C1-6алкокси;
R3 представляет собой гидроксил, C1-6алкокси, гидроксиC1-6алкокси, C1-6алкокси, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, галогенC1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксиC1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, гидроксиC2-6алкенил, гидроксиC2-6алкинил, гидроксигалогенC1-6алкил, цианоC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный карбоксилом, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный C1-6алкоксиC1-6алкил-O-C(=O)-, C1-6алкил, замещенный C1-6алкоксиC1-6алкил-C(=O)-, C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C1-6алкилом, C2-6алкенил, замещенный C1-6алкокси, C2-6алкинил, замещенный C1-6алкокси, C1-6алкил, замещенный R9 и необязательно замещенный -O-C(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-R9, C1-6алкил, замещенный гидроксилом и R9, C2-6алкенил, замещенный R9, C2-6алкинил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C2-6алкенил, замещенный -NR10R11, C2-6алкинил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NR10R11, C1-6алкил, замещенный одним или двумя галогенами и -NR10R11, -C1-6алкил-C(R12)=N-O-R12, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR10R11, C1-6алкил, замещенный -O-C(=O)-NR10R11, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-галогенC1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -NR12-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR12-S(=O)2-NR14R15, R13, C1-6алкил, замещенный -P(=O)(ОH)2, или C1-6алкил, замещенный -P(=O)(OC1-6алкилом)2;
R4 и R5, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-галогенC1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, -C(=O)-NR14R15, -C(=O)-O-C1-6алкил, -C(=O)-R13, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-NR14R15, R13 или C1-6алкил, замещенный R13;
R6 представляет собой C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанный C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, необязательно и каждый независимо, может быть замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из циано, C1-6алкила, цианоC1-6алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиC1-6алкила, галогена, галогенC1-6алкила, гидроксигалогенC1-6алкила, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкила, C1-6алкил-O-C(=O)-, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -NR14R15, C1-6алкила, замещенного -C(=O)-NR14R15, -S(=O)2-C1-6алкила, -S(=O)2-галогенC1-6алкила, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкила, замещенного -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, или C1-6алкила, замещенного -NH-S(=O)2-NR14R15;
R7 и R8, каждый независимо, представляет собой водород, C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, галогенC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил или C1-6алкоксиC1-6алкил;
R9 представляет собой C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, каждый необязательно и каждый независимо, замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из =O, C1-4алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиC1-4алкила, циано, цианоC1-4алкила, C1-4алкил-O-C(=O)-, C1-4алкила, замещенного C1-4алкил-O-C(=O)-, C1-4алкил-C(=O)-, C1-4алкоксиC1-4алкила, где каждый C1-4алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, галогена, галогенC1-4алкила, гидроксигалогенC1-4алкила, -NR14R15, -C(=O)-NR14R15, C1-4алкила, замещенного -NR14R15, C1-4алкила, замещенного -C(=O)-NR14R15, C1-4алкокси, -S(=O)2-C1-4алкила, -S(=O)2-галогенC1-4алкила, -S(=O)2-NR14R15, C1-4алкила, замещенного -S(=O)2-NR14R15, C1-4алкила, замещенного -NH-S(=O)2-C1-4алкилом, C1-4алкила, замещенного -NH-S(=O)2-галогенC1-4алкилом, C1-4алкила, замещенного -NH-S(=O)2-NR14R15, R13, -C(=O)-R13, C1-4алкила, замещенного R13, фенила, необязательно замещенного R16, фенилC1-6алкила, где фенил необязательно замещен R16, 5- или 6-членного ароматического моноциклического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен R16; или когда два из заместителей R9 присоединены к одному и тому же атому, они вместе могут образовывать 4-7-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;
R10 и R11, каждый независимо, представляет собой водород, карбоксил, C1-6алкил, цианоC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, C1-6алкил, замещенный -C(=O)-NR14R15, галогенC1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, гидроксигалогенC1-6алкил, C1-6алкокси, C1-6алкоксиC1-6алкил, где каждый C1-6алкил может быть необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами, R6, C1-6алкил, замещенный R6, -C(=O)-R6, -C(=O)-C1-6алкил, -C(=O)-гидроксиC1-6алкил, -C(=O)-галогенC1-6алкил, -C(=O)-гидроксигалогенC1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -Si(CH3)3, -S(=O)2-C1-6алкил, -S(=O)2-галогенC1-6алкил, -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -S(=O)2-NR14R15, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-галогенC1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный карбоксилом, или C1-6алкил, замещенный -NH-S(=O)2-NR14R15;
R12 представляет собой водород или C1-4алкил, необязательно замещенный C1-4алкокси;
R13 представляет собой C3-8циклоалкил или насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный C3-8циклоалкил или моноциклический гетероциклил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидроксила, C1-6алкила, галогенC1-6алкила, =O, циано, -C(=O)-C1-6алкила, C1-6алкокси или -NR14R15;
R14 и R15, каждый независимо, представляет собой водород или галогенC1-4алкил, или C1-4алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из гидроксила, C1-4алкокси, амино или моно- или ди(C1-4алкил)амино;
R16 представляет собой гидроксил, галоген, циано, C1-4алкил, C1-4алкокси, -NR14R15 или -C(=O)NR14R15;
R18 представляет собой водород, C1-6алкил, C3-8циклоалкил, C1-4алкил, замещенный C3-8циклоалкилом;
R19 представляет собой водород; C1-6алкил; C3-8циклоалкил; C1-6алкил, замещенный -O-R20; -(CH2)r-CN; -(CH2)r-CONR20R21; -(CH2)R1-NR20R21; -(CH2)R1-NR20COR21; -(CH2)R1-NR20-(CH2)s-SO2-R21; -(CH2)R1-NH-SO2-NR20R21; -(CH2)R1-NR20CO2R21; -(CH2)r-SO2NR20R21; фенил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-4алкила, C1-4алкилокси, циано или амино; 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероцикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C1-4алкила, C1-4алкилокси, циано или амино; где указанный C1-6алкил и C3-8циклоалкил может быть необязательно замещен одной или более группами R20;
R20 и R21 независимо представляют собой водород, C1-6алкил, гидроксиC1-6алкил, -(CH2)n-O-C1-6алкил или, в случае, когда они присоединены к атому азота, R20 и R21, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать моноциклическое насыщенное 4, 5 или 6-членное кольцо, которое необязательно содержит другой гетероатом, выбранный из O, S или N;
R22 и R23 независимо представляют собой водород, C1-6алкил или гидроксиC1-6алкил;
m независимо представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;
n независимо представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
s независимо представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
r независимо представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4;
r1 независимо представляет собой целое число, равное 2, 3 или 4;
их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
WO 2006/092430, WO 2008/003702, WO 01/68047, WO 2005/007099, WO 2004/098494, WO 2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO 2011/028947, WO 00/42026, US 2008/0116789, WO 2010/084152, US 2009/0054304, WO 2008/150827, WO 2006/066361, WO 2011064250, WO 2007/125405 и WO 2011/135376, в которых раскрыт ряд гетероциклильных производных.
Подробное описание изобретения
Если из контекста не следует иное, ссылки на формулу (I) во всех разделах настоящего описания (включая применения, способы и другие аспекты изобретения) включают ссылки на все другие подформулы (например, I-A, I-B, I-C или I-D), подгруппы, предпочтения, варианты осуществления и примеры, как определено в настоящем описании.
Префикс "Cx-y" (где x и y являются целыми числами), используемый в настоящем описании, относится к количеству атомов углерода в данной группе. Таким образом, С1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, С3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, С1-4алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода, и т.д.
Термин "гало" или "галоген", используемый в настоящем описании, относится к атому фтора, хлора, брома или йода.
Термин "C1-4алкил" или "C1-6алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к нормальной или разветвленной насыщенный углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 или от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил и т.п.
Термин "С2-4алкенил" или "С2-6алкенил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к нормальной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь.
Термин "C2-4алкендиил", используемый настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к нормальной или разветвленной двухвалентной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь.
Термин "С2-4алкинил" или "С2-6алкинил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к нормальной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную тройную связь.
Термин "С1-4алкокси" или "С1-6алкокси", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе или -O-C1-6алкильной группе, где C1-4алкил и C1-6алкил являются такими, как определено в настоящем описании. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.
Термин "С1-4алкоксиC1-4алкил" или "С1-6алкоксиC1-6алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе или C1-6алкил-O-C1-6алкильной группе, где C1-4алкил и C1-6алкил являются такими, как определено в настоящем описании. Примеры таких групп включают метоксиэтил, этоксиэтил, пропоксиметил, бутоксипропил и т.п.
Термин "C3-8циклоалкил", используемый в настоящем описании, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему 3-8 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и т.п.
Термин "C3-8циклоалкенил", используемый в настоящем описании, относится к моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему 3-8 атомов углерода, имеющему углерод-углеродную двойную связь.
Термин "гидроксиC1-4алкил" или "гидроксиC1-6алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой. Таким образом, термины "гидроксиC1-4алкил" или "гидроксиC1-6алкил" включают моногидроксиC1-4алкил, моногидроксиC1-6алкил, а также полигидроксиC1-4алкил и полигидроксиC1-6алкил. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены гидроксильной группой, при этом гидроксиC1-4алкил или гидроксиC1-6алкил могут иметь одну, две, три или более гидроксильных групп. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т.п.
Термин "галогенC1-4алкил" или "галогенC1-6алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "галогенC1-4алкил" или "галогенC1-6алкил" включает моногалогенC1-4алкил, моногалогенC1-6алкил, а также полигалогенC1-4алкил и полигалогенC1-6алкил. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены галогеном, при этом галогенC1-4алкил или галогенC1-6алкил могут иметь один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, трифторметил или трифторэтил и т.п.
Термин "гидроксигалогенC1-4алкил" или "гидроксигалогенC1-6алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой и один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "гидроксигалогенC1-4алкил" или "гидроксигалогенC1-6алкил" относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном.
Термин "гидроксиС1-4алкокси" или "гидроксиС1-6алкокси", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе или -O-C1-6алкильной группе, где C1-4алкильная и C1-6алкильная группа является такой, как определено выше, и один или более одного атома водорода C1-4алкильной и C1-6алкильной группы заменены гидроксильной группой. Таким образом, термин "гидроксиС1-4алкокси" или "гидроксиС1-6алкокси" включает моногидроксиС1-4алкокси, моногидроксиС1-6алкокси, а также полигидроксиС1-4алкокси и полигидроксиС1-6алкокси. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены гидроксильной группой, при этом гидроксиС1-4алкоксигруппа или гидроксиС1-6алкоксигруппа может содержать одну, две, три или более гидроксильных групп. Примеры таких групп включают гидроксиметокси, гидроксиэтокси, гидроксипропокси и т.п.
Термин "галогенС1-4алкокси" или "галогенС1-6алкокси", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе или -O-C1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термины "галогенС1-4алкокси" или "галогенС1-6алкокси" включают моногалогенС1-4алкокси, моногалогенС1-6алкокси, а также полигалогенС1-4алкокси и полигалогенС1-6алкокси. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены галогеном, так что галогенC1-4алкокси или галогенC1-6алкокси могут иметь один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтилокси, дифторметокси или трифторметокси и т.п.
Термин "гидроксигалогенС1-4алкокси", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C1-4алкильной группе, где C1-4алкильная группа является такой, как определено в настоящем описании, и где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой, и один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "гидроксигалогенС1-4алкокси" относится к -O-C1-4алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном.
Термин "галогенС1-4алкоксиC1-4алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где C1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании, и где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "галогенС1-4алкоксиC1-4алкил" относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном, и где C1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании. Предпочтительно, в одной из C1-4алкильных групп один или более одного атома водорода заменены галогеном. Предпочтительно, галогенС1-4алкоксиC1-4алкил означает C1-4алкил, замещенный галогенC1-4алкоксигруппой.
Термин "гидроксигалогенС1-4алкоксиC1-4алкил", используемый в настоящем описании, относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где C1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании, и где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой и один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "гидроксигалогенС1-4алкоксиC1-4алкил" относится к C1-4алкил-O-C1-4алкильной группе, где в одной или в обеих C1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой, и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном, и где C1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании.
Термин "гидроксиС2-6алкенил", используемый в настоящем описании, относится к С2-6алкенильной группе, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой, и где С2-6алкенил является таким, как определено в настоящем описании.
Термин "гидроксиС2-6алкинил", используемый в настоящем описании, относится к С2-6алкинильной группе, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой, и где С2-6алкинил является таким, как определено в настоящем описании.
Термин "фенилС1-6алкил", используемый в настоящем описании, относится к С1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, которая замещена одной фенильной группой.
Термин "цианоC1-4алкил" или "цианоC1-6алкил", используемый в настоящем описании, относится к C1-4алкильной или C1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, которая замещена одной цианогруппой.
Термин "гетероциклил", используемый в настоящем описании, должен, если из контекста не следует иное, включать как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таким образом, например, термин "гетероциклильная группа" включает в своем объеме ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. Как правило, если из контекста не следует иное, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими и могут содержать, например, от 3 до 12 членов в кольце, обычно от 5 до 10 членов в кольце. Примеры групп, содержащих от 4 до 7 членов в кольце, включают 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, и примеры групп, содержащих от 4 до 6 членов в кольце, включают 4, 5 или 6 атомов в кольце. Примерами моноциклических групп являются группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 членов в кольце, обычно от 3 до 7, и предпочтительно 5, 6 или 7 членов в кольце, более предпочтительно 5 или 6 членов в кольце. Примерами бициклических групп являются группы, содержащие 8, 9, 10, 11 и 12 членов в кольце, и обычно 9 или 10 членов в кольце. В случае отсылки к гетероциклильным группам, гетероциклильное кольцо, если из контекста не следует иное, может быть необязательно замещено (т.е. является незамещенным или замещенным) одним или более заместителями, как обсуждается в настоящем описании.
Гетероциклильные группы могут быть гетероарильными группами, содержащими от 5 до 12 членов в кольце, обычно от 5 до 10 членов в кольце. Термин "гетероарил" используют в описании для обозначения гетероциклильной группы, имеющей ароматический характер. Термин "гетероарил" охватывает полициклические (например, бициклические) кольцевые системы, где одно или более колец являются неароматическими, при условии, что по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах группа может быть присоединена ароматическим кольцом или неароматическим кольцом.
Примерами гетероарильных групп являются моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати членов в кольце, и обычно от пяти до десяти членов в кольце. Гетероарильная группа может представлять собой, например, пятичленное или шестичленное моноциклическое кольцо или бициклическую структуру, образованную из конденсированных пятичленных и шестичленных колец или двух конденсированных шестичленных колец, или двух конденсированных пятичленных колец. Каждое кольцо может содержать приблизительно до пяти гетероатомов, обычно выбранных из атомов азота, серы и кислорода. Конкретно, гетероарильное кольцо содержит до 4 гетероатомов, более конкретно до 3 гетероатомов, обычно до 2, например, один гетероатом. В одном варианте осуществления гетероарильное кольцо содержит по меньшей мере один атом азота в кольце. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу неосновными, как в случае азота индола или пиррола. Как правило, количество основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включающей любые заместители аминогруппы кольца, составляет менее пяти.
Примеры пятичленных гетероарильных групп включают, но без ограничения, пиррольные, фурановые, тиофеновые, имидазольные, фуразановые, оксазольные, оксадиазольные, оксатриазольные, изоксазольные, тиазольные, тиадиазольные, изотиазольные, пиразольные, триазольные и тетразольные группы.
Примеры шестичленных гетероарильных групп включают, но без ограничения, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и триазин.
Бициклическая гетероарильная группа может представлять собой, например, группу, выбранную из:
а) бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
b) пиридинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
c) пиримидинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
d) пиррольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
e) пиразольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
f) имидазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
g) оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
h) изоксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
i) тиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
j) изотиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;
k) тиофенового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
l) фуранового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
m) циклогексильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце; и
n) циклопентильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленное кольцо, конденсированное с другим пятичленным кольцом, включают, но без ограничения, имидазотиазол (например, имидазо[2,1-b]тиазол) и имидазоимидазол (например, имидазо[1,2-a]имидазол).
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают, но без ограничения, бензофурановые, бензотиофеновые, бензимидазольные, бензоксазольные, изобензоксазольные, бензизоксазольные, бензотиазольные, бензизотиазольные, изобензофурановые, индольные, изоиндольные, индолизиновые, индолиновые, изоиндолиновые, пуриновые (например, адениновые, гуаниновые), индазольные, пиразолопиримидиновые (например, пиразоло[1,5-a]пиримидиновые), триазолопиримидиновые (например, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидиновые), бензодиоксольные, имидазопиридиновые и пиразолопиридиновые (например, пиразоло[1,5-a]пиридиновые) группы.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают, но без ограничения, хинолиновые, изохинолиновые, хромановые, тиохромановые, хроменовые, изохроменовые, изохромановые, бензoдиоксановые, хинолизиновые, бензоксазиновые, бензoдиазиновые, пиридопиридиновые, хиноксалиновые, хиназолиновые, циннолиновые, фталазиновые, нафтиридиновые и птеридиновые группы.
Примеры полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолиновые, тетрагидрохинолиновые, дигидробензотиеновые, дигидробензофурановые, 2,3-дигидробензo[1,4]диоксиновые, бензo[1,3]диоксольные, 4,5,6,7-тетрагидробензофурановые, тетрагидротриазолопиразиновые (например, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразиновые), индолиновые и индановые группы.
Азотсодержащее гетероарильное кольцо должно содержать по меньшей мере один атом азота в кольце. Каждое кольцо может, кроме того, содержать приблизительно до четырех других гетероатомов, обычно выбранных из атомов азота, серы и кислорода. Как правило, гетероарильное кольцо должно содержать до 3 гетероатомов, например, 1, 2 или 3, обычно до 2 атомов азота, например, один атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу неосновными, как в случае азота индола или пиррола. В большинстве случаев, число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители аминогруппы в кольце, составляет менее пяти.
Примеры азотсодержащих гетероарильных групп включают, но без ограничения, пиридил, пирролил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуразанил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазол, бензтиазолил и бензизотиазол, индолил, 3H-индолил, изоиндолил, индолизинил, изоиндолинил, пуринил (например, аденин [6-аминопурин], гуанин [2-амино-6-гидроксипурин]), индазолил, хинолизинил, бензоксазинил, бензoдиазинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.
Примеры азотсодержащих полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил и индолинил.
Термин "неароматическая группа", если из контекста не следует иное, охватывает ненасыщенные кольцевые системы без ароматического характера, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. Термины "ненасыщенные" и "частично насыщенные" относятся к кольцам, кольцевая структура(ы) которых содержит атомы, имеющие более одной общей валентной связи, т.е. кольцо содержит по меньшей мере одну кратную связь, например, связь C=C, C≡C или N=C. Термин "полностью насыщенные" относится к кольцам, в которых нет кратных связей между атомами кольца. Насыщенные гетероциклильные группы включают пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин. Частично насыщенные гетероциклильные группы включают пиразолины, например, 2-пиразолин и 3-пиразолин.
Примерами неароматических гетероциклильных групп являются группы, содержащие от 3 до 12 членов в кольце, обычно от 5 до 10 членов в кольце. Такие группы могут быть, например, моноциклическими или бициклическими и обычно содержат от 1 до 5 гетероатомных членов в кольце (обычно 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена в кольце), выбранные из атомов азота, кислорода и серы. Гетероциклильные группы могут содержать, например, циклические эфирные группы (например, как в тетрагидрофуране и диоксане), циклические тиоэфирные группы (например, как в тетрагидротиофене и дитиане), циклические аминные группы (например, как в пирролидине), циклические амидные группы (например, как в пирролидоне), циклические тиоамиды, циклические тиоэфиры, циклические мочевины (например, как в имидазолидин-2-оне), циклические сложноэфирные группы (например, как в бутиролактоне), циклические сульфоны (например, как в сульфолане и сульфолене), циклические сульфоксиды, циклические сульфонамиды и их комбинации (например, тиоморфолин).
Конкретные примеры включают морфолин, пиперидин (напр