Ингибиторы неприлизина

Ингибиторы неприлизина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим активностью ингибирования неприлизина. Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, способам и промежуточным соединениям для получения таких соединений и способам применения таких соединений для лечения таких заболеваний, как гипертензия, сердечная недостаточность, легочная гипертензия и почечные заболевания.

Уровень техники

Неприлизин (нейтральная эндопептидаза, EC 3.4.24.11) (NEP) представляет собой связанную с эндотелиальной мембраной Zn²⁺ металлопептидазу, обнаруживаемую во многих органах и тканях, включая мозг, почки, легкие, желудочно-кишечный тракт, сердце и периферическую сосудистую сеть. NEP разрушает и инактивирует ряд эндогенных пептидов, таких как энкефалины, циркулирующий брадикинин, ангиотензиновые пептиды и натрийуретические пептиды, последние из которых оказывают несколько эффектов, включая, например, расширение сосудов и натрийурез/диурез, а также ингибирование сердечной гипертрофии и желудочкового фиброза. Таким образом, NEP играет важную роль в гомеостазе артериального давления и здоровье сердечно-сосудистой системы.

Ингибиторы NEP, такие как тиорфан, кандоксатрил и кандоксатрилат, исследовали в качестве потенциальных терапевтических средств. Известны также соединения, которые ингибируют и NEP, ангиотензин-I превращающий фермент (ACE), и они включают омапатрилат, гемпатрилат и сампатрилат. Этот последний из указанных класс соединений, именуемых ингибиторами вазопептидазы, описан в публикации Robl et al. (1999) Exp. Opin. Ther. Patents 9(12): 1665-1677.

Ksander et al. (1995) J. Med. Chem. 38: 1689-1700 описывают дипептидные ингибиторы NEP дикарбоновых кислот формулы:

Соединение 21a, которое имеет заместитель янтарной кислоты, представляет собой самое активное соединение с IC₅₀ 5 нМ. Авторы наблюдали, что «янтарная кислота в участке P₂' представляется оптимальной, поскольку удлинение цепи карбоновой кислоты на одну (21e) и две (21f) метиленовые единицы снижает активность в 18 и 65 раз». Авторы, кроме того, отметили, что «уменьшение длины цепи на один метилен (21g) также проявил 18-кратное уменьшение активности» (стр. 1692, 2^ая колонка).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые, как было обнаружено, обладают активностью ингибирования фермента неприлизина (NEP). Соответственно, ожидается, что соединения по изобретению полезны и имеют преимущества в качестве терапевтических средств для лечения таких состояний, как гипертензия и сердечная недостаточность.

Один аспект изобретения относится к соединению формулы I:

где:

R¹ выбран из H, -C_1-8алкила, -C_1-3алкилен-C_6-10арила, -C_1-3алкилен-C_1-9гетероарила, -C_3-7циклоалкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -C_1-6алкилен-OC(O)R¹⁰, -C_1-6алкилен-NR¹¹R¹², -C_1-6алкилен-C(O)R¹³, -C_0-6алкиленморфолинила, -C_1-6алкилен-SO₂-C_1-6алкила,

и

R¹⁰ выбран из -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -C_3-7циклоалкила, -O-C_3-7циклоалкила, фенила, -O-фенила, -NR¹¹R¹², -CH(R¹⁵)-NH₂, -CH(R¹⁵)-NHC(O)O-C_1-6алкила и -CH(NH₂)CH₂COOCH₃; и R¹¹ и R¹² независимо выбраны из H, -C_1-6алкила и бензила; или R¹¹ и R¹² взяты вместе в виде -(CH₂)_3-6-, -C(O)-(CH₂)₃- или -(CH₂)₂O(CH₂)₂-; R¹³ выбран из -O-C_1-6алкила, -O-бензила и -NR¹¹R¹²; и R¹⁴ обозначает -C_1-6алкил или -C_0-6алкилен-C_6-10арил; R¹⁵ обозначает H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, фенил или бензил;

R² представляет собой -OR²¹ или -CH₂OR²¹; и R³ представляет собой H или -CH₃; где R²¹ представляет собой H, -C(O)-C_1-6алкил, -C(O)-CH(R²²)-NH₂, -C(O)-CH(R²²)-NHC(O)O-C_1-6алкил или -P(O)(OR²³)₂; R²² представляет собой H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, фенил или бензил; R²³ представляет собой H, -C_1-6алкил или фенил; или

R² взят вместе с группой R¹ с образованием -OCR¹⁵R¹⁶- или -CH₂O-CR¹⁵R¹⁶-, и R³ выбран из H и -CH₃, где R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из H, -C_1-6алкила и -O-C_3-7циклоалкила, или R¹⁵ и R¹⁶ взяты вместе с образованием =O; или

R² взят вместе с R³ с образованием -CH₂-O-CH₂- или -CH₂-CH₂-; или

и R², и R³ представляют собой -CH₃;

Z выбран из -CH- и -N-;

R⁴ выбран из H, -C_1-8алкила, -C_1-3алкилен-O-C_1-8алкила, -C_1-3алкилен-C_6-10арила, -C_1-3алкилен-O-C_6-10арила, -C_1-3алкилен-C_1-9гетероарила, -C_3-7циклоалкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -C_1-6алкилен-OC(O)R⁴⁰, -C_1-6алкилен-NR⁴¹R⁴², -C_1-6алкилен-C(O)R⁴³, -C_0-6алкиленморфолинила, -C_1-6алкилен-SO₂-C_1-6алкила,

и

R⁴⁰ выбран из -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -C_3-7циклоалкила, -O-C_3-7циклоалкила, фенила, -O-фенила, -NR⁴¹R⁴², -CH(R⁴⁵)-NH₂, -CH(R⁴⁵)-NHC(O)O-C_1-6алкила и -CH(NH₂)CH₂COOCH₃; и R⁴¹ и R⁴² независимо выбраны из H, -C_1-6алкила и бензила; или R⁴¹ и R⁴² взяты вместе в виде -(CH₂)_3-6-, -C(O)-(CH₂)₃- или -(CH₂)₂O(CH₂)₂-; R⁴³ выбран из -O-C_1-6алкила, -O-бензила и -NR⁴¹R⁴²; и R⁴⁴ представляет собой -C_1-6алкил или -C_0-6алкилен-C_6-10арил; R⁴⁵ представляет собой H, -CH₃, -CH(CH₃)₂, фенил или бензил;

a равно 0 или 1; R⁵ выбран из галогена, -CH₃, -CF₃ и -CN;

b равно 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R⁶ независимо выбран из галогена, -OH, -CH₃, -OCH₃, -CN и -CF₃;

где каждая алкильная группа в R¹ и R⁴ необязательно замещена 1-8 атомами фтора; и

где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C_1-6алкильными группами или циклопропилом;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и соединение по изобретению. Такие композиции могут необязательно содержать другие терапевтические средства. Соответственно, в еще одном аспекте изобретения, фармацевтическая композиция содержит соединение по изобретению в качестве первого терапевтического средства, одно или несколько вторичных терапевтических средств, и фармацевтически приемлемый носитель. Другой аспект изобретения относится к комбинации активных средств, содержащей соединение по изобретению и второе терапевтическое средство. Соединение по изобретению может быть составлено вместе или отдельно от дополнительного средства(-в). При включении в состав отдельно, фармацевтически приемлемый носитель может быть включен с дополнительным средством(-ами). Таким образом, еще один аспект изобретения относится к комбинации фармацевтических композиций, причем комбинация содержит: первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение по изобретению и первый фармацевтически приемлемый носитель; и вторую фармацевтическую композицию, содержащую второе терапевтическое средство и второй фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте изобретение относится к набору, содержащему такие фармацевтические композиции, например, где первая и вторая фармацевтические композиции представляют собой отдельные фармацевтические композиции.

Соединения по изобретению обладают активностью ингибирования фермента NEP, и поэтому ожидается, что они могут быть полезны в качестве терапевтических средств для лечения пациентов, страдающих заболеванием или расстройством, которое лечится ингибированием фермента NEP, или увеличением уровней его пептидных субстратов. Таким образом, один аспект изобретения относится к способу лечения пациентов, страдающих заболеванием или расстройством, которое лечится ингибированием фермента NEP, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Другой аспект изобретения относится к способу лечения гипертензии, сердечной недостаточности или почечного заболевания, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Еще один аспект изобретения относится к способу ингибирования фермента NEP у млекопитающего, включающему введение млекопитающему ингибирующее фермент NEP количество соединения по изобретению.

Поскольку соединения по изобретению обладают ингибирующей NEP активностью, то они также полезны в качестве инструментов исследований. Соответственно, один аспект изобретения относится к способу применения соединения по изобретению в качестве инструмента исследования, причем способ включает проведение биологического анализа с использованием соединения по изобретению. Соединения по изобретению можно также применять для оценки новых химических соединений. Таким образом, другой аспект изобретения относится к способу оценки испытываемого соединения в биологическом анализе, включающему: (a) проведение биологического анализа испытываемого соединения для получения первой аналитической величины; (b) проведение биологического анализа соединения по изобретению для получения второй аналитической величины; причем стадия (a) проводится перед, после или одновременно со стадией (b); и (c) сравнение первой аналитической величины со стадии (a) со второй аналитической величиной со стадии (b). Иллюстративные анализы включают анализ ингибирования фермента NEP. Еще один аспект изобретения относится к способу изучения биологической системы или образца, содержащего фермент NEP, причем способ включает: (a) приведение биологической системы или образца в контакт с соединением по изобретению; и (b) определение эффектов, вызванных соединением, на биологическую систему или образец.

Еще один аспект изобретения относится к способам и промежуточным соединениям, полезным для получения соединений по изобретению. Соответственно, другой аспект изобретения относится к способу получения соединений формулы I, включающему стадию связывания соединения формулы 1 с соединением формулы 2:

для получения соединения формулы I; где P представляет собой H или амино-защитную группу, выбранную из трет-бутоксикарбонила, тритила, бензилоксикарбонила, 9-флуоренилметоксикарбонила, формила, триметилсилила и трет-бутилдиметилсилила; и где способ дополнительно включает снятие защиты соединения формулы 1, когда P представляет собой амино-защитную группу; и где R¹-R⁶, a, b и Z такие, как определено для формулы I. Другой аспект изобретения относится к способу получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I, включающему приведение соединения формулы I в форме свободной кислоты или основания в контакт с фармацевтически приемлемым основанием или кислотой. В других аспектах изобретение относится к продуктам, полученным любым из описанных здесь способов, а также к новым промежуточным соединениям, используемым в таком способе. В одном аспекте изобретения новые промежуточные соединения или их соли имеют формулу 1, как определено в настоящем описании.

Еще один аспект изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, в особенности, для получения лекарственного средства, полезного для лечения гипертензии, сердечной недостаточности или почечного заболевания. Другой аспект изобретения относится к применению соединения по изобретению для ингибирования фермента NEP у млекопитающего. Еще один аспект изобретения относится к применению соединения по изобретению в качестве инструмента исследования. Другие аспекты и варианты осуществления изобретения описаны ниже.

Особая группа соединений формулы I представляет собой те соединения, которые описаны в предварительной заявке на патент США № 61/554,625, поданной 2 ноября 2011 г. Эта группа включает соединения формулы I'; где:

где: R¹ выбран из H, -C_1-8алкила, -C_1-3алкилен-C_6-10арила, -C_1-3алкилен-C_1-9гетероарила, -C_3-7циклоалкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -C_1-6алкилен-OC(O)R¹⁰, -C_1-6алкилен-NR¹¹R¹², -C_1-6алкилен-C(O)R¹³, -C_0-6алкиленморфолинила, -C_1-6алкилен-SO₂-C_1-6алкила,

и

R¹⁰ выбран из -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -C_3-7циклоалкила, -O-C_3-7циклоалкила, фенила, -O-фенила, -NR¹¹R¹², -CH[CH(CH₃)₂]-NH₂, -CH[CH(CH₃)₂]-NHC(O)O-C_1-6алкила и -CH(NH₂)CH₂COOCH₃; и R¹¹ и R¹² независимо выбраны из H, -C_1-6алкила и бензила; или R¹¹ и R¹² взяты вместе в виде -(CH₂)_3-6-, -C(O)-(CH₂)₃- или -(CH₂)₂O(CH₂)₂-; R¹³ выбран из -O-C_1-6алкила, -O-бензила и -NR¹¹R¹²; и R¹⁴ представляет собой -C_1-6алкил или -C_0-6алкилен-C_6-10арил; R² выбран из -OH, -CH₂OH, -OP(O)(OH)₂ и -CH₂OP(O)(OH)₂; и R³ выбран из H и -CH₃; или R² взят вместе с R¹ с образованием -OCR¹⁵R¹⁶- или -CH₂O-CR¹⁵R¹⁶-, и R³ выбран из H и -CH₃, где R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из H, -C_1-6алкила и -O-C_3-7циклоалкила, или R¹⁵ и R¹⁶ взяты вместе с образованием =O; или R² взят вместе с группой R³ с образованием -CH₂-O-CH₂- или -CH₂-CH₂-; или оба R² и R³ представляют собой -CH₃; Z выбран из -CH- и -N-; R⁴ выбран из H, -C_1-8алкила, -C_1-3алкилен-C_6-10арила, -C_1-3алкилен-C_1-9гетероарила, -C_3-7циклоалкила, -[(CH₂)₂O]_1-3CH₃, -C_1-6алкилен-OC(O)R⁴⁰, -C_1-6алкилен-NR⁴¹R⁴², -C_1-6алкилен-C(O)R⁴³, -C_0-6алкиленморфолинила, -C_1-6алкилен-SO₂-C_1-6алкила,

и

R⁴⁰ выбран из -C_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, -C_3-7циклоалкила, -O-C_3-7циклоалкила, фенила, -O-фенила, -NR⁴¹R⁴², -CH[CH(CH₃)₂]-NH₂, -CH[CH(CH₃)₂]-NHC(O)O-C_1-6алкила и -CH(NH₂)CH₂COOCH₃; и R⁴¹ и R⁴² независимо выбраны из H, -C_1-6алкила и бензила; или R⁴¹ и R⁴² взяты вместе в виде -(CH₂)_3-6-, -C(O)-(CH₂)₃- или -(CH₂)₂O(CH₂)₂-; R⁴³ выбран из -O-C_1-6алкила, -O-бензила и -NR⁴¹R⁴²; и R⁴⁴ представляет собой -C_1-6алкил или -C_0-6алкилен-C_6-10арил; a равно 0 или 1; R⁵ выбран из галогена, -CH₃, -CF₃ и -CN; b равно 0 или целому числу от 1 до 3; каждый R⁶ независимо выбран из галогена, -OH, -CH₃, -OCH₃ и -CF₃; и где каждая алкильная группа в R¹ и R⁴ необязательно замещена 1-8 атомами фтора; и где метиленовый линкер на бифениле необязательно замещен одной или двумя -C_1-6алкильными группами или циклопропилом; или их фармацевтически приемлемую соль.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Если не указано иное, при описании соединений, композиций, способов и процессов по изобретению следующие термины имеют следующие значения. Кроме того, пока контекст применения ясно не диктует иного, используемые в настоящем описании формы единственного числа с неопределенными и определенными артиклями включают соответствующие формы множественного числа. Термины «содержащий», «включающий» и «имеющий» предназначены для включения и означают, что могут быть дополнительные элементы, отличные от перечисленных элементов. Если не указано иное, все числа, выражающие количества ингредиентов, свойств, таких как молекулярная масса, условия реакций и т.д., используемые в настоящем описании, следует понимать как являющиеся модифицированными во всех случаях термином «примерно». Соответственно, числа, представленные в настоящем описании, представляют собой приблизительные величины, которые могут варьироваться в зависимости от требуемых свойств, к получению которых стремится настоящее изобретение. По меньшей мере, а не в качестве попытки ограничения применения доктрины эквивалентов объемом формулы изобретения, каждое число следует рассматривать по меньшей мере в свете представленных значащих цифр и применением обычных методик округления.

Термин «алкил» означает одновалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной. Если не определено иное, такие алкильные группы обычно содержат от 1 до 10 атомов углерода и включают, например, -C_1-4алкил, -C_1-5алкил, -C_2-5алкил, -C_1-6алкил, -C_1-8алкил и -C_1-10алкил. Репрезентативные алкильные группы включают в качестве примера метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и т.п.

Когда для конкретного термина, используемого в настоящем описании, предназначено определенное число атомов углерода, то число атомов углерода показано перед термином в виде подстрочного обозначения. Например, термин «-C_1-6алкил» означает алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, а термин «-C_3-7циклоалкил» означает циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 7 атомов углерода, соответственно, где атомы углерода находятся в любой приемлемой конфигурации.

Термин «алкилен» означает двухвалентную насыщенную углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной. Если не определено иное, такие алкиленовые группы обычно содержат от 0 до 10 атомов углерода и включают, например, -C_0-1алкилен-, -C_0-6алкилен-, -C_1-3алкилен- и -C_1-6алкилен-. Репрезентативные алкиленовые группы включают в качестве примера метилен, этан-1,2-диил («этилен»), пропан-1,2-диил, пропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил и т.п. Понятно, что когда термин "алкилен" включает ноль атомов углерода, такой как -C_0-1алкилен-, такие термины предназначены для включения отсутствия атомов углерода, то есть алкиленовая группа не присутствует, за исключением ковалентной связи, соединяющей группы, разделенные термином "алкилен".

Термин «арил» означает одновалентный ароматический углеводород, имеющий одно кольцо (т.е. фенил) или одно или несколько конденсированных колец. Конденсированные кольцевые системы включают те, которые являются полностью ненасыщенными (например, нафталин), а также те, которые являются частично ненасыщенными (например, 1,2,3,4-тетрагидронафталин). Если не определено иное, такие арильные группы обычно содержат от 6 до 10 кольцевых атомов углерода и включают, например, -C_6-10арил. Репрезентативные арильные группы включают в качестве примера фенил и нафталин-1-ил, нафталин-2-ил и т.п.

Термин «циклоалкил» означает одновалентную насыщенную карбоциклическую углеводородную группу. Если не определено иное, такие циклоалкильные группы обычно содержат от 3 до 10 атомов углерода и включают, например, -C_3-5циклоалкил, -C_3-6циклоалкил и -C_3-7циклоалкил. Репрезентативные циклоалкильные группы включают в качестве примера циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром и йод.

Термин «гетероарил» предназначен для обозначения одновалентного ненасыщенного (ароматического) гетероцикла, имеющего одно кольцо или два конденсированных кольца. Одновалентные ненасыщенные гетероциклы обычно называются «гетероарильными» группами. Если не определено иное, гетероарильные группы обычно содержат в общей сложности от 5 до 10 кольцевых атомов, из которых от 1 до 9 являются кольцевыми атомами углерода, и от 1 до 4 являются кольцевыми гетероатомами и включают, например, -C_1-9гетероарил и -C_5-9гетероарил. Репрезентативные гетероарильные группы включают в качестве примера пиррол (например, 3-пирролил и 2H-пиррол-3-ил), имидазол (например, 2-имидазолил), фуран (например, 2-фурил и 3-фурил), тиофен (например, 2-тиенил), триазол (например, 1,2,3-триазолил и 1,2,4-триазолил), пиразол (например, 1H-пиразол-3-ил), оксазол (например, 2-оксазолил), изоксазол (например, 3-изоксазолил), тиазол (например, 2-тиазолил и 4-тиазолил), и изотиазол (например, 3-изотиазолил), пиридин (например, 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил), пиридилимидазол, пиридилтриазол, пиразин, пиридазин (например, 3-пиридазинил), пиримидин (например, 2-пиримидинил), тетразол, триазин (например, 1,3,5-триазинил), индолил (например, 1H-индол-2-ил, 1H-индол-4-ил и 1H-индол-5-ил), бензофуран (например, бензофуран-5-ил), бензотиофен (например, бензо[b]тиен-2-ил и бензо[b]тиен-5-ил), бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотриазол, хинолин (например, 2-хинолил), изохинолин, хиназолин, хиноксалин и т.п.

Термин «необязательно замещенный» означает, что рассматриваемая группа может быть незамещенной, или она может быть замещена один или несколько раз, например, от 1 до 3 раз или от 1 до 5 раз или от 1 до 8 раз. Например, алкильная группа, которая является «необязательно замещенной» атомами фтора, может быть незамещенной, или она может содержать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов фтора. Аналогичным образом, группа, которая является «необязательно замещенной» одной или двумя -C_1-6алкильными группами, может быть незамещенной, или она может содержать одну или две -C_1-6алкильные группы.

Используемая в настоящем описании фраза «имеющее формулу» или «имеющее структуру» не предназначена для ограничения и используется так же, как обычно используется термин «содержащее». Например, если изображена одна структура, то понятно, что, если не указано иное, охватываются стереоизомерные и таутомерные формы.

Термин «фармацевтически приемлемый» относится к материалу, который не является биологически или иным образом неприемлемым при использовании в изобретении. Например, термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к материалу, который может быть включен в композицию и вводится пациенту, не вызывая неприемлемых биологических эффектов или не взаимодействуя неприемлемым образом с другими компонентами композиции. Такие фармацевтически приемлемые материалы обычно соответствуют требуемым стандартам токсикологического и производственного тестирования и включают те материалы, которые идентифицированы как пригодные неактивные ингредиенты Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает соль, полученную из основания или кислоты, которая приемлема для введения пациенту, такому как млекопитающее (например, соли, имеющие приемлемую безопасность для млекопитающих для данной схемы дозировки). Однако понятно, что не требуется, чтобы соли, охватываемые изобретением, представляли собой фармацевтически приемлемые соли, такие как соли промежуточных соединений, которые не предназначены для введения пациенту. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот. Кроме того, когда соединение формулы I содержит и основную составляющую, такую как амин, пиридин или имидазол, и кислотную составляющую, такую как карбоновая кислота или тетразол, могут образовываться цвиттерионы, и они охвачены термином «соль», используемым в настоящем описании. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия и цинка и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, встречающиеся в природе амины и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических кислот, включают соли борной, карбоновой, галогенводородной (бромистоводородной, хлористоводородной, фтористоводородной или йодистоводородной), азотной, фосфорной, сульфамовой и серной кислот. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических кислот, включают соли алифатических гидроксикислот (например, лимонной, глюконовой, гликолевой, молочной, лактобионовой, яблочной и винной кислот), алифатических монокарбоновых кислот (например, уксусной, масляной, муравьиной, пропионовой и трифторуксусной кислот), аминокислот (например, аспарагиновой и глутаминовой кислот), ароматических карбоновых кислот (например, бензойной, п-хлорбензойной, дифенилуксусной, гентизовой, гиппуровой и трифенилуксусной кислот), ароматических гидроксикислот (например, о-гидроксибензойной, п-гидроксибензойной, 1-гидроксинафталин-2-карбоновой и 3- гидроксинафталин-2-карбоновой кислот), аскорбиновой, дикарбоновой кислот (например, фумаровой, малеиновой, щавелевой и янтарной кислот), глюкуроновой, миндальной, муциновой, никотиновой, оротовой, памоевой, пантотеновой, сульфоновой кислот (например, бензолсульфоновой, камфосульфоновой, эдисиловой, этансульфоновой, изетионовой, метансульфоновой, нафталинсульфоновой, нафталин-1,5-дисульфоновой, нафталин-2,6-дисульфоновой и п-толуолсульфоновой кислот), ксинафоевой кислоты и т.п.

Используемый в настоящем описании термин «пролекарство» в целом предназначен для обозначения неактивного предшественника лекарственного средства, который превращается в активную форму в организме в физиологических условиях, например, посредством нормальных метаболических процессов. Такие соединения могут не обладать фармакологической активностью в отношении NEP, но могут вводиться перорально или парентерально и затем метаболизироваться в организме с образованием соединений, которые являются фармакологически активными в отношении NEP. При пероральном введении такие соединения могут также обеспечить лучшую абсорбированную фракцию (т.е. лучшие pK свойства) для почечной доставки, по сравнению с пероральным введением активной формы. Иллюстративные пролекарства включают сложные эфиры, такие как C_1-6алкилэфиры и арил-C_1-6алкилэфиры. В одном варианте осуществления активное соединение имеет свободный карбоксил, и пролекарство представляет собой его сложноэфирное производное, т.е. пролекарство представляет собой сложный эфир, такой как -C(O)OCH₂CH₃. Такие сложноэфирные пролекарства затем превращаются сольволизом или в физиологических условиях в свободное карбоксильное соединение. Термин «пролекарство» также предназначен для включения менее активного предшественника лекарственного средства, который превращается в более активную форму в организме. Например, определенные пролекарства могут обладать фармакологической активностью в отношении NEP, но необязательно на требуемом уровне; такие соединения превращаются в организме в форму, имеющую требуемый уровень активности. Этот термин также предназначен для включения определенных защищенных производных соединений формулы I, которые могут быть получены перед конечной стадией снятия защиты. Таким образом, все защищенные производные и пролекарства соединений формулы I включены в объем изобретения.

Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество, достаточное для осуществления лечения при введении нуждающемуся в этом пациенту, то есть, количество лекарственного средства, необходимое для получения требуемого терапевтического эффекта. Например, терапевтически эффективное количество для лечения гипертензии представляет собой количество соединения, необходимое, например, для уменьшения, подавления, устранения или предотвращения симптомов гипертензии, или для лечения лежащей в основе причины гипертензии. В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой то количество лекарственного средства, которое требуется для снижения артериального давления, или количество лекарственного средства, которое требуется для поддержания нормального артериального давления. С другой стороны, термин «эффективное количество» означает количество, достаточное для получения требуемого результата, который может необязательно представлять собой терапевтический результат. Например, при изучении системы, содержащей фермент NEP, «эффективное количество» может представлять собой количество, требуемое для ингибирования фермента.

Используемый в настоящем описании термин «лечить» или «лечение» означает лечение заболевания или медицинского показания (такого как гипертензия) у пациента, такого как млекопитающее (в частности, человек), которое включает одно или несколько из следующих: (a) предотвращение возникновения заболевания или медицинского показания, т.е. предотвращение рецидива заболевания или медицинского показания или профилактическое лечение пациента, который предрасположен к заболеванию или медицинскому показанию; (b) облегчение течения заболевания или медицинского показания, т.е. устранение или вызов обратного развития заболевания или медицинского показания у пациента; (c) подавление заболевания или медицинского показания, т.е. замедление или остановка развития заболевания или медицинского показания у пациента; или (d) облегчение симптомов заболевания или медицинского показания у пациента. Например, термин «лечение гипертензии» может включать предотвращение возникновения гипертензии, облечение течения гипертензии, подавление гипертензии и облегчение симптомов гипертензии (например, снижение артериального давления). Термин «пациент» предназначен для включения таких млекопитающих, как люди, которые нуждаются в лечении или предотвращении заболевания, или которые в настоящее время получают лечение для предотвращения или излечения определенного заболевания или медицинского показания, а также лечения индивидов, у которых соединения по изобретению оцениваются или используются при анализе, например, на экспериментальной модели.

Предполагается, что все другие термины, используемые в настоящем описании, имеют обычное значение, понятное специалистам в данной области техники, для которых они предназначены.

В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы I:

или их фармацевтически приемлемым солям.

Используемый в настоящем описании термин «соединение по изобретению» включает все соединения, охватываемые формулой I, такие как виды, представленные формулами Ia и Ib, а также соединения, охватываемые формулами IIa-IIk, IIIa-IIIb и IVa-IVd. Кроме того, соединения по изобретению могут также содержать несколько основных или кислотных групп (например, амино- или карбоксильных групп), и поэтому такие соединения могут существовать в виде свободного основания, свободной кислоты или в различных солевых формах. Все такие солевые формы включены в объем изобретения. Кроме того, соединения по изобретению могут также существовать в виде пролекарств. Соответственно, специалистам в данной области техники понятно, что, если не указано иное, ссылка в настоящем описании на соединение, например, ссылка на «соединение по изобретению» или «соединение формулы I» включает соединение формулы I, а также фармацевтически приемлемые соли и пролекарства этого соединения. Кроме того, термин «или его фармацевтически приемлемая соль и/или пролекарство» предназначен для включения всех комбинаций солей и пролекарств, таких как фармацевтически приемлемая соль пролекарства. Кроме того, сольваты соединений формулы I включены в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы I могут содержать один или несколько хиральных центров, и поэтому эти соединения могут бьыть получены и использоваться в различных стереоизомерных формах. Соответственно, если не указано иное, изобретение также относится к рацемическим смесям, чистым стереоизомерам (например, энантиомерам и диастереоизомерам), обогащенным стереоизомерами смесям и т.п. Когда в настоящем описании химическая структура изображена без какой-либо стереохимии, то следует понимать, что такой структурой охватываются все возможные стереоизомеры. Таким образом, например, термины «соединение формулы I», «соединения формулы II» и т.д. предназначены для включения всех возможных стереоизомеров соединения. Аналогичным образом, когда в настоящем описании показан или назван конкретный стереоизомер, то специалистам в данной области техники следует понимать, что, если не указано иное, в композиции по изобретению могут присутствовать небольшие количества других стереоизомеров, при условии, что возможность применения композиции в целом не исключается присутствием таких других изомеров. Отдельные стереоизомеры могут быть получены многочисленными способами, которые хорошо известны в данной области техники, включая хиральную хроматографию с использованием подходящей хиральной стационарной фазы или носителя, или химическим превращением их в диастереоизомеры, разделением диастереоизомеров обычными средствами, такими как хроматография или перекристаллизация, затем регенерацией первоначального стереоизомера.

Кроме того, где целесообразно, если конкретно не указано иное, все цис-транс или E/Z изомеры (геометрические изомеры), таутомерные формы и топоизомерные формы соединений по изобретению включены в объем изобретения.

Конкретнее, соединения формулы I могут содержать по меньшей мере два хиральных центра, когда составляющая «Z» представляет собой -CH-, и могут содержать по меньшей мере один хиральный центр, когда составляющая «Z» представляет собой -N-. Эти хиральные центры указаны символами * и ** в следующих формулах Ia и Ib:

и

Следует, однако, отметить, что * хиральный центр отсутствует, когда R² берется вместе с R³ с образованием - CH₂-O-CH₂- или -CH₂-CH₂-, или и R², и R³ представляют собой -CH₃.

В одном стереоизомере соединения формулы Ia оба атома углерода, идентифицированные символами * и **, имеют конфигурацию (R). В этом варианте осуществления соединения имеют конфигурацию (R,R) у атомов углерода * и ** или обогащены стереоизомерной формой, имеющей конфигурацию (R,R) у этих атомов углерода. В другом стереоизомере соединения формулы Ia, оба атома углерода, идентифицированные символами * и **, имеют конфигурацию (S). В этом варианте осуществления соединение имеют конфигурацию (S,S) у атомов углерода * и ** или обогащены стереоизомерной формой, имеющей конфигурацию (S,S) у этих атомов углерода. В еще одном стереоизомере соединения формулы Ia атом углерода, идентифицированный символом *, имеет конфигурацию (S), и атом углерода, идентифицированный символом **, имеет конфигурацию (R). В этом варианте осуществления соединения имеют конфигурацию (S,R) у атомов углерода * и ** или обогащены стереоизомерной формой, имеющей конфигурацию (S,R) у этих атомов углерода. В еще одном стереоизомере соединения формулы Ia атом углерода, идентифицированный символом *, имеет конфигурацию (R), и атом углерода, идентифицированный символом **, имеет конфигурацию (S). В этом варианте осуществления соединения имеют конфигурацию (R,S) у атомов углерода * и ** или обогащены стереоизомерной формой, имеющей конфигурацию (R,S) у этих атомов углерода.

В одном стереоизомере соединения формулы Ib атом углерода, идентифицированный символом *, имеет конфигурацию (R). В