Применение соединений мышьяка для лечения боли и воспаления

Применение соединений мышьяка для лечения боли и воспаления

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Для настоящей заявки испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой № 60/899007, поданной 2 февраля 2007 г., включенной в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки на нее.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к способам и композициям для лечения боли и воспаления, а также к лечению аутоиммунных и иммунологических нарушений с помощью соединений мышьяка. Более конкретно, способы и композиции настоящего изобретения относятся к применению метаарсенита натрия (NaAsO₂), триоксида мышьяка (As₂O₃) и/или гексоксида мышьяка (As₄O₆) или их солей для лечения боли, воспаления, и аутоиммунных и иммунологических нарушений.

Уровень техники изобретения

Восприятие боли, или ноцицепция, опосредуется периферическими терминалями группы специализированных сенсорных нейронов, называемых ноцицепторами. Широкое разнообразие физических и химических стимулов индуцирует активацию таких нейронов млекопитающих, приводящую к распознаванию потенциально опасного стимула. Несоответствующая или чрезмерная активация ноцицепторов, однако, может привести к изнуряющей острой или хронической боли.

Как правило, боль ощущается, когда свободные нервные окончания, которые образуют рецепторы боли в коже, а также в некоторых внутренних тканях, подвергаются механическим, тепловым, химическим или другим вредным стимулам. Рецепторы боли могут передавать сигналы по афферентным нейронам в центральную нервную систему и оттуда в мозг.

Причины боли могут включать воспаление, физическое повреждение, инфекционное заболевание, химическое или аноксическое повреждение, мышечный спазм и приступ невропатического явления или синдрома. Неэффективное лечение боли может быть изнуряющим для ощущающего ее человека из-за ограничения функциональности, уменьшения подвижности, осложненного сна и резкого изменения качества жизни.

Воспаление представляет собой физиологическое состояние, в острой форме характеризуемое такими классическими признаками, как боль, жар, покраснение, опухание и потеря функциональности. Воспалительная боль может возникать, когда ткань повреждена. Например, физические, химические и тепловые явления, оперативное вмешательство, инфекция и аутоиммунные заболевания могут вызывать повреждение ткани и воспаление. Когда ткань повреждена, большое количество эндогенных индуцирующих боль веществ, например брадикинина и гистамина, может высвобождаться из поврежденной ткани. Индуцирующие боль вещества могут связываться с рецепторами на чувствительных нервных окончаниях и посредством этого вызывать афферентные болевые сигналы.

Кроме того, индуцирующие боль вещества могут высвобождаться из ноцицептивных афферентных терминалей, и нейропептиды, высвобождаемые чувствительными терминалями, могут обострять воспалительный ответ. Таким образом, во время воспаления может иметь место спрутинг пептидергических периферических волокон и повышенное содержание пептида, причем многие волокна демонстрируют одновременное наличие вещества P (SP) и кодируемого геном кальцитонина пептида (CGRP). Вещество P может индуцировать сокращение эндотелиальных клеток, которое в свою очередь вызывает экстравазацию плазмы, позволяющее другим веществам (брадикинину, AIP, гистамину) получить доступ к участку повреждения и афферентным нервным терминалям. Высвобождение вещества P чувствительными нервными терминалями может также дегранулировать тучные клетки. Полагают, что данный процесс является важным фактором нейрогенного воспаления вследствие высвобождения воспалительных медиаторов, таких как гистамин и серотонин, и высвобождения протеолитических ферментов, которые катализируют продукцию брадикинина. CGRP, по всей видимости, не производит излияния плазмы, но является сильным вазодилататором и также действует синергически с SP и другими воспалительными медиаторами, усиливая экстравазацию плазмы. Все вышеперечисленные воспалительные медиаторы могут или сенсибилизировать ноцицепторы или вызывать боль. Следовательно, ингибирование высвобождения и/или активности воспалительных медиаторов может оказаться полезным для лечения распространенных воспалительных заболеваний, таких как, например, астма, артрит, дерматит, ринит, цистит, гингивит, тромбофлебит, глаукома, гастроинтестинальное заболевание или мигрень.

Хотя воспалительная боль, как правило, обратима и утихает, когда восстанавливается поврежденная ткань или исчезает вызывающий боль стимул, используемые в настоящее время способы лечения хронической воспалительной боли имеют много недостатков и изъянов. Так обычное оральное, парентеральное или топическое введение анальгезирующего препарата для лечения симптомов боли, например, антибиотика для лечения факторов, вызывающих воспалительную боль, может приводить к широкому системному распространению препарата и нежелательным побочным эффектам. Кроме того, используемая в настоящее время терапия воспалительной боли имеет недостатком малую продолжительность периода эффективности препарата, что делает необходимым частое повторное введение препарата, возможным результатом чего является повышение толерантности и устойчивости к препарату, развитие антител и/или зависимость от препарата и привыкание к нему, все это не является удовлетворительным. Более того, частое введение препарата увеличивает стоимость курса для пациента и может требовать от пациента помнить о том, чтобы придерживаться графика приема.

Примеры лечения воспаления и мышечной боли включают нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП), включая аспирин и ибупрофен, и опиоиды, такие как морфин.

НСПВП ослабляют боль посредством ингибирования производства простагландинов, выбрасываемых поврежденными тканями. Было показано, что простагландины являются периферическими медиаторами боли и воспаления, как, например, при артритических заболеваниях, и уменьшение их концентрации приносит пациентам облегчение. Было предположено, что простагландины участвуют в передаче боли в спинной и головной мозг, что может объяснить анальгезирующее воздействие НСПВП при некоторых болезненных состояниях, которые не связаны с воспалением или повреждением периферической ткани. Однако, простагландины являются только одним из нескольких медиаторов боли. Как таковые, НСПВП обладают потолком активности, выше которого повышающиеся дозы больше не приносят ослабления боли.

Более того, у НСПВП присутствует побочные эффекты, которые ограничивают их полезность. Например, они могут вызывать раздражение желудочно-кишечного тракта, и продолжительное использование может приводить к развитию обширного изъязвления пищеварительного канала. Это особенно верно для пожилых пациентов, которые часто применяют НСПВП в связи с артритическими состояниями.

Опиоиды оказывают терапевтическое действие на центральную нервную систему, включая мозг и спинной мозг. Опиоиды ингибируют эффективность передачи нервного сигнала между первичными чувствительными афферентами (в основном, C-волокнами) и проекционными нейронами. Они достигают этого, вызывая продолжительную гиперполяризацию обоих элементов данных синапсов. Применение опиоидов эффективно в облегчении большинства типов острой боли и хронической боли, вызванных злокачественными опухолями. Существует, однако, ряд хронических злокачественных болезненных состояний, которые частично или полностью невосприимчивы к опиоидной анальгезии, в частности те, которые включают в себя сдавливание нерва, например из-за образования и роста опухоли. К сожалению, опиоиды также проявляют нежелательные побочные действия, включая угнетение респираторной системы, констипацию и психоактивные действия, включая седацию, эйфорию и зависимость от препарата. Данные побочные эффекты проявляются при дозах, близких к тем, которые производят анальгезию и, следовательно, ограничивают дозы, которые могут быть введены пациентам. Кроме того, опиоиды, такие как морфин и героин, являются хорошо известными наркотиками, что часто приводит к быстрому возрастанию толерантности к препарату и физической зависимости. С развитием толерантности доза и частота препарата, необходимая, чтобы получить то же анальгезирующее действие, увеличивается со временем. Это может приводить к состоянию, при котором дозы, необходимые, чтобы ослабить хроническую непрерывную боль, могут стать опасными для жизни из-за вышеупомянутых побочных действий. Как он применяется в настоящем описании, термин «хроническая» обозначает боль, продолжающуюся в течение одного месяца или дольше. «Острая боль» определяется, как боль меньшей продолжительности, чем хроническая боль, и большей интенсивности.

Хотя боль, возникающая из-за воспаления и мышечного спазма, может быть вызвана механической или химической стимуляцией свободной терминали первичного чувствительного нейрона, невропатическая боль не требует начального стимула периферической свободной нервной терминали. Невропатическая боль представляет собой постоянный или хронический болевой синдром, который может быть результатом повреждения нервной системы, периферических нервов, ганглия дорсального корешка, дорсального корешка или центральной нервной системы.

Невропатическая боль включает в себя передачу болевого сигнала в отсутствие стимула, и обычно является результатом повреждения нервной системы. Полагают, что в большинстве случаев такая боль случается из-за сенсибилизации в периферической и центральной нервных системах после первоначального повреждения периферической системы (например, путем непосредственного повреждения или системного заболевания). Невропатическая боль, как правило, является жгучей, стреляющей и неослабевающей по интенсивности и может иногда быть более изнуряющей, чем исходное повреждение или патологический процесс, который вызвал ее.

Существующие способы лечения невропатической боли большей частью неэффективны. Опиаты, такие как морфин, являются эффективными анальгетиками, но их полезность ограничена из-за вредных побочных действий, отмеченных ранее, таких как быстрое развитие толерантности к препарату, физическое привыкание и абстинентные свойства, а также респираторная депрессия, изменения ментального статуса и пониженная сократительная способность кишечника с сопутствующей констипацией, тошнотой, рвотой и изменениями в эндокринной и вегетативной нервной системах. Кроме того, невропатическая боль часто не поддается или только частично поддается обычным опиоидным обезболивающим процедурам. Лечение с использованием антагониста N-метил-D-аспартата кетамина или альфа(2)-адренергического агониста клонидина может уменьшить острую или хроническую боль и позволяет уменьшить потребление опиоидов, но указанные средства часто плохо переносятся из-за значительных побочных эффектов.

Невропатические болевые синдромы включают аллодинию, различные невралгии, такие как постгерпетическая невралгия и тригеминальная невралгия, фантомную боль, и комплексные регионарные болевые синдромы, такие как рефлекторная симпатическая дистрофия и каузалгия. Каузалгия часто характеризуется спонтанной жгучей болью в сочетании с гиперальгезией и аллодинией.

К сожалению, не существует способа адекватного, предсказуемого и специфического лечения установленной невропатической боли (Woolf C. et al., Neuropathic Pain: A etiology, Symptoms, Mechanisms, and Management, Lancet 1999; 353: 1959-64), поскольку применяемые в настоящее время способы лечения невропатической боли состоят только лишь в попытках помочь пациенту справиться с ней посредством психологической или трудовой терапии, а не в уменьшении или устранении испытываемой боли.

Поэтому сохраняется необходимость в усовершенствованном способе или веществе для лечения неослабевающей хронической и острой боли, включая воспалительную боль. Существует также необходимость в усовершенствованных способах и средствах лечения иммунологических и аутоиммунных заболеваний и состояний. Это достигается посредством введения соединений мышьяка в соответствии с настоящим описанием.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на ограничения, отмеченные для уровня техники, и предлагает новые способы уменьшения воспаления и/или хронической и/или острой боли. Настоящее изобретение частично основано на обнаружении и демонстрации того, что соединения мышьяка, такие как метаарсенит натрия (NaAsO₂), триоксид мышьяка (As₂O₃) и/или гексоксид мышьяка (As₄O₆), или их соли, могут применяться для уменьшения воспаления и боли.

Данное раскрытие, в соответствии с аспектом настоящего изобретения, предлагает способы лечения млекопитающего (например, человека), страдающего хронической и/или острой болью. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления данного аспекта настоящего изобретения настоящее изобретение предлагает способы применения соединений мышьяка, предпочтительно метаарсенита натрия (NaAsO₂), триоксида мышьяка (As₂O₃) и/или гексоксида мышьяка (As₄O₆), или их солей для лечения или предупреждения боли, включая, например, висцеральную боль (такую как панкреатит), боль, связанную с раком (таким как метастатический рак), центральные болевые синдромы (такие как боль, вызванная ударом), постхирургические болевые синдромы (например, постмастэктомический синдром), боли костей и суставов (остеоартрит), боль позвоночника (например, острая и хроническая боль внизу спины), миофасциальную боль (мышечное повреждение), послеоперационную, предоперационную боль и упреждающую анальгезию, хроническую боль, дисменорею, а также боль, связанную с ангиной, и воспалительную боль различного происхождения (например, при астме, остеоартрите, ревматоидном артрите).

В типичном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает применение метаарсенита натрия (NaAsO₂), триоксида мышьяка (As₂O₃) и/или гексоксида мышьяка (As₄O₆) или их солей в получении топической, оральной или парентеральной композиции для лечения острой и хронической гиперальгезии.

В аспекте настоящего изобретения предлагается способ лечения воспаления, предусматривающий введение терапевтически достаточного количества неорганического соединения мышьяка, например, метаарсенита натрия (NaAsO₂), триоксида мышьяка (AS₂O₃) и/или гексоксида мышьяка (As₄O₆), млекопитающему, где введение соединения приводит к клинически значительному улучшению воспалительного состояния млекопитающего. В варианте осуществления настоящего изобретения клинически значительное улучшение воспалительного состояния включает в себя один или несколько пунктов из следующих: a) уменьшение или ингибирование боли; b) уменьшение или ингибирование опухания; c) уменьшение или ингибирование покраснения; d) уменьшение или ингибирование температуры обработанной ткани; и e) и уменьшение или ингибирование потери функциональности.

Теоретически предполагается, но не является необходимым для цели настоящего изобретения, что при воспалительных состояниях, как, например, в легких у пациентов с астмой, происходит, вероятно, высвобождение гистамина, цитокинов и других полипептидов. Соответственно, в варианте осуществления способы настоящего изобретения включают в себя местное или системное введение метаарсенита натрия для лечения воспаления и/или повреждения ткани, наблюдаемых, например, в дыхательных путях астматиков и связанном с раком некрозе.

В другом варианте осуществления способы настоящего изобретения предлагают местное введение метаарсенита натрия, триоксида мышьяка и/или гексоксида мышьяка для лечения воспаления в участке поврежденной ткани индивидуума.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способы лечения боли и/или повреждения ткани, связанных с воспалением, например, фиброза ткани при связанном с раком или аутоиммунно индуцированном заболевании. Примеры иммунных и аутоиммунных заболеваний, которые можно лечить настоящими способами, включают иммунное и аутоиммунное заболевание эндокринной, нервно-мышечной, соединительной ткани, сердечно-легочной, скелетной и желудочно-кишечной систем. В частности, соединения мышьяка настоящего изобретения можно применять для лечения аутоиммунных нарушений и иммунологически опосредованных нарушений, таких как множественный склероз и другие связанные с иммунной системой состояния.

В другом варианте осуществления воспаление и боль, вызванные инфекционным заболеванием, включая бактериальные, вирусные, паразитарные инфекции, лечат способами по настоящему изобретению.

Способы настоящего изобретения предусматривают введение терапевтически эффективного количества метаарсенита натрия, триоксида мышьяка и/или гексоксида мышьяка по обстоятельствам. В предпочтительных вариантах осуществления терапевтическое количество лежит в диапазоне от приблизительно 10 мкг до приблизительно 200 мг, предпочтительно в дробных дозах, которые вводят парентерально, интратекально, орально, посредством ингаляции или топически. Предпочтительная полная ежедневная доза составляет от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 70 мг, наиболее предпочтительно приблизительно 10 мг/кг.

Кроме того, теоретически предполагается, но не является необходимым для цели настоящего изобретения, что метаарсенит натрия, триоксид мышьяка и/или гексоксид мышьяка ингибируют и/или ослабляют лейкоциты и лимфоциты, которые принимают участие в производстве аутоиммунных антител и повреждении тканей. Соответственно, в типичном варианте осуществления способы настоящего изобретения предлагают местное или системное введение метаарсенита натрия, триоксида мышьяка и/или гексоксида мышьяка для лечения аутоиммунно индуцированных воспалений и/или повреждений ткани.

Термин «гиперальгезия» или «гипералгезическая чувствительность», как применяется в настоящем описании, обозначает чрезвычайную чувствительность к боли, которая в одной форме вызвана повреждением ноцицепторов в мягких тканях организма. Гиперальгезия может ощущаться в фокальных, дискретных областях или в более диффузной форме, охватывающей все тело. Исследования формирования поведения установили, что возможно приобретенное ощущение гиперальгезии последней, диффузной формы. Фокальная форма, как правило, связана с повреждением и подразделяется на два подтипа: Первичная гиперальгезия характеризуется болевой чувствительностью, которая происходит непосредственно в поврежденных тканях. Вторичная гиперальгезия характеризуется болевой чувствительностью, которая происходит в окружающих неповрежденных тканях.

Следует понимать, что как вышеприведенное общее описание, так и нижеследующее подробное описание являются только иллюстративными и пояснительными и не ограничивают настоящее изобретение, как оно заявлено в формуле изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1 представляет собой диаграмму данных, полученных с помощью гистопатологического анализа костного некроза и воспаления, вызванных опухолевой нагрузкой у крыс, получавших метаарсенит натрия.

Фигура 2 представляет собой диаграмму, демонстрирующую воздействие метаарсенита натрия на продукцию оксида азота (iNOS).

Фигура 3 состоит из двух диаграмм, которые демонстрируют воздействие метаарсенита натрия на продукцию PGE2.

Фигура 4 демонстрирует воздействие метаарсенита натрия на экспрессию белков iNOS и COX-2, измеренную с помощью вестерн-блоттинга.

Фигура 5 демонстрирует воздействие метаарсенита натрия на экспрессию белков TNF-α и IL-1β, измеренную с помощью вестерн-блоттинга.

Фигура 6 демонстрирует воздействие метаарсенита натрия на экспрессию генов iNOS и COX-2.

Фигура 7 демонстрирует воздействие метаарсенита натрия на экспрессию мРНК iNOS с помощью ОТ-ПЦР.

Фигура 8 демонстрирует воздействие метаарсенита натрия на экспрессию генов TNF-a, IL-b и IFN-b с помощью ОТ-ПЦР.

Фигура 9 представляет собой диаграмму, демонстрирующую воздействие транскрипционной активности NF-κB.

Фигура 10 представляет собой вестерн-блоттинг, демонстрирующий воздействие метаарсенита натрия на уровень NF-κB.

Фигура 11 представляет собой вестерн-блоттинг, демонстрирующий воздействие метаарсенита натрия на деградацию IκB.

Фигура 12 представляет собой вестерн-блоттинг, демонстрирующий воздействие метаарсенита натрия на экспрессию Akt и ERK.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предлагает способы лечения млекопитающего (например, человека), страдающего от боли и/или воспалительных заболеваний или состояний. В конкретных вариантах осуществления такие способы предусматривают местное или системное введение соединений мышьяка, предпочтительно метаарсенита натрия (NaAsO₂), триоксида мышьяка (As₂O₃) и/или гексоксида мышьяка (As₄O₆), или их солей, для лечения воспаления и острой и/или хронической боли.

В некоторых вариантах осуществления метаарсенит натрия (NaAsO₂), триоксид мышьяка (As₂O₃) и/или гексоксид мышьяка (As₄O₆) или их соли применяют для лечения или предупреждения боли, включая, например, висцеральную боль (такую как панкреатит, интерстициальный цистит, почечные колики, простатит, хроническая тазовая боль), боль, связанную с раком, «dynias», например, вульводинию, фантомную боль в ампутированных конечностях, корневые авульсии, радикулопатию, болезненную травматическую мононевропатию, болезненную невропатию сдавления, синдром канала запястья, локтевую невропатию, синдром предплюсневого канала, болезненную диабетическую невропатию, болезненную полиневропатию, тригеминальную невралгию, центральные болевые синдромы (потенциально вызываемые практически любым повреждением на любом уровне нервной системы, включая, без ограничения, удар, множественный склероз, повреждение спинного мозга) и постхирургические болевые синдромы (например, постмастэктомический синдром, постторакотомический синдром, фантомную боль), боль костей и суставов (остеоартрит), спинальную боль (например, острую и хроническую боль в нижней части спины, боль в шее, спинальный стеноз), боль в плече, боль от повторяющихся движений, острую боль, такую как зубная боль, боль в горле, раковую боль, миофасциальную боль (мышечное повреждение, фибромиалгию), послеоперационную, периоперационную боль и упреждающую анальгезию (включая, без ограничения, общехирургическую, ортопедическую и гинекологическую), хроническую боль, дисменорею (первичную и вторичную), а также боль, связанную с ангиной, и воспалительную боль различного происхождения, включая иммунологические реакции и аутоиммунные заболевания (например, остеоартрит, ревматоидный артрит, ревматизм, теносиновит и подагру, анкилозирующий спондилит, бурсит, волчанку).

Соединения мышьяка настоящего изобретения можно также применять для лечения головной боли, включая кластерную головную боль, мигрени, включая профилактику и применение в стадии обострения, удара, закрытой травмы головы, рака, сепсиса, гингивита, остеопороза, доброкачественной гиперплазии простаты и гиперактивного мочевого пузыря.

Специалисту понятно, что боль представляет собой гетерогенное нарушение. В способах и композициях в соответствии с настоящим изобретением термин «боль» обозначает все типы боли, включая острую и постоянную боль. Предпочтительно данный термин обозначает постоянные боли, такие как, без ограничения, диабетическая невропатия, фибромиалгия, боль, связанная с соматизированными расстройствами, артритическая боль, раковая боль, боль в шее, боль в плече, боль в спине, кластерные головные боли, головная боль напряжения, мигрень, герпетическая невралгия, фантомная боль в ампутированных конечностях, центральная боль, зубная боль, устойчивая к НСПВП боль, висцеральная боль, хирургическая боль, послеоперационная боль, боль при повреждении кости, боль во время схваток и родов, боль, происходящая от ожогов, включая солнечный ожог, послеродовая боль, боль при ангине и боль в мочеполовом тракте, включая цистит. Термин постоянная боль также предпочтительно обозначает ноцицептивную боль или ноцицепцию.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ лечения воспаления, предусматривающий введение терапевтически достаточного количества неорганического соединения мышьяка, например, метаарсенита натрия (NaAsO₂), млекопитающему, где введение соединения приводит к клинически значительному улучшению воспалительного состояния млекопитающего. В варианте осуществления настоящего изобретения клинически значительное улучшение воспалительного состояния включает в себя один или несколько пунктов из следующих: a) уменьшение или ингибирование боли; b) уменьшение или ингибирование опухания; c) уменьшение или ингибирование покраснения; d) уменьшение или ингибирование жара; и e) и уменьшение или ингибирование потери функциональности.

Астма представляет собой заболевание дыхательных путей, которое включает в себя элементы как воспаления, так и сужения бронхов. Лечебные курсы для астмы зависят от тяжести состояния. Легкие случаи или не лечат, или лечат только ингаляциями бета(B)-агонистов, которые воздействуют на бронхоконстрикционную составляющую, тогда как пациентов с более тяжелой астмой, как правило, лечат регулярными ингаляциями кортикостероидов, которые по своей природе являются в значительной степени противовоспалительными.

В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения метаарсенит натрия применяют для лечения или предупреждения гиперреактивных дыхательных путей и для лечения или предупреждения случаев воспаления, связанных с заболеванием дыхательных путей, например, астмы, включая аллергическую астму (атопическую или неатопическую), а также бронхоконстрикцию от физического напряжения, профессиональную астму, вирусное или бактериальное обострение астмы, другие неаллергические астмы и «синдром младенческого хрипа».

Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) представляет собой другое распространенное заболевание с воспалительными и бронхоконстрикционными компонентами. Заболевание является потенциально летальным, и заболеваемость и смертность от данного состояния значительны. В настоящее время не известно фармакологическое лечение, способное изменить развитие заболевания.

Соединения мышьяка настоящего изобретения, например, метаарсенит натрия, в соответствии с типичным вариантом осуществления настоящего изобретения, можно также применять для лечения хронического обструктивного заболевания легких, включая эмфизему, респираторный дистресс-синдром взрослых, бронхит, пневмонию, аллергический ринит (сезонный и круглогодичный) и вазомоторный ринит. Он может также быть эффективным против пневмокониоза, включая алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.

Более того, соединения мышьяка настоящего изобретения, такие как метаарсенит натрия, в соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения можно также применять для лечения воспалительного заболевания пищеварительного тракта, включая болезнь Крона и язвенный колит, синдрома раздраженного кишечника, панкреатита, нефрита, цистита (интерстициального цистита), увеита, воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз и экзема, ревматоидного артрита и эдемы, происходящих от травмы, связанной с ожогами, растяжениями или переломом, церебральной эдемы и ангиоэдемы. Его можно применять для лечения диабетической васкулопатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, резистентности посткапилляров или диабетических симптомов, связанных с инсулитом (например, гипергликемии, диуреза, протеинурии и повышенного мочевыделения нитритов и калликреина). Соединения мышьяка настоящего изобретения, предпочтительно метаарсенит натрия, можно применять в качестве миорелаксантов гладких мышц для лечения спазма желудочно-кишечного тракта или матки. Кроме того, они могут оказаться эффективными против заболевания печени, множественного склероза, сердечно-сосудистого заболевания, например атеросклероза, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда; нейродегенеративных заболеваний, например, болезней Паркинсона и Альцгеймера, эпилепсии, септического шока, например, в качестве противогиповолемических и/или противогипотензивных средств.

В другом варианте осуществления соединения мышьяка настоящего изобретения применяют для предупреждения и/или лечения воспалительного заболевания печени или множественного склероза.

Другой вариант осуществления предлагает, в соответствии с настоящим изобретением, применение соединений мышьяка, в частности метаарсенита натрия, в топической композиции для лечения, уменьшения или предупреждения местного воспаления. В варианте осуществления соединение мышьяка, например, метаарсенит натрия, вводят млекопитающему, чтобы уменьшить или предупредить высвобождение гистамина.

В других вариантах осуществления, в соответствии с настоящим изобретением, метаарсенит натрия или другое соединение (соединения) мышьяка настоящего изобретения вводят млекопитающему (например, человеку) для лечения или уменьшения симптомов воспаления, связанных с иммуно-опосредованными и/или аутоиммунными заболеваниями, такими как, например, системная красная волчанка (СКВ), аутоиммунный ревматоидный артрит (РА), системный васкулит; инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД; диабет типа I), воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), глютеиновая болезнь, аутоиммунная тироидная болезнь, синдром Шегрена, аутоиммунный гастрит, язвенный колит; болезнь Крона; аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз; первичный склерозирующий холангит; кожные аутоиммунные заболевания, аутоиммунная дилатационная кардиомиопатия, множественный склероз (МС), миастения гравис (МГ), васкулит (например, артериит Такаясу и гранулематоз Вегенера), аутоиммунные заболевания мышцы, аутоиммунные нейромышечные нарушения, такие как анкилозирующий спондилит, множественный склероз и острый диссеминированный энцефалит; иммуно-опосредованные невропатии; аутоиммунные заболевания семенника, аутоиммунное овариальное заболевание, аутоиммунный увеит, болезнь Грейвса, псориаз, анкилозирующий спондилит, болезнь Аддисона, тиреоидит Хашимото, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунное заболевание легких, такое как болезнь Вегенера и синдром Черджа-Стросс; иммунологическое заболевание легких, такое как астма, инфильтративное заболевание легких, болезнь гиперчувствительности легких и саркоидоз; дерматомиозит, включая склеродермию и полимиозит; и витилиго.

Ожидается, что способы настоящего изобретения замедлят или остановят развитие воспаления, улучшат по меньшей мере некоторые симптомы, функционирование и/или увеличат выживание и восстановление.

В соответствии с некоторыми другими аспектами настоящего изобретения метаарсенит натрия (NaAsO₂), триоксид мышьяка (As₂O₃) и/или гексоксид мышьяка (As₄O₆) или их соли можно применять для ингибирования и/или ослабления лейкоцитов или лимфоцитов и их секретов, которые связаны с началом аутоиммунных нарушений у человека. В соответствии с одним вариантом осуществления данного аспекта настоящего изобретения введение метаарсенита натрия может приводить к понижению уровня аутоантител, B-клеток, производящих аутоантитела, и/или аутореактивных T-клеток. Уменьшение количества любого из данных типов клеток или их секретов может составлять, например, по меньшей мере 10%, 20%, 30%, 50%, 70% или больше по сравнению с уровнем перед введением.

В соответствии с настоящим изобретением соединения мышьяка настоящего изобретения можно применять отдельно или в комбинации с другими известными обезболивающими и/или противовоспалительным лекарственными средствами и, такими как, например, НСПВП. Комбинации соединений мышьяка также предусмотрены.

Модели на животных вышеуказанных заболеваний и состояний широко известны в данной области техники и могут быть пригодными для оценки потенциальной полезности соединений настоящего изобретения. Наконец, соединения настоящего изобретения также полезны в качестве инструментов исследования (in vivo и in vitro).

Способы настоящего изобретения можно применять для лечения млекопитающего, у которого наличествует боль и/или воспаление, например, боль, связанная с ревматоидным артритом, или воспаление, связанное с астмой. Примеры млекопитающих включают людей или других приматов (например, шимпанзе), грызунов (например, мышей, крыс или морских свинок), кроликов, кошек, собак, лошадей, коров и свиней. Ожидается, что у некоторых из страдающих от боли субъектов лечение приведет к ингибированию развития и улучшению симптомов боли и/или воспаления.

Способ введения

Можно применять любой подходящий способ введения в соответствии с настоящим изобретением, включая, без ограничения, парентеральное введение, такое как внутривенное, подкожное, внутримышечное и интратекальное введение; также можно применять оральное, интраназальное, ректальное или вагинальное введение; непосредственно в опухоль; трансдермальный пластырь; имплантированные приборы (в частности, для медленного высвобождения); можно применять ингаляторы, введение пролонгированной депо-формы, и, наконец, топическое введение. Способ введения будет варьироваться в зависимости от типа применяемого соединения мышьяка и подвергаемого лечению заболевания.

Применяемые фармацевтические композиции могут быть в форме стерильных физиологически приемлемых (водных или органических) растворов, коллоидальных суспензий, кремов, мазей, паст, капсул, каплет, таблеток и крахмальных капсул. Фармацевтические композиции, содержащие соединения мышьяка настоящего изобретения, могут содержаться в закрытых стерильных стеклянных сосудах и/или ампулах. Кроме того, активный ингредиент может быть микроинкапсулированным, инкапсулированным в липосому, ниосому или lipofoam отдельно или вместе с направляющими антителами. Следует понимать, что формы введения с отстроченным или замедленным высвобождением также включены.

Составление препарата

Из соединений мышьяка настоящего изобретения можно составить фармацевтические препараты для введения млекопитающему для лечения боли и воспаления.

Для орального введения фармацевтический препарат может иметь жидкую форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или может представлять собой лекарственный продукт для разбавления водой или другой подходящей основой перед использованием. Такие жидкие препараты можно изготовить обычными способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие средства (например, сорбитовый сироп, производные целлюлозы или гидрированные съедобные жиры); эмульгирующие средства (например, лецитин или гуммиарабик); неводные основы (например, миндальное масло, масляные сложные эфиры или фракционированные растительные масла); и консерванты (например, метил или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Фармацевтические композиции могут принимать форму, например, таблеток или капсул, изготовленных обычными способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связывающие средства (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или вторичный кислый фосфат кальция); скользящие вещества (например, стеарат меагния, тальк или оксид кремния); дезинтегрирующие средства (например, картофельный крахмал или натрия гликолят крахмала); или увлажняющие средства (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты оболочкой с помощью способов, хорошо известных в данной области техники.

Препараты для орального введения могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение активного компонента.

Для буккального введения композиции могут принимать форму