Способ восстановления связки или сухожилия

Способ восстановления связки или сухожилия

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Это изобретение находится в области устройств для медицинского ухода и относится к способам восстановления связки или сухожилия, включающим применение лоскута для восстановления связок или сухожилий.

Предшествующий уровень техники

Связки являются специализированной соединительной мягкой тканью, которая соединяет различные органы и ткани и прикрепляет кость к кости. В последнем случае связки обеспечивают стабильность суставов, будучи достаточно гибкими, чтобы позволить естественное движение костей, а также сильными и нерастяжимыми, чтобы предотвратить сопротивление приложенным силам. Сухожилия присоединяют мышцу к кости и способны выдерживать напряжение. Кроме того, сухожилия пассивно модулируют силы во время передвижения, обеспечивая дополнительную устойчивость без активной работы. Эластические свойства позволяют сухожилиям сохранять и восстанавливать энергию с высокой эффективностью. В сухожилиях и связках пучки коллагеновых волокон заключены в связующий матрикс, состоящий из протеогликановых компонентов. Эти пучки коллагеновых волокон образуют элементы, несущие нагрузку. В сухожилиях коллагеновые волокна расположены в почти параллельном порядке, что позволяет им выдерживать высокие однонаправленные нагрузки. В связках коллагеновые волокна расположены в менее параллельном порядке, что позволяет им выдерживать преобладающие растягивающие нагрузки в одном направлении и меньшие нагрузки в других направлениях.

Каждый год сотни тысяч людей страдают от растяжений, отрывов или разрывов связок, в частности, в колене, плече и голеностопном суставе, или страдают от повреждений сухожилий верхних и нижних конечностей, в частности, в плече, колене, стопе и голеностопном суставе. Одной из таких связок, часто повреждающихся при этом типе травмы, является передняя крестообразная связка (ACL) коленного сустава. ACL выступает в качестве первичного стабилизатора смещения вперед большеберцовой кости и в качестве вторичного стабилизатора вальгусно-варусного искривления колена, и часто подвержена разрыву или отрыву в результате сгибающей-вращающей-выворачивающей наружу силы, связанной со спортивными травмами и дорожно-транспортными происшествиями. Разрывы или отрывы часто приводят к: жестким ограничениям подвижности; боли и дискомфорту; и невозможности участвовать в занятиях спортом и физических упражнениях. Более 200000 человек только в США страдают от отрыва или разрыва ACL каждый год, что приводит к затратам в размере примерно 3 млрд $ на реконструктивную хирургию ACL и обширную реабилитацию.

Широко известно, что ACL имеет плохую способность к восстановлению. Когда возникает значительный отрыв или разрыв ACL в результате нестабильности сустава, требуется тотальная хирургическая замена и реконструкция. Наиболее распространенной практикой является восстановление разорванной ACL путем замены разорванной связки собственной тканью пациента, также известной как аутотрансплантат. Другие варианты замещения связок включают донорские ткани из другого организма, также известные как аллотрансплантаты, а также синтетические трансплантаты. Тем не менее, существуют различные проблемы, связанные с этими способами лечения.

Хирурги рассматривали конструкции связок, включающие коллагеновые волокна, биоразлагаемые полимеры и их составные материалы. Коллагеновые каркасы для реконструкции ACL засевали фибробластами из ACL и кожи, как описано, например, в международной заявке на патент WO 95/2550. Заявка на патент США 20020123805 от Murray, et al. описывает применение трехмерной каркасной композиции, которая включает индуктивную сердцевину, сделанную из коллагена или другого материала, для восстановления разорванной передней крестообразной связки (ACL), и способ прикрепления композиции к разорванной передней крестообразной связке (см. также заявку на патент США №20040059416). WO 2007/087353 раскрывает трехмерные каркасы для восстановления оторванной или разорванной связки. Каркас может быть изготовлен из белка, и может быть предварительно обработан материалом для восстановления, таким как гидрогель или коллаген. Заявка на патент США 20080031923 от Murray, et al. описывает приготовление коллагенового геля и геля коллаген-Матригель™, который наносится на оторванную связку для ее восстановления. Эти коллагеновые матриксы, в основном, являются монокомпонентными приспособлениями.

Было описано большое число многокомпонентных протезов связок (см., например, патенты США №№3797047;. 4187558; 4483023, 4610688 и 4792336). В патенте США №4792336 описано приспособление с рассасывающимся компонентом, содержащим сложноэфирную связь гликолевой или молочной кислоты, где остальная часть приспособления содержит нерассасывающийся компонент. Приспособление содержит множество волокон, содержащих рассасывающийся компонент, который может быть использован в виде плоской ленты при восстановления связки или сухожилия. Требуемый предел прочности получают путем увеличения конечного денье (плотности) ленты. Патент США №5061283 раскрывает двухкомпонентное приспособление, содержащее полиэтилентерефталат и блок-сополимер полиэстера/полиэфира, для применения в восстановлении связки. Патент США №5263984 описывает протез связки, который состоит из биологически рассасывающихся нитей двух плотностей. Тем не менее, в данной области до сих пор требуется способ восстановления связок и сухожилий, который повысит врастание клеток и метапластическое преобразование трансплантированной ткани, чтобы получить функционально сильную новую связку/сухожилие.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к способу восстановления, регенерации или реконструкции связки или сухожилия при повреждении связки/сухожилия, например, при повреждении суставной связки, который включает имплантацию в область поврежденной связки/сухожилия биосовместимого лоскута для восстановления, который поддерживает врастание клеток и образование новой ткани.

Данное изобретение относится к способу восстановления у пациента связки или сухожилия, включающему этап наложения лоскута на указанную связку или сухожилие, где лоскут является гибким и биосовместимым и содержит опорный слой, содержащий коллаген, и матриксный слой, содержащий коллаген и гиалуроновую кислоту.

В различных воплощениях данного способа опорный слой представляет собой слой из коллагенового листа.

В некоторых воплощениях этого способа опорный слой включает свиную, бычью или лошадиную перикардиальную мембрану или расщепленную свиную кожу.

В некоторых воплощениях этого способа опорный слой является проницаемым для клеток.

В различных воплощениях данного способа опорный слой содержит слой высушенной расщепленной свиной кожи (Xenoderm).

В некоторых воплощениях этого способа матриксный слой представляет собой пористый коллагеновый слой.

В некоторых воплощениях этого способа матриксный слой содержит матрикс из коллагеновых волокон.

В некоторых воплощениях этого способа коллаген матриксного слоя содержит коллаген свиного, лошадиного, бычьего или растительного происхождения.

В некоторых воплощениях этого способа гиалуроновая кислота матриксного слоя содержит природную нечеловеческую гиалуроновую кислоту.

В различных воплощениях этого способа природная гиалуроновая кислота матриксного слоя содержит природную нечеловеческую гиалуроновую кислоту, полученную путем бактериальной ферментации.

В некоторых воплощениях этого способа матрикс содержит гиалуроновую кислоту в виде волокон, порошка, геля или кремовой суспензии.

В других воплощениях этого способа матриксный слой представляет собой пористую коллагеновую составную прокладку с распределенными в ней коллагеновыми волокнами и природной гиалуроновой кислотой, диспергированной в свободном пространстве коллагеновых волокон.

В некоторых воплощениях этого способа матриксный слой также содержит одно или более чем одно соединение, выбранное среди анальгетиков, противовоспалительных агентов, антибиотиков и агентов, способствующих регенерации связки или сухожилия.

В некоторых воплощениях способа агенты, способствующие регенерации связки или сухожилия, выбраны из группы, состоящей из: факторов роста, диацереина, реина, хитозана и его производных, богатой тромбоцитами плазмы (PRP) и полимолочной кислоты. Факторы роста могут быть выбраны из группы, состоящей из (но не ограничиваясь ими): фактора роста фибробластов (FGF), трансформирующего фактора роста (TGF-β1), основного фактора роста фибробластов (bFGF), фактора роста гепатоцитов (HGF), крови, костных морфогенетических белков (BMP), остеоиндуктивного фактора (IFO), фибронектина (FN), фактора роста эндотелиальных клеток (ECGF), экстрактов прикрепления цемента (CAE), кетансерина, человеческого гормона роста (HGH), гормонов роста животных, эпидермального фактора роста (EGF), человеческого альфа-тромбина, инсулиноподобного фактора роста (IGF-I), тромбоцитарного фактора роста (PDGF, PDGF-AB), хемотаксического фактора периодонтальной связки (PDLGF) и соматотропина.

В другом воплощении агенты включают живые клетки, например фибробласты и/или стволовые клетки. Когда используются стволовые клетки, в некоторых воплощениях исключены человеческие эмбриональные стволовые клетки.

В дополнительных воплощениях этого способа лоскут также содержит третий слой, который расположен на матриксном слое таким образом, что матриксный слой размещается между опорным слоем и третьим слоем.

В некоторых воплощениях этого способа третий слой представляет собой слой из коллагенового листа.

В некоторых воплощениях этого способа третий слой включает свиную, бычью или лошадиную перикардиальную мембрану или расщепленную свиную кожу.

В некоторых воплощениях этого способа третий слой является проницаемым для клеток.

В различных воплощениях данного способа третий слой содержит слой высушенной расщепленной свиной кожи (Xenoderm).

В некоторых воплощениях этого способа лоскут имеет толщину от 0,5 до 2 мм.

В других воплощениях этого способа связка или сухожилие выбрано из группы связок, соединенных с головой, шеей, позвоночником, грудной клеткой, тазом, связок в верхних и нижних конечностях, например, плече, локте, запястье, кисти, бедре, колене, стопе и голеностопном суставе, и из группы сухожилий в верхних и нижних конечностях, в частности в плече, локте, руке, бедре, колене, стопе и голеностопном суставе.

В некоторых воплощениях этого способа связка выбрана из группы, состоящей из перстнещитовидной связки, периодонтальной связки, поддерживающей связки хрусталика, поддерживающей связки молочной железы, передней подвздошной связки, задней подвздошной связки, крестцово-бугорной связки, крестцово-остистой связки, нижней лобковой связки, верхней лобковой связки, поддерживающей связки полового члена, ладонной лучезапястной связки, дорсальной лучезапястной связки, локтевой коллатеральной связки, радиальной коллатеральной связки, акромиально-ключичной связки, клювовидно-ключичной связки, крестообразной связки, передней крестообразной связки (ACL), боковой коллатеральной связки (LCL), задней крестообразной связки (PCL), медиальной коллатеральной связки (MCL) и связки коленной чашечки.

В различных воплощениях этого способа сухожилие выбрано из группы сухожилий, состоящей из (но не ограничиваясь ими), сухожилий, соединенных с нижними и верхними конечностями, сухожилий в грудной и брюшной области, сухожилий позвоночника, включая голову и шею, сухожилий в области бедра и таза, колена, стопы и голеностопного сустава, и четырехглавого сухожилия, надколенного сухожилия, большеберцового переднего и заднего сухожилий, перонеальных сухожилий, ахиллова сухожилия, сухожилий разгибателей, сгибателей, абдукторов и аддукторов стопы и пальцев ног, сухожилий в плече, локте и кисти, сухожилий вращательной манжеты плеча, подлопаточного сухожилия, сухожилия дельтовидной и большой грудной мышцы, сухожилия двуглавой мышцы плеча, сухожилия трехглавой мышцы плеча, сухожилий разгибателей, сгибателей, абдукторов и аддукторов кисти и пальцев рук. Также включены любые другие связки и сухожилия.

В некоторых воплощениях этого способа пациент страдает от нарушения, затрагивающего связку или сухожилие, включая воспаление, аутоиммунное заболевание, инфекцию, напряжение, деформацию, разрыв, растяжение, выкручивание, перенапряжение или разрыв связки или сухожилия.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1 представляет вид в поперечном сечении стерилизуемого гибкого спрессованного лоскута 10 для восстановления связки или сухожилия, содержащего два слоя, опорный слой 22 и матриксный слой 30, формирующие спрессованный материал 12 для способа данного изобретения, детализируя состав матрикса лоскута, где коллаген и гиалуроновая кислота расположены в виде волокон, а опорный слой является пористым (фиг. 1А) или непористым (фиг. 1В).

На фиг. 2 представлен сбоку вид в поперечном сечении некоторых воплощений стерилизуемого гибкого спрессованного лоскута для восстановления связки или сухожилия, содержащего два или три слоя, для способа данного изобретения, на фиг. 2А подробно представлен состав матрикс лоскута, где коллаген и гиалуроновая кислота расположены в виде волокон, на фиг. 2В подробно представлен состав внутреннего матрикса лоскута, где коллаген расположен в виде волокон, а гиалуроновая кислота расположена в виде кремовой суспензии или в виде вязкоэластичного раствора, на фиг. 2С показаны опорный и третий слои, оба имеющие механический стабилизирующий элемент, на фиг. 2D показано воплощение, в котором опорный слой имеет механический стабилизирующий элемент, а на фиг. 2Е показано воплощение, в котором опорный слой имеет сложные механические стабилизирующие элементы.

На фиг. 3 показан сбоку вид в поперечном сечении воплощения стерилизуемого гибкого спресованного лоскута для восстановления связки или сухожилия, содержащего опорный, матриксный и третий слои, для способа по данному изобретению. Слой 22 представляет собой пористый опорный слой, где слой 16, возможно, является герметичным или пористым. Конфигурация матрикса напоминает выделенную область на фиг. 2Е.

На фиг. 4 показана процедура возможного наложения лоскута данного изобретения (слой А) на трансплантат, где лоскут прикреплен к трансплантату с помощью аутологичного клея с повышенным содержанием фактора роста, вводимого между трансплантатом и лоскутом, и круговых нитей. Если лоскут состоит из опорного и матриксного слоев, то он может быть наложен матриксным или опорным слоем к месту повреждения, при этом в некоторых воплощениях предпочтительно, чтобы к месту повреждения был обращен матриксный слой. В других воплощениях, если лоскут содержит опорный, матриксный и третий слои, то лоскут может быть наложен опорным или третьим слоем к месту повреждения. Иллюстративные лоскуты подробно показаны на фиг. 1А, 1В, 2А-2Е и 3.

На фиг. 5 показано дополнительное схематическое изображение трансплантата связки или сухожилия без присоединения к кости. Лоскут (слой А) по данному изобретению, например, лоскут, подробно описанный на фиг. 1А, 1В, 2А-2Е и 3, отрезают с длиной и шириной, приблизительно соответствующей размерам трансплантата. Лоскут фиксируют на трансплантате с использованием аутологичного клея с повышенным содержанием фактора роста, вводимого между трансплантатом и лоскутом и круговыми нитями.

На фиг. 6 показаны клетки-предшественники (60), которые мигрируют из фибрин-кровяного сгустка (59) в поврежденное сухожилие/связку (61) и в матрикс лоскута для восстановления (12), дифференцируясь в фибробласты (62). Фиг. 6А: вид сбоку на лоскут для восстановления сухожилия/связки; Фиг. 6В: поперечный срез процесса восстановления сухожилия/связки.

Подробное описание изобретения

Одной из проблем, с которой сталкиваются в области восстановления связок и сухожилий, является вопрос, как усилить регенерацию ткани связки или сухожилия в месте повреждения связки или сухожилия.

Термин “повреждение связки или сухожилия”, используемый в данном документе, относится к хроническому или острому состоянию, воздействующему на связку или сухожилие. Примерами повреждений связок или сухожилий являются воспаление, аутоиммунное заболевание, инфекция, напряжение, деформация, разрыв, растяжение, выкручивание, перенапряжение или разрыв связки или сухожилия.

Целью данного изобретения является обеспечение способа восстановления связок или сухожилий, который приведет к восстановлению функциональной анатомической ткани связки или сухожилия.

Термин “восстановление связки или сухожилия”, используемый в данном изобретении, означает, что повреждение связки или сухожилия, хроническое или острое состояние, воздействующее на связки или сухожилия, излечивается или по меньшей мере облегчается таким образом, что функция связки или сухожилия по меньшей мере частично восстанавливается или полностью восстанавливается.

Недостатком известных рассасывающихся протезов исключительно на основе синтетических неколлагеновых полимеров является то, что протезы не могут проявлять благотворные исцеляющие свойства биополимеров, таких как коллаген. Хорошо известно, что клетки повреждения-заживления, такие как фибробласты, имеют особое сродство к коллагену и некоторым другим биополимерам. Это свойство называется хемотаксическим эффектом коллагена.

Изобретение основано на неожиданном открытии изобретателя, что гибкий и биосовместимый лоскут, содержащий опорный слой с коллагеном и матриксный слой с коллагеном и гиалуроновой кислотой, может быть с успехом использован для восстановления связок и сухожилий и может - вместе с субхондральной кровью и ее MSC или добавленной клеточной культурой фибробластов и фибриновым клеем - представить биофабрику, которая сильно улучшает процесс восстановления связки или трансформации структуры имплантированного трансплантата связки в новую связку. То же самое относится к применению лоскута для восстановления сухожилий.

Таким образом, данное изобретение относится к способам восстановления связки или сухожилия у субъекта, такого как человек, включающим наложение такого лоскута на связку или сухожилие упомянутого субъекта.

Соответственно, в некоторых воплощениях данное изобретение относится к способу восстановления связки у субъекта, включающему наложение такого лоскута на связку указанного субъекта.

Кроме того, в различных воплощениях данное изобретение относится к способу восстановления сухожилия у субъекта, включающему наложение такого лоскута на сухожилие указанного субъекта.

Субъектом может быть человек.

Заявляемый способ является предпочтительным, поскольку он способствует более быстрой регенерации поврежденных связок и сухожилий или трансплантатов связок и сухожильных, следовательно, обеспечивает преимущество из-за более быстрого функционального и анатомического восстановления пациентов.

Кроме того, заявленный способ является предпочтительным, поскольку для этого способа восстановления связки или сухожилия не требуется клеточная культура, как это было в ранее известных способах. Тем не менее, в некоторых воплощениях способ может включать применение лоскута для восстановления, который содержит культивируемые клетки для еще более быстрого восстановления связки или сухожилия.

В некоторых воплощениях описанный здесь способ не распространяется на формирование фиброзной ткани в месте повреждения.

Таким образом, данное изобретение относится к способам восстановления у пациента связки или сухожилия, включающим этап наложения лоскута на указанную связку или сухожилие, где лоскут является гибким и биосовместимым и содержит опорный слой с коллагеном и матриксный слой с коллагеном и гиалуроновой кислотой.

Лоскут является биологически приемлемым, совместимым и простым в применении. Он имеет сравнительно быстрое время закрепления и обладает требуемыми адгезионными и когезионными свойствами. Он не является токсичным и ригидным. Кроме того, он не мешает процессу заживления или формирования ткани новой связки или сухожилия и не способствует образованию других мешающих или нежелательных тканей.

Хотя данное изобретение описано для применения у людей, в некоторых воплощениях способ согласно данному изобретению, описанному здесь, может быть применен к животным, в том числе, но не ограничиваясь ими, к млекопитающим и птицам. В различных воплощениях способ восстановления связки или сухожилия применяется для млекопитающих, таких как собаки, кошки, лошади, коровы, овцы, свиньи, обезьяны, человекообразные обезьяны, шимпанзе, человек и другие млекопитающие, у которых может потребоваться восстановление поврежденной связки или сухожилия. Тем не менее, этот список не является исчерпывающим, и этот лоскут для восстановления можно легко использовать для любого животного.

Термин “восстановление”, “заживление” или “лечение” состояния, описанного в данном документе, относится к выполнению протокола, который может включать введение одного или более чем одного лекарственного средства субъекту (человеку или иному субъекту), и/или к выполнению хирургической операции (минимально инвазивной или иной) у пациента с целью смягчения признаков или симптомов состояний, описанных в данном документе, например разрыва или другого типа повреждения связки или сухожилия. Термины также включают профилактику такого состояния, например, путем профилактики рецидива. Рецидив может возникнуть, когда разорванная или поврежденная связка или сухожилие не заживает должным образом, и сустав остается нестабильным и болезненным. Кроме того, профилактика может включать подавление образования рубцовой ткани и/или спаек, которые иногда возникают в связке в процессе заживления при другом типе повреждения. Кроме того, “лечение” не требует полного облегчения признаков или симптомов и не требует ухода.

В некоторых воплощениях лоскут для восстановления изготовлен из слоев, содержащих природные полимеры и/или синтетические полимеры. В различных воплощениях коллаген опорного слоя и/или матриксного слоя содержит коллаген животного или растительного происхождения.

В некоторых воплощениях коллаген опорного слоя и/или матриксного слоя может быть получен от животных, предпочтительно млекопитающих, таких как собаки, кошки, лошади, коровы, овцы, свиньи, обезьяны, человекообразные обезьяны, шимпанзе, или от человека. В некоторых воплощениях используется аутологичный лоскут для восстановления, где коллаген получают от субъекта, которого лечат с помощью лоскута для восстановления связки или сухожилия. Среди этих воплощений от человека может быть получен коллаген для изготовления лоскута, который позже имплантируют этому пациенту для восстановления связки или сухожилия.

Источниками коллагена являются коллагеновые ткани, которые у млекопитающих включают кожу (шкуру), сухожилия, кишечник, широкую фасцию, перикард и твердую мозговую оболочку. Одной из возможностей для получения коллагена является применение подслизистого слоя тонкого кишечника. Коллагеновый слой может быть получен из дентина и кортикальной пластины кости, например, из свиного или бычьего дентина и кортикальной пластины кости.

Например, коллаген может быть типа I, II, III, IV, V, IX или X. Предпочтительно коллаген является коллагеном I типа.

Коллаген I типа является преобладающим компонентом внеклеточного матрикса человеческой передней крестообразной связки и представляет собой пример выбора для изготовления биоинженерного каркаса. Коллаген находится преимущественно в волокнистой форме, что позволяет конструировать материалы с очень различающимися механическими свойствами за счет изменения объемной доли, ориентации волокон и степени сшивки коллагена. Биологические свойства скорости клеточной инфильтрации и деградации матрикса также могут быть изменены за счет изменения размера пор, степени сшивки и использования дополнительных соединений, таких как гликозаминогликаны, факторы роста и цитокины. В некоторых воплощениях слои на основе коллагена, описанные в данном документе, изготовлены из собственной кожи пациента, таким образом сводится к минимуму антигенность имплантата.

Цитокины представляют собой небольшие белковые молекулы клеточного сигналинга, которые секретируются многочисленными клетками. Цитокины могут быть белками, пептидами или гликопротеинами. На основе их предполагаемой функции, секретируемых клеток или мишени действия цитокины были классифицированы на лимфокины, интерлейкины и хемокины. Группа цитокинов включает, но не ограничиваясь ими, IL-2, IL-4, интерферон гамма (IFN-γ), TGF-β, IL-10, IL-13, эритропоэтин (ЕРО), тромбопоэтин (ТРО), IL-17 и IL-18.

В различных воплощениях опорный слой представляет собой слой из коллагенового листа.

В некоторых воплощениях опорный слой предпочтительно является биосовместимым, биоразлагающимся, гидрофильным, нереактивным и/или может иметь или имеет определенную структуру.

В некоторых воплощениях опорный слой из коллагенового листа может быть пористым или непористым.

Пористый в смысле данного изобретения означает, что слой является проницаемым для клеток и, таким образом, имеет отверстия, через которые клетки могут мигрировать. В некоторых воплощениях опорный слой имеет поры с диаметром от 1 мкм до 2 мм.

С другой стороны, непористые слои не содержат пор, через которые могли бы мигрировать клетки. В некоторых воплощениях непористые слои имеют поры, через которые могут мигрировать молекулы, но не клетки. Молекулы, которые могут проникать через слой, могут быть только небольшими молекулами, такими как вода или питательные вещества, например глюкоза, или, альтернативно, могут быть также более крупными молекулами, такими как белки. В других воплощениях непористые слои полностью непроницаемы. В некоторых воплощениях опорный слой из коллагенового листа является проницаемым для клеток.

Кроме того, в различных воплощениях опорный слой покрыт или пропитан агентом или агентами для повышения восстановления связки или сухожилия, такими как гиалуроновая кислота, ангиогенные факторы, факторы роста, противовоспалительные соединения, цитокины и/или ингибиторы коллагеназы. Такие агенты могут диффундировать непосредственно в организм прямо к месту восстановления и/или могут высвобождаться в течение долгого времени или постоянно оставаться в опорном слое. Для последнего эффекта агенты могут быть изготовлены в виде составов с контролируемым высвобождением, таких как составы с замедленным высвобождением или с отсроченным высвобождением.

В различных воплощениях опорный слой содержит перикардиальную мембрану или расщепленную кожу.

Перикардиальная мембрана может быть выбрана из группы, включающей, но не ограничиваясь ими, перикардиальную мембрану собаки, кошки, лошади, коровы, свиньи, обезьяны, человекообразной обезьяны, шимпанзе, овцы или человека.

Расщепленная кожа может быть выбрана из группы, включающей, но не ограничиваясь ими, расщепленную кожу собаки, кошки, лошади, коровы, свиньи, обезьяны, человекообразной обезьяны, шимпанзе, овцы или человека.

В различных воплощениях опорный слой содержит свиную перикардиальную мембрану или свиную расщепленную кожу. В некоторых воплощениях опорный слой содержит высушенную свиную расщепленную кожу.

Поры в коллагеновом опорном слое могут быть природного происхождения или могут быть результатом процесса, выполняемого после изготовления коллагенового слоя. Например, поры могут быть введены в опорный слой путем штамповки, перфорации и/или вырезания.

В одном воплощении опорный слой содержит перикардиальную мембрану, которая первоначально является непористой или по существу непористой, и которую подвергают процессу введения в мембрану пор. Этот процесс приводит к получению проницаемого для клеток коллагенового слоя, сделанного из перикардиальной мембраны. Например, поры могут быть введены в перикардиальную мембрану путем штамповки, перфорации и/или вырезания. В некоторых воплощениях опорный слой включает проницаемую для клеток перикардиальную мембрану, которая выбрана из группы, включающей, но не ограничиваясь ими, проницаемую для клеток перикардиальную мембрану собаки, кошки, лошади, коровы, свиньи, обезьяны, человекообразной обезьяны, шимпанзе, овцы или человека. В определенном воплощении опорный слой включает проницаемую для клеток свиную перикардиальную мембрану.

В различных воплощениях опорный слой содержит слой высушенной расщепленной кожи, где расщепленная кожа может быть получена от собаки, кошки, лошади, коровы, свиньи, обезьяны, человекообразной обезьяны, шимпанзе, овцы или человека. В одном воплощении опорный слой содержит слой высушенной свиной расщепленной кожи (Xenoderm).

Таким образом, как показано на фиг. 1А и 1В, лоскут для восстановления, используемый в данном изобретении, может быть имплантируемым лоскутом 10 для восстановления связки или сухожилия, содержащим два слоя, который является биологически совместимым и физиологически рассасывающимся, и который функционирует in situ, способствуя регенерации ткани связки или сухожилия в поврежденной связке или сухожилии. Данный лоскут 10 для восстановления связки или сухожилия представляет собой гибкий спрессованный материал 12, который может быть имплантирован в место повреждения и действует, способствуя регенерации ткани связки или сухожилия. Целью лоскута 10 для восстановления связки или сухожилия является стимуляция восстановления ткани связки или сухожилия in situ, например, после артроскопического или открытого хирургического наложения пациенту лоскута 10 для восстановления связки или сухожилия на поврежденную связку и/или сухожилие. Лоскут может состоять из опорного слоя (пористого в 1А, непористого в 1 В) и матриксного слоя 30, содержащего коллагеновые волокна 36, волокна гиалуроновой кислоты 40, диацереин 46а и реин 46b.

В некоторых воплощениях лоскут 10 для восстановления связки или сухожилия является биоразлагающимся за счет взаимодействия его компонентов с коллагеназой и другими протеазами и будет поглощаться и исчезать с течением времени. В этих условиях спрессованный материал 12 лоскута 10 для восстановления связки или сухожилия полностью выполнен из материалов, которые являются биологически совместимыми и физиологически рассасывающимися, так что лоскут для восстановления связки или сухожилия может быть имплантирован пациенту навсегда и исчезнет из места имплантации в течение некоторого времени.

Как правило, матриксный слой может быть выполнен из природного или синтетического материала. Синтетические матриксы изготовлены преимущественно из полимерных материалов. Синтетические матриксы имеют преимущество тщательно определенного химического состава и структурного устройства. Некоторые синтетические матриксы не разлагаются. Хотя неразлагающиеся матриксы могут помочь в восстановлении, они не заменяются при ремоделировании и, следовательно, часто не могут быть использованы для полного восстановления связок или сухожилий. Также нежелательно оставлять навсегда инородные материалы в суставе из-за проблем, связанных с образованием частиц износа, таким образом, разлагаемые материалы являются предпочтительными. Разлагаемые синтетические матриксы могут быть сконструированы для контроля скорости деградации.

В некоторых воплощениях матриксный слой содержит коллаген и гиалуроновую кислоту и изготовлен таким образом, что он предпочтительно является сжимаемым и/или упругим и имеет некоторую устойчивость к деградации, например, синовиальной жидкостью и катаболическими ферментами воспалительного процесса. Синовиальная жидкость, как часть нормальной активности сустава, естественным образом препятствует образованию тромбов.

Матриксный слой может быть твердым материалом, таким, что его форма сохраняется, или полутвердым материалом, способным изменять форму и/или размер. Матриксный слой может быть изготовлен в виде растяжимого материала, способного сжиматься или расширяться по мере необходимости. В некоторых воплощениях матриксный слой способен абсорбировать плазму, кровь, другие жидкости организма, клетки, белки, полимеры, жидкость, гидрогель или другие материалы, которые вступают в контакт с матриксным слоем или добавляются к нему.

В других воплощениях матриксный слой представляет собой пористый коллагеновый слой. В некоторых воплощениях поры коллагенового матриксного слоя являются порами для клеток.

В некоторых воплощениях коллагеновый матриксный слой изготовлен из коллагеновых волокон или коллагена с высокой степенью сшивки.

В некоторых воплощениях матриксный слой содержит матрикс из коллагеновых волокон.

Коллаген матриксного слоя может быть выбран из коллагена животного или растительного происхождения.

В некоторых воплощениях коллаген матрикса выбран из группы, включающей, но не ограничиваясь ими, коллаген собаки, кошки, лошади, коровы, овцы, свиньи, обезьяны, человекообразной обезьяны, шимпанзе, овцы, человека или коллаген растительного происхождения.

В различных воплощениях коллаген матриксного слоя содержит коллаген свиньи, лошади, коровы или коллаген растительного происхождения.

В некоторых воплощениях коллагеновый матриксный слой содержит коллагеновый биологически приемлемый золь-гель, гель, волокнистый матрикс, губку, вспененный коллаген, структуру «пчелиных сот», гидрогель или полимерную сетку.

В различных воплощениях матрикс является простым золь-гелевым раствором, коллоидной суспензией, которая при определенных условиях переходит из жидкой формы (золь) в твердую (гель). Золь представляет собой водную суспензию коллагена, которая перешла при тепловой обработке в гель.

В различных воплощениях матриксный слой содержит коллаген, который может быть получен из коллагена I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX и/или X типа. В некоторых воплощениях матриксный слой изготовлен из коллагена I типа, коллагена II типа, коллагена IV типа, сокращенного под влиянием клеток коллагена, содержащего протеогликаны, гликозаминогликаны или гликопротеиды, и/или желатина. В различных воплощениях матриксный слой также содержит агарозу, полимеры ароматических органических кислот, фибронектин, ламинин, биологически активные факторы роста, противовоспалительные соединения, цитокины, эластин, фибрин, природные и/или синтетические полимерные волокна, изготовленные из поликислот, таких как полимолочная, полигликолевая или полиаминокислоты, поликапролактоны, полиаминокислоты, полипептидный гель, их сополимеры и их комбинации. В некоторых воплощениях матрикс содержит гелевый раствор, который может быть полимерным термообратимым гелеобразующим гидрогелем.

В различных воплощениях матриксный слой покрыт природным или неприродным полимером(ами). Покрытие содержит гель, в частности, гидрогель, выбранный из группы, состоящей из альгината натрия, гиалуроновой кислоты, сшитой гиалуроновой кислоты, сшитого альгината кальция и смеси альгината кальция и сшитой гиалуроновой кислоты.

Гиалуроновая кислота, также называемая гиалуронаном или гиалуронатом, является гликозаминогликаном. Она является природным биополимером, имеющим биологические функции в организмах от бактерий до высших животных, включая человека. У животных она является одним из главных компонентов внеклеточного матрикса. В значительной степени она способствует пролиферации и миграции клеток, а также может быть вовлечена в прогрессию некоторых злокачественных опухолей. Гиалуроновая кислота естественным образом содержится во многих тканях организма, таких как кожа, суставы и стекловидное тело. Поэтому она хорошо подходит для биомедицинских применений, ориентированных на эти ткани. Гиалуроновая кислота, которая может быть использована в данном изобретении, может иметь любую молекулярную массу, например от примерно 100 кДа до нескольких миллионов Да, предпочтительно от 500 кДа и 6000 кДа. В различных воплощениях гиалуроновая кислота матриксного слоя содержит природную гиалуроновую кислоту. В некоторых воплощениях гиалуроновая кислота матрикса выбрана из гру