Композиции интенсивного проникновения и их применение

Композиции интенсивного проникновения и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ЗАЯВЛЕНИЕ О ПРИОРИТЕТЕ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно Предварительной заявке на патент США 61/120052, поданной 4 декабря 2008 года, которая полностью включена в настоящую заявку посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

[0002] Настоящее изобретение относится к области композиций и фармацевтических композиций, способных проникать через один или более биологических барьеров, и к способам применения фармацевтических композиций для предотвращения, диагностики и/или лечения состояния или заболевания человека, животных и растений.

Уровень техники

[0003] Активные агенты или лекарственные средства, эффективные in vitro, могут не быть такими же эффективными in vivo по причине трудности доставки in vivo, в частности, по причине ограниченной способности проникать через один или более биологических барьеров для достижения места действия, при проявлении болезни in vivo.

[0004] В настоящее время многие лекарственные средства вводят посредством системного пути введения, такого как пероральное или парентеральное введение, для достижения места проявления состояния или заболевания. Поскольку при системном введении для достижения периферического участка необходимы более высокие дозировки лекарственных средств, лекарства, вводимые таким путем, могут вызывать нежелательные реакции.

[0005] Например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) широко применяют для лечения острых или хронических состояний, при которых присутствуют боль и воспаление. Несмотря на то, что НПВС всасываются в слизистой желудка и кишечника, пероральное введение обычно сопровождается нежелательными реакциями на лекарственное средство, такими как действия на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и действия на почки. Например, известно, что аспирин вызывает повреждение клеток слизистой оболочки желудка. Побочные действия НПВС, вероятно, являются дозозависимыми, и во многих случаях являются достаточно тяжелыми, чтобы представлять риск диспепсии, гастродуоденального кровотечения, язв желудка, гастрита, прободения язвы, и даже смерти.

[0006] Как сообщают, модификации известных НПВС улучшают их эффективность и уменьшают их побочные действия. Однако для лечения воспаления или боли в периферических областях при пероральном введении лекарственного средства необходимы гораздо более высокие концентрации НПВС в плазме, чем при введении лекарственного средства в конкретное место боли или повреждения (Fishman; Robert, патент США № 7052715).

[0007] Фишман (Fishman) и многие другие (Van Engelen с соавторами, патент США № 6416772; Macrides с соавторами, патент США № 6346278; Kirby с соавторами, патент США № 6444234, Pearson с соавторами, патент США № 6528040 и Botknecht с соавторами, патент США № 5885597) предпринимали попытки разработать систему доставки для трансдермального применения за счет состава лекарственного средства, с целью уменьшения побочных действий, связанных с пероральным введением, и достижения локализованного введения лекарственного средства с уменьшенным системным воздействием. Однако очень трудно обеспечивать терапевтически эффективные концентрации указанных лекарственных средств в плазме за счет состава.

[0008] Простагландины и аналоги простагландинов имеют широкий диапазон физиологических функций и действий, и поэтому имеют многочисленные применения в медицине. Например, простагландины и аналоги простагландинов можно применять для индуцирования родов или аборта; предотвращения закрытия открытого артериального протока у новорожденных с частичными цианотичными пороками сердца; предотвращения и лечения пептических язв; в качестве вазодилататора для лечения феномена Рейно или ишемии конечностей, или для лечения легочной гипертензии, причем указанные состояния обычно лечат путем внутривенного, подкожного или ингаляционного введения; для лечения глаукомы (например, в форме аналогов, таких как офтальмический раствор биматопроста, который представляет собой синтетический аналог простамида, обладающий способностью понижать внутриглазное давление); и для лечения эректильной дисфункции или при восстановлении пениса после хирургического вмешательства (например, PGE1 в виде алпростадила). Однако простагландины и аналоги простагландинов быстро метаболизируются и инактивируются за счет различных окислительных и восстановительных путей. Например, при пероральном приеме, лекарственные средства могут быть разрушены и/или инактивированы в течение нескольких минут посредством метаболизма первого прохождения.

[0009] Иприты (mustards) и ипритоподобные соединения применяют для лечения различных видов рака и опухолей. Однако иприты и ипритоподобные соединения также вызывают нежелательные действия, такие как тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита, облысение и повышенная восприимчивость к инфекциям. Часто такие побочные действия дозозависимы.

[0010] Пептиды играют различные роли у биологических субъектов. Например, пептиды и пептидоподобные соединения можно применять для лечения таких состояний, как ожирение, инфекции, боль и половые дисфункции. Однако пептиды и пептидоподобные соединения быстро подвергаются протеолизу под действием протеолитических ферментов. Если пептиды и пептидоподобные соединения принимают перорально, они могут подвергаться протеолизу в течение нескольких минут. Другие виды системного введения пептидов и пептидоподобных соединений болезненны и во многих случаях требуют частых и дорогостоящих посещений врача для лечения хронических состояний.

[0011] Бета-лактамы и родственные соединения представляют собой широко применяемые антибиотики. Недостатком перорального применения является плохое всасывание антибиотиков из желудочно-кишечного (ЖК) тракта. Внутривенный, подкожный и внутримышечный пути введения не только болезненны, но также требуют введения квалифицированным персоналом, и могут нести другие риски, такие как повреждения от инъекций, инфекции, и другие травмы. При широком применении противомикробных средств устойчивость к лекарственным средствам становится распространенной и серьезной проблемой, поскольку патогены со временем мутируют.

[0012] Таким образом, существует потребность в разработке новых композиций, которые возможно доставлять рационально и эффективно для действия в месте проявления состояния (например, заболевания), для предотвращения, уменьшения или лечения состояния у биологического субъекта с минимальным побочным действием. Кроме того, можно обнаружить новые показания благодаря рациональной и эффективной доставке композиций и фармацевтических композиций через биологические барьеры, пересечение которых затруднено.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0013] Один из аспектов настоящего изобретения относится к композициям интенсивного проникновения (КИП), содержащим функциональный элемент, ковалентно связанный с транспортным элементом посредством линкера.

[0014] Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП исходного соединения содержит функциональный элемент, содержащий фрагмент агента, причем необходимой является доставка агента внутрь биологического субъекта и/или перенос через один или более биологических барьеров. Указанный агент содержит исходное лекарственное средство или соединение, родственное исходному лекарственному средству. Соединение, родственное исходному лекарственному средству, представляет собой метаболит исходного лекарственного средства, миметик/аналог исходного лекарственного средства или соединение, которое можно в процессе метаболизма превратить в исходное лекарственное средство, метаболит или миметик/аналог исходного лекарственного средства.

[0015] Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство или соединение, родственное к исходному лекарственному средству, содержит по меньшей мере функциональную группу, такую как карбоксильная, гидроксильная, тиольная, амино, фосфатная/фосфонатная, карбонильная или гуанидиновая группа. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство или соединение, родственное исходному лекарственному средству, содержит более одной функциональной группы. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой нестероидное противовоспалительное средство (НПВС). Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой стероид, такой как прогестерон, дезогестрел и этинилэстрадиол. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой пептид. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой иприт. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой бета-лактамный антибиотик. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой антидиабетическое средство, такое как глиборнурид. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой атенолол.

[0016] Согласно некоторым из вариантов осуществления, функциональный элемент может быть гидрофильным, липофильным или амфифильным (гидрофильным и липофильным). Липофильный фрагмент функционального элемента может быть изначально находиться в структуре или может быть получен путем превращения гидрофильных фрагментов в липофильные фрагменты. Например, липофильный фрагмент функционального элемента получают путем превращения одной или более гидрофильных групп функционального элемента в липофильные группы посредством традиционного органического синтеза. Примеры гидрофильных групп включают, без ограничений, карбоксильные, гидроксильные, тиольные, аминные, фосфатные/фосфонатные и карбонильные группы. Липофильные фрагменты, полученные посредством модификации указанных гидрофильных групп, включают, без ограничения, простые эфиры, простые тиоэфиры, сложные эфиры, сложные тиоэфиры, карбонаты, карбаматы, амиды, фосфаты и оксимы.

[0017] Примеры НПВС включают, без ограничения, аспирин, дифлунизал, салсалат, салициловую кислоту, ибупрофен, кетопрофен, фенопрофен, напроксен, супрофен, ацетаминофен, α-метил(пара-хлорбензоил)-5-метокси-2-метилиндол-3-уксусную кислоту, флурбипрофен, карпрофен, пранопрофен, беноксапрофен, алминопрофен, тиапрофеновую кислоту, пирпрофен, залтопрофен, бермопрофен, локсопрофен, индопрофен, фенклорак, оксапрозин, фенбуфен, орпаноксин, кеторолак, клиданак, толметин, зомепирак, этодолак, амфенак, бромофенак, алклофенак, фенклофенак, ацеметацин, фентиазак, индометацин, сулиндак, лоназолак, бендазак, 6МНУК (6-метокси-2-нафтилуксусная кислота), диклофенак, мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, нифлумовую кислоту, флуниксин, пироксикам, судоксикам, лорноксикам, теноксикам, ампироксикам, ломоксикам, изоксикам, цинноксикам и мелоксикам.

[0018] Примеры простагландинов и аналогов простагландинов включают, без ограничения, PGA₁, PGA₂, PGA₃, PGB₁, PGB₂, PGB₃, PGD₁, PGD₂, PGD₃, PGE₁, PGE₂, PGE₃, PGF_1α, PGF_1β, PGF_2α, PGF_2β, PGF_3α, PGG₂, PGH₁, PGH₂, PGI₂ (простациклин), PGI₃, PGJ₂, PGK₁, PGK₂, карбопрост, простален, мизопростол, гемепрост, сульпростон, флупростенол, клопростенол, биматопрост {(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[1E,3S]-3-гидрокси-5-фенил-1-пентенил]циклопентил}-5-N-этилгептенамид}, латанопрост (13,14-дигидро-17-фенил-18,19,20-тринор PGF_2α изопропиловый сложный эфир), травопрост {(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-[(α,α,α-трифтор-м-толил)окси]-1-бутенил]циклопентил]-5-гептеноат} и унопростон (13,14-дигидро-15-кето-20-этил Простагландин F_2α).

[0019] Примеры ипритов включают, без ограничения, азотистые иприты, нитробензил-иприты, фосфорамид-иприты, изофосфорамид-иприты и альдофосфамид.

[0020] Примеры пептидов включают, без ограничения, пептидные гормоны (например, гиротропин-высвобождающий гормон, тафцин (Thr-Lys-Pro-Arg), мет-энкефалин (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met), окситоцин, ангиотензин, гастрин, соматостатин, динорфин, эндотелин, секретин, кальцитонин и инсулин), энтеростатины (например, Val-Pro-Asp-Pro-Arg (VPDPR), Val-Pro-Gly-Pro-Arg (VPGPR) и Ala-Pro-Gly-Pro-Arg (APGPR)), меланокортин II (цикло(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH), опиоидные пептиды (например, мет-энкефалин (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH), лей-энкефалин (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH), H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(O)-OL и H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH), антимикробные пептиды (например, тахиплезины, гистатиновые пептиды и производные), пептиды, связывающие кальций, пептиды, стимулирующие компетенцию, пептидные вакцины и пептидомиметики (например, α-спиральные миметики и β-складчатые миметики).

[0021] Примеры бета-лактамных антибиотиков включают, без ограничения, производные пенициллина, цефалоспорины, пенемы, монобактамы, карбапенемы, ингибиторы бета-лактамазы и комбинации указанных соединений. Примеры производных пенициллина включают, без ограничения, аминопенициллины (например, амоксициллин, ампициллин и эпициллин); карбоксипенициллины (например, карбенициллин, тикарциллин и темоциллин); уреидопенициллины (например, азлоциллин, пиперациллин и мезлоциллин); мециллинам, сульбенициллин, бензатин пенициллин, пенициллин G (бензилпенициллин), пенициллин V (феноксиметилпенициллин), пенициллин O (аллилмеркаптометилпенициллин), прокаин пенициллин, оксациллин, метициллин, нафциллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, пивампициллин, гетациллин, бекампициллин, метампициллин, талампициллин, ко-амоксиклав (амоксициллин плюс клавулановая кислота) и пиперациллин. Примеры цефалоспоринов включают, без ограничения, цефалексин, цефалотин, цефазолин, цефаклор, цефуроксим, цефамандол, цефотетан, цефокситин, цефоранид, цефтриаксон, цефотаксим, цефподоксим проксетил, цефтазидим, цефепим, цефоперазон, цефтизоксим, цефиксим и цефпиром. Примеры пенемов включают, без ограничения, фаропенем. Примеры монобактамов включают, без ограничения, азтреонам и тигемонам. Примеры карбапенемов включают, без ограничения, биапенем, дорипенем, эртапенем, имипенем, меропенем и панипенем. Примеры ингибиторов бета-лактамазы включают, без ограничения, тазобактам ([2S-(2альфа,3бета,5альфа)]-3-метил-7-оксо-3-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты 4,4-диоксида натриевую соль), сульбактам (2S,5R)-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты 4,4-диоксида натриевую соль), и клавулановую кислоту ((2R,5R,Z)-3-(2-гидроксиэтилиден)-7-оксо-4-окса-1-аза-бицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновую кислоту). Другие примеры антибиотиков включают, без ограничения, [(N-бензилоксикарбониламино)метил]фосфоновой кислоты моно-(4-нитрофенил) сложного эфира натриевую соль, [(N-бензилоксикарбониламино)метил]фосфоновой кислоты моно-(3-пиридинил) сложного эфира натриевую соль, сульфаниламид (4-аминобензолсульфонамид), сульфасалазин (6-оксо-3-(2-[4-(N-пиридин-2-илсульфамоил)фенил]гидразоно)-циклогекса-1,4-диенкарбоновую кислоту), 1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-7-пиперазин-1-ил-хинолин-3-карбоновую кислоту, налидиксовую кислоту (1-этил-7-метил-4-оксо-[1,8]нафтиридин-3-карбоновую кислоту).

[0022] Согласно некоторым из вариантов осуществления, транспортный элемент КИП содержит протонируемую аминогруппу, которая может способствовать переносу или проникновению КИП через один или более биологических барьеров (например, > примерно в 10 раз, > примерно в 50 раз, > примерно в 100 раз, > примерно в 300 раз, > примерно в 500 раз, > примерно в 1000 раз, > примерно в 10000 раз быстрее исходного лекарственного средства). Согласно некоторым из вариантов осуществления, протонируемая аминогруппа, по существу, протонируется при pH биологического барьера, который пересекает КИП. Согласно одному из вариантов осуществления, аминогруппа может быть обратимо протонируемой.

[0023] Согласно некоторым из вариантов осуществления, линкер, ковалентно связывающий функциональный элемент и транспортный элемент КИП, содержит связь, способную расщепляться после проникновения КИП через один или более биологических барьеров. Способная к расщеплению связь включает, например, ковалентную связь, простую эфирную, простую тиоэфирную, амидную, сложноэфирную, тиосложноэфирную, карбонатную, карбаматную, фосфатную или оксимную связь.

[0024] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей одну КИП и фармацевтически приемлемый носитель.

[0025] Другой аспект настоящего изобретения относится к применению композиции согласно настоящему изобретению для проникновения через биологический барьер, такой как кожа, гематоэнцефалический барьер, гематомолочный барьер, гематоликворный барьер (ГЛБ) и гематосиновиальный барьер (ГСБ).

[0026] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу диагностики возникновения, развития или ремиссии состояния у биологического субъекта при помощи применения КИП согласно настоящему изобретению. Согласно некоторым из вариантов осуществления, возможно детектирование КИП или функционального элемента КИП композиции. Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП или функциональный элемент КИП имеет в своем составе метку или помечен или конъюгирован с детектируемым агентом.

[0027] Другой аспект настоящего изобретения относится к способам скрининга исследуемого функционального элемента, исследуемого линкера или исследуемого транспортного элемента с желаемыми характеристиками.

[0028] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения состояния у биологического субъекта путем введения субъекту композиции согласно настоящему изобретению. Согласно некоторым из вариантов осуществления, способ относится к лечению состояния у субъекта, поддающегося лечению исходным лекарственным средством, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества КИП исходного лекарственного средства, или фармацевтической композиции, содержащей указанную КИП. Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП или фармацевтическую композицию указанной КИП вводят биологическому субъекту при помощи различных путей введения, включая, без ограничения, пероральный, энтеральный, трансбуккальный, назальный, топический, ректальный, вагинальный, аэрозольный, чресслизистый, эпидермальный, трансдермальный, кожный, офтальмический, легочный, подкожный и/или парентеральный пути введения. Согласно некоторым из вариантов осуществления, КИП или фармацевтическую композицию КИП вводят пероральным, трансдермальным, топическим, подкожным и/или парентеральным путем.

[0029] Согласно некоторым из вариантов осуществления, состояния, поддающиеся лечению КИП исходного лекарственного средства согласно настоящему изобретению, или фармацевтической композицией указанной КИП, включают лечение состояний в месте, трудно достижимом для исходного лекарственного средства по причине его недостаточной проникающей способности. Примеры таких состояний включают, без ограничения, повреждения спинного мозга, миелиновую инфекцию и родственные состояния (например, мышечные нарушения, такие как амиотрофический боковой склероз (АБС), окулофарингеальная мышечная дистрофия (ОФМД), миотоническая дистрофия (МД), мышечная дистрофия Дюшенна (МДД), полимиозит (ПМ), дерматомиозит (ДМ) и миозит с включенными тельцами (МВТ). Согласно некоторым из вариантов осуществления, состояния, поддающиеся лечению при помощи КИП, включают аутоиммунные нарушения (например, псориаз, болезнь Крона, красная волчанка, дискоидная красная волчанка, системная красная волчанка, множественный склероз, фиброз (например, кистозный фиброз, фиброз печени, легочный фиброз, фиброз поджелудочной железы, фиброз селезенки, фиброз ЖКТ и фиброз других органов), метаболические нарушения (например, диабет (типа II), аномальный уровень липидов в крови), состояния, связанные с тромбозом (например, инсульт), нейродегенеративное заболевание (например, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона), цирроз, воспаление печени, гипертиреоидизм, желчные камни, старение, нежелательные состояния кожи (например, витилиго, солнечный кератоз, аномальные сосудистые повреждения кожи, родимые пятна, бородавки (невусы), папилломы, старческие пятна (печеночные пятна), гнойные или красные прыщи, комедоны, папулы, пустулы, узелки, эпидермоидные кисты, волосяной кератоз, обвисшая кожа, морщины, «гусиные лапки», телесного цвета прыщи на коже, розацеа, кожа после лечения), макулярную дегенерацию и возрастную макулярную дегенерацию (ВМД), кашель, отторжение трансплантированного органа, рак и опухоли (например, рак желудка, множественная миелома, опухоль головного мозга, рак простаты и рак кости), седые и/или белые волосы, выпадение волос, облысение, недостаток волос или ресниц, беременность у женщины, имплантацию эмбриона, травму головного мозга и состяния у растений, связанные с заражением вирусами, грибами или насекомыми.

[0030] Согласно некоторым из вариантов осуществления, состояния, поддающиеся лечению КИП НПВС или фармацевтической композицией указанной КИП, включают, без ограничения, миелиновую инфекцию и родственные состояния, цирроз, воспаление печени, гипертиреоидизм, желчные камни, старение, нежелательные состояния кожи (например, лучевой кератоз, аномальные сосудистые повреждения кожи, родимые пятна, бородавки (невусы), папилломы, старческие пятна (печеночные пятна), гнойные или красные прыщи, комедоны, папулы, пустулы, узелки, эпидермоидные кисты, волосяной кератоз, обвисшая кожа, морщины, «гусиные лапки», прыщи телесного цвета на коже, розацеа, кожа после лечения), кашель, отторжение трансплантированного органа, рак и опухоли (например, рак простаты и рак кости), седые и/или белые волосы, выпадение волос, облысение, старение, и состяния у растений, связанные с заражением вирусами, грибами или насекомыми.

[0031] Согласно преимуществам настоящего изобретения, не намереваясь ограничиться каким-то конкретным механизмом, терапевтически эффективное количество КИП можно вводить локально в место проявления состояния с меньшей дозировкой для достижения более высокой локальной концентрации. Преимущества включают, например, исключение системного введения и уменьшение побочных эффектов (например, боли от инъекции, желудочно-кишечных/почечных эффектов, и других побочных эффектов), возможность нового лечения благодаря высокой локальной концентрации КИП или соответствующего исходного лекарственного средства или активного метаболита указанного лекарственного средства. КИП могут проникать через кожу, гематоэнцефалический, гематомолочный, и другие мембранные барьеры, во много раз быстрее, и имеют фармакологическое действие, во много раз более сильное по сравнению с исходными лекарственными средствами КИП. Настоящее изобретение дополнительно включает, например, системное введение КИП биологическому субъекту для получения более быстрой и более эффективной биодоступности, проникновения через биологические барьеры (например, гематоэнцефалический барьер), через которые исходные лекарственные средства не проникают в значительной степени, и новые показания для лекарственных средств.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0032] Фиг.1: Примеры структур функционального элемента F1.

[0033] Фиг.2: Примеры структур функционального элемента F2.

[0034] Фиг.3: Примеры структур функционального элемента F3.

[0035] Фиг.4: Примеры структур функционального элемента F4.

[0036] Фиг.5: Примеры структур КИП с функциональными элементами F1, F2 и F4.

[0037] Фиг.6: Примеры структур КИП.

[0038] Фиг.7: Примеры структур транспортного элемента T.

[0039] Фиг.8: кумулятивные количества соли диэтиламиноэтил-N-ацетил-3-(3,4-диацетилокси-фенил-L-аланинового эфир·HCl (A), соли диэтиламинопропил-N-ацетил-D-3,5,3’,5’-тетрайодтиронин·HCl (B), соли 1-пиперидинэтил-2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропионат·HCl (C), соли 3-пиперидинметил-5-(2,5-диметилфенокси)-2,2-диметилпентаноат·HCl (D), соли диэтиламиноэтил-(S)-3-(бензоиламинометил)-5-метилгексаноат·HCl (E), натриевой соли N-ацетил-3-(3,4-диацетилокси-фенил-L-аланина (F), натриевой соли N-ацетил-D-3,5,3’,5’-тетрайодтиронина (G), натриевой соли 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропионовой кислоты (H), натриевой соли 5-(2,5-диметилфенокси)-2,2-диметилпентановой кислоты (I) и натриевой соли (S)-3-(бензоиламинометил)-5-метилгексановой кислоты (J), пересекающие изолированную ткань кожи человека в ячейках Франца (n=5). В каждом случае средой являлась чистая вода.

[0040] Фиг.9: Ткани, окрашенные ГЭ (рисунок 1: головной мозг, рисунок 2: мышцы, рисунок 3: печень) через 15 минут после нанесения на спину крыс 30 мг КИП соли N-2-диэтиламиноэтил-5-диметиламино-1-нафталинсульфонамид·HCl, в 0,5 мл 75% этанола; ткани, окрашенные ГЭ (рисунок 4: головной мозг, рисунок 5: мышцы, рисунок 6: печень) через 3 часа после нанесения на спину крыс 30 мг КИП соли N-2-диэтиламиноэтил 5-диметиламино-1-нафталинсульфонамид·HCl, в 0,5 мл 75% этанола; ткани, окрашенные ГЭ (рисунок 7: головной мозг, рисунок 8: мышцы, рисунок 9: печень) через 3 часа после нанесения на спину крыс 30 мг 5-(диметиламино)нафталин-1-сульфоновой кислоты в 0,5 мл 75% этанола.

[0041] Фиг.10: Степень опухания (%) после инъекции каррагинина. За 1 час до инъекции каррагинина вводили перорально 100 мг/кг ибупрофена (B), 100 мг/кг (G) и 50 мг/кг (H) соли диэтиламиноэтил 2-(пара-изобутилфенил)пропионат·лимонная кислота, или трансдермально 1 мг/кг (C), 2 мг/кг, 5 мг/кг (D), 10 мг/кг (E) и 20 мг/кг (F) соли диэтиламиноэтил-2-(пара-изобутилфенил)пропионат·лимонная кислота. A представляла собой контрольную группу.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I. СТРУКТУРЫ КОМПОЗИЦИЙ ИНТЕНСИВНОГО ПРОНИКНОВЕНИЯ (КИП) ИСХОДНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

[0042] КИП, способные проникать через один или более биологических барьеров, были ранее описаны в следующих описаниях, полностью включенных в настоящую заявку посредством ссылок: номера международных заявок: PCT/IB2006/052732, PCT/IB2006/052318, PCT/IB2006/052461, PCT/IB2006/052815, PCT/IB2006/052563, PCT/IB2006/052575, PCT/IB2006/053091, PCT/IB2006/053090, PCT/IB2006/053594, PCT/IB2006/052549, PCT/IB2006/053619 PCT/IB2006/054170, PCT/IB2006/054724, PCT/IB2006/053741, PCT/IB2007/050122, PCT/IB2007/050322, PCT/IB2007/052090.

[0043] Один из аспектов настоящего изобретения относится к композициям интенсивного проникновения (КИП). Термин «композиция интенсивного проникновения» или «КИП» в настоящем описании относится к композиции, содержащей функциональный элемент, ковалентно связанный с транспортным элементом посредством линкера. Термин «композиция интенсивного проникновения исходного лекарственного средства» или «КИП исходного лекарственного средства» в настоящем описании относится к КИП, в которой функциональный элемент КИП содержит фрагмент исходного лекарственного средства, или соединения, родственное исходному лекарственному средству. Термин «соединение, родственное исходному лекарственному средству» в настоящем описании относится к соединению, содержащему фрагмент исходного лекарственного средства или метаболит/миметик/аналог исходного лекарственного средства, или соединение, способное в ходе метаболизма превращаться в исходное лекарственное средство или в метаболит/миметик/аналог исходного лекарственного средства. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП содержит по меньшей мере функциональную группу, такую как карбоксильная, гидроксильная, тиольная, аминная, фосфатная/фосфонатная, карбонильная или гуанидиновая группа. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство или соединение, родственное исходному лекарственному средству, содержит более одной функциональной группы. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), и КИП представляет собой КИП НПВС. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой пептид, и КИП представляет собой КИП пептида. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой иприт, и КИП представляет собой КИП иприта. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой бета-лактамный антибиотик, и КИП представляет собой КИП бета-лактамного антибиотика. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой глиборнурид, и КИП представляет собой КИП глиборнурида. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой стероид, такой как прогестерон, дезогестрел и этинилэстрадиол, И КИП представляет собой КИП стероида, такую как КИП прогестерона, КИП дезогестрела и КИП этинилэстрадиола. Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП представляет собой атенолол, и КИП представляет собой КИП атенолола.

[0044] Функциональный элемент КИП исходного лекарственного средства имеет следующие свойства: 1) желательно, чтобы исходное лекарственное средство, соединение, родственное исходному лекарственному средству, или КИП можно было доставлять в биологический субъект и/или транспортировать исходное лекарственное средство/соединение, родственное исходному лекарственному средству, через биологический барьер, 2) желательно, чтобы КИП была способна проникать или пересекать один или более биологических барьеров, и 3) желательно, но не обязательно, чтобы КИП была способна расщепляться таким образом, чтобы превращать функциональный элемент в исходное лекарственное средство или соединение, родственное исходному лекарственному средству.

[0045] Согласно некоторым из вариантов осуществления, функциональный элемент может быть гидрофильным, липофильным или амфифильным (гидрофильным и липофильным). Липофильный фрагмент функционального элемента может быть частью структуры или может быть получен путем превращения гидрофильных фрагментов структуры в липофильные фрагменты. Например, липофильный фрагмент функционального элемента получают, превращая одну или более гидрофильных групп функционального элемента в липофильные группы путем традиционного органического синтеза. Примеры гидрофильных групп включают, без ограничения, карбоксильную, гидроксильную, тиольную, амино, фосфатную/фосфонатную, карбонильную и гуанидиновую группы. Липофильные фрагменты, полученные посредством модификации указанных гидрофильных групп, включают, без ограничения, простые эфиры, простые тиоэфиры, сложные эфиры, сложные тиоэфиры, карбонаты, карбаматы, амиды, фосфаты и оксимы, содержащие липофильную структуру, такую как алкильная, алкоксильная, алкенильная, перфторалкильная, галогеналкильная, алкинильная, арильная или гетероарильная группа.

[0046] Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП содержит карбоксильную группу или фосфатную/фосфонатную группу. Примеры исходных лекарственных средств, содержащих карбоксильную группу, включают, без ограничения, металленестрил, аминосалициловую кислоту, баклофен, карбидопа, леводопа, аминобензойную кислоту, буметанид, капторпил [1-[(2S)-3-меркапто-2-метилпропионил]-L-пролин], циластатин [(Z)-7-[[(R)-2-амино-2-карбоксиэтил]тио]-2-[(S)-2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо]-2-гептеновую кислоту], левотироксин [D-3,5,3',5'-тетрайодтиронин], амфотерицин B, этретинат, эфлорнитин, 10-ундеценовую кислоту, циноксацин, клоразепат, ципрофлоксацин [1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновую кислоту], кромолин, дегидрохолевую кислоту, эналаприл [(S)-1-[N-(1-карбокси-3-фенилпропил)-L-аланил]-L-пролин], эноксацин, этакриновую кислоту, фуросемид, гемфиброзил, олеиновую кислоту, 2-[4-(4-хлорбензоил)-фенокси]-2-метилпропионовую кислоту (фенофибриновую кислоту), 7-[(1S,3R,7S,8S,8aR)-1-(2S)-2-метилбутирилокси-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил][(3R,5R)-3,4-дигидроксигептановую кислоту, габапентин, фозиноприл, правастатин, аргатробан, теофиллинуксусную кислоту, иопаноевую кислоту, лиотиронин, лоталамат, лодоксамид [N, N'-(2-хлор-5-циано-мета-фенилен)диоксамовую кислоту], пробенецид, лизиноприл [(S)-1-[N-(1-карбокси-3-фенилпропил)-L-лизил]-L-пролин], метотрексат, ацетиламинопропансульфонат, недокромил, тиосалициловую кислоту, хинаприл, рамиприл, норфлоксацин, локсаглат, сульфасалазин, правастатин, вальпроевую кислоту, олмесартан, амбрисентан (летаирис), дарусентан, нонандиовую кислоту (азелаиновую кислоту), урсодиол, офлоксацин, TAK-044 {цикло[D-аспартил-3-[(4-фенилпиперазин-1-ил)карбонил]-L-аланил-L-аспартил-D-2-(2-тиенил)глицил-L-лейцил-D-триптофил]}, BQ123 {цикло[D-Trp-D-Asp-Pro-D-Val-Leu]}, аторвастатин (липитор), флутиказона фуроат, лубипростон (амитиза), прегабалин (лирика), преметрексед (алимта), трепростинил, розувастатин (крестор), метилдопа, валзартан, телмизартан, (E)-5-[[-4-(2-карбоксиэтил)аминокарбонил]фенил]азо]-2-гидроксибензойную кислоту, эрпросартан, флувастатин (лескол), (E)-5-[[-4-(2-карбоксиэтил)аминокарбонил]фенил]азо]-2-гидроксибензойную кислоту, Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln, 2-нафталинуксусную кислоту, супрофен, 3-(2-тиенилкарбонил)бензолуксусную кислоту, ибупрофен, флурбипрофен, аспирин, карпрофен, пранопрофен, альминопрофен, беноксапрофен, индопрофен, гексапрофен, 10,11-дигидро-10-оксо-дибензо[b,f]тиепин-2-карбоновую кислоту, [4-(2-оксоциклопентил)метил]бензойную кислоту, [5-фенил-(2-тиенил)]карбоновую кислоту, (3-феноксифенил)уксусную кислоту, 4-(4-хлорфенил)-2-фенил-5-тиазолуксусную кислоту, 4-(2,5-дигидропиррол-1-ил)бензолуксусную кислоту, 4,5-дифенил-2-оксазолпропионовую кислоту, [4-2-оксоциклопентил)-метил]бензолуксусную кислоту, 10,11-дигидро-10-оксо-дибензо[b,f]тиепин-2-уксусную кислоту, 5-циклогексил-2,3-дигидро-1H-инден-1-карбоновую кислоту, 5-фенил-2-фуранпропионовую кислоту, гамма-оксо-(1,1'-бифенил)-4-бутановую кислоту, 5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизинкарбоновую кислоту, фенилметилен-1H-инден-3-уксусную кислоту, 1-бензоил-5-метокси-2-метил-1H-индол-3-уксусную кислоту, 4-бензоил-1H-пиррол-2-уксусную кислоту, 1,3,4,9-тетрагидропирано[3,4-b]индол-1-уксусную кислоту, 3-фениламинобензолуксусную кислоту, 2-фениламинобензолуксусную кислоту, 3-(4-хлорфенил)-1-фенил-1H-пиразол-4-уксусную кислоту, 4-(2-пропенилокси)бензолуксусную кислоту, 2-фенил-5-тиазолуксусную кислоту, 4-(6-метокси-2-нафталин-3-пропионовую кислоту, ацетилсалициловую кислоту, 3-фенилбензойную кислоту, салицилсалициловую кислоту, [(1-бензил-1H-индазол-3-ил)окси]уксусную кислоту, салицилсалицилсалициловую кислоту, сульфасалазин, 2-фениламинопиридин-3-карбоновую кислоту, промакта (элтромбопаг), монтелукаст, треанда (бендамустин), простагландин E₂, простагландин F₂альфа, карбопрост (15-метил PGF₂альфа), Простагландин D₂, Простагландин E₁ (алпростадил), Простагландин F₁альфа, (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3S)-3-гидрокси-5-фенил-1-пентенил]циклопентил]-5-гептеновую кислоту, (E)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(3R)-3-гидрокси-5-фенилпентил]циклопентил]-5-гептеновую кислоту, Простагландин G_I2 (простациклин), (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(E,3R)-3-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенокси]бут-1-енил]циклопентил]-5-гептеновую кислоту, (E)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-(-3-оксодецил)циклопентил]-5-гептеновую кислоту, мизопростол, гемепрост, 7-[3-гидрокси-2-3(3-гидрокси-4-фенокси-1-бутенил)-5-оксоциклопентил]-5-гептеновую кислоту, фенпростален, Простагландин A₁, Простагландин A₂, Простагландин B₁, Простагландин A₂, ретиноевую кислоту, бексаротен, 9-цис-ретиноевую кислоту (алитретиноин), аналоги ретиноидов, 13-цис-ретиноевую кислоту (изоретиноин), аналоги бексаротена, бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, метициллин, оксациллин, пиперациллин, мезлоциллин, карбенициллин, тикарциллин, ампициллин, мециллинам, цефалотин, цефапирин, цефазолин, цефадроксил, цефрадин, цефоницид, цефамандол, цефуроксим, цефокситин, цефоранид, цефотетан, цефуроксим, лоракарбеф, цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон, моксалактам, ливало (питавастатин), тивасо (трепростинил), фолотин (пралатрексат), тамифлю (осельтамивир), берапрост.

[0047] Согласно некоторым из вариантов осуществления, исходное лекарственное средство КИП имеет следующую структуру P-F1:

F₁-OH (структура P-F1)

включая стереоизомеры и соли указанных соединений.

[0048] В настоящем описании термин «F₁» или «F1» включает структуру, выбранную из группы, состоящей из структуры F-1, структуры F-2, структуры F-3, структуры F-4, структуры F-5, структуры F-6, структуры F-7, структуры F-8, структуры F-9, структуры F-10, структуры F-11, структуры F-12, структуры F-13, структуры F-14, структуры F-15, структуры F-16,