Трансдермальная доставка высоковязких биоактивных агентов

Трансдермальная доставка высоковязких биоактивных агентов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Уже давно пытаются решить задачу адресной доставки лекарства в систему субъекта, чтобы биоактивный агент (например, лекарственное или терапевтическое средство) находился в активном состоянии при эффективных концентрациях. Много сложностей стоит на пути решения этой задачи. Например, биоактивный агент сначала нужно успешно доставить внутрь, притом, что человеческим телом предусмотрено множество барьеров, предотвращающих поступление посторонних субстанций. Кроме того, сама природа биоактивного агента или его концентрация, необходимая для достижения требуемого эффекта, часто приводят к формированию высоковязкой композиции, что еще более усложняет задачу успешного прохождения естественных барьеров тела.

В настоящее время способы, применяемые для доставки высоковязких композиций, включают в себя пероральную доставку, инъекции и вливания. К сожалению, все указанные способы включают в себя аспекты, проблематичные не только с точки зрения успешности доставки высоковязкой композиции, но также и с точки зрения получающего композицию субъекта. Например, для инъекций часто используют иглы малого калибра, которые, если вообще могут быть использованы с высоковязкими композициями, то требуют для их доставки продолжительного приложения чрезвычайно большого давления. Например, для доставки через иглу 34 калибра 0,5 миллилитров белкового раствора динамической вязкостью 20 сантипуаз (сП) может потребоваться примерно до 600 секунд. Кроме того, инъекции болезненны, особенно что касается времени, требующегося для доставки единичной дозы, и при длительном курсе введения агента могут привести к развитию рубцовых изменений ткани. Пероральная доставка требует успешной абсорбции через эпителиальную выстилку желудочно-кишечного тракта, а также недопущения разрушения биоактивного агента пищеварительными материалами, причем преодоление обоих этих препятствий может оказаться чрезвычайно непростым. Кроме того, пероральная доставка часто приводит к желудочно-кишечным расстройствам субъекта. Более того, и инъекции и пероральная доставка имеют свойство создавать взрывные концентрации агентов и широкие колебания концентрации в системе, а не предпочтительную гомеостатическую доставку. Инфузионная терапия может использоваться для доставки биоактивных агентов непосредственно в кровеносные сосуды, мышцы или подкожную соединительную ткань. Хотя доставка путем инфузионной терапии теперь может выполняться амбулаторно, или даже длительными курсами относительно гомеостатической доставки с использованием инфузионных помп, инфузионная терапия является инвазивной, повышающей шансы инфицирования зоны вливания, и требующей использования сопутствующего оборудования, такого как помпы, трансдермальные инфузионные трубки т.п.

В поисках возможности обеспечения безболезненного маршрута успешной доставки биоактивных агентов длительное время велась разработка устройств трансдермальной доставки. Например, было установлено, что для снабжения системы субъекта такими биоактивными агентами как никотин, скополамин, эстроген, нитроглицерин и т.п., полезными являются пластыри трансдермальной доставки. Для того чтобы быть успешной, трансдермальная схема должна доставлять агент через эпидермис, основное эволюционное предназначение которого - не пропускать через себя посторонние субстанции.

Наружный слой эпидермиса, роговой слой, обладает структурной стабильностью, обеспечиваемой перекрывающимися корнеоцитами и перекрестно-сшитыми кератиновыми волокнами, удерживаемыми вместе корнеодесмосомами и встроенными в липидную матрицу, что в целом обеспечивает великолепный барьерный эффект. За роговым слоем расположен зернистый слой, в пределах которого между кератиноцитами формируются плотные контакты. Плотные контакты являются барьерными структурами, включающими в себя трансмембранные белки, встроенные в окружающие цитоплазмические мембраны (например, клаудин, окклюдин и перегородочные адгезивные молекулы), а также множественные белки бляшек плотного контакта (например, ZO-1, ZO-2, ZO-3, цингулин, симплекин). Плотные контакты находят во внутреннем эпителии и эндотелии (например, желудочно-кишечный эпителий, гематоэнцефалический барьер, стенки кровеносных сосудов), а также в зернистом слое кожи. За роговым и зернистым слоями лежит шиповатый слой. Шиповатый слой включает в себя клетки Лангерганса, являющиеся дендровидными клетками, которые могут стать полностью функционирующими антигенпредставляющими клетками и могут возбуждать в ответ на проникновение агента иммунную реакцию и/или реакцию на чужеродное тело.

Добавление микроигл на устройства трансдермальной доставки, такие как пластыри, помогло разрушить начальные барьеры в дерме. К сожалению, даже с такими усовершенствованиями, устройства трансдермальной доставки в настоящее время ограничены доставкой композиций низкой вязкости, в частности, агентов с низкой молекулярной массой, имеющими умеренную липофильность и лишенными заряда. Более того, даже после успешного пересечения естественной границы остаются проблемы, связанные с поддержанием уровня активности доставленных агентов и преодолением иммунной реакции и реакции на чужеродное тело.

В уровне техники существует потребность в устройствах и способах доставки биоактивных агентов. В частности, требуются устройства и способы, способные успешно доставлять высоковязкую композицию, включающую биоактивный агент, и в то же время предотвращающие нацеливание на биоактивный агент защитных механизмов самого организма.

Краткое описание изобретения

В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения, раскрыто устройство для доставки композиции через дермальный барьер. В частности, устройство может включать в себя микроиглу и множество изготовленных на ее поверхности наноструктур. Наноструктуры могут быть скомпонованы в заданный паттерн. Устройство также включает композицию, сообщающуюся с иглой по текучей среде. В частности, композиция содержит биоактивный агент и может иметь вязкость свыше примерно 5 сантипуаз.

В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, раскрывается способ доставки композиции субъекту. Способ включает в себя проникновение через роговой слой субъекта микроиглой, сообщающейся по текучей среде с композицией. Композиция содержит биоактивный агент и имеет вязкость свыше 5 сантипуаз. Кроме того, микроигла включает в себя множество наноструктур, сформированных в паттерн на ее поверхности. Способ также включает в себя транспортирование биоактивного агента через микроиглу со скоростью свыше примерно 0,4 мг/час/см² в зависимости от площади поверхности микроиглы.

Краткое описание чертежей

Полное и достаточное для осуществления раскрытие объекта изобретения, включая наиболее предпочтительные варианты, предназначенное для специалистов в данной области техники, приведено в оставшейся части спецификации со ссылкой на сопроводительные чертежи, на которых:

На фиг. 1 показан один вариант осуществления микроигольчатого устройства.

На фиг. 2 показан другой вариант осуществления микроигольчатого устройства.

На фиг. 3 показан один вариант осуществления микроиглы, включающей поверхность, задающую собой нанотопографию, которая может взаимодействовать с внеклеточным матриксом (ЕСМ).

На фиг. 4 показан один вариант осуществления сложного паттерна, который можно сформировать на поверхности микроиглы.

На фиг. 5 показан паттерн, включающий в себя множественные повторения сложного паттерна, показанного на фиг. 4.

На фиг. 6 показан треугольный фрактал Серпинского.

На фиг. 7А-7D показаны сложные фрактальные и фракталоподобные нанотопографии.

На фиг. 8 показан другой вариант осуществления сложного паттерна, который можно сформировать на поверхности микроиглы.

На фиг. 9 показаны примеры плотностей упаковок, которые могут быть использованы для раскрытых здесь наноразмерных структур, включая квадратную упаковку (фиг. 9А), гексагональную упаковку (фиг. 9В) и круглую упаковку (фиг. 9С).

На фиг. 10А-10С схематически показан способ наноимпринтинга, который может быть использован в одном варианте осуществления для формирования устройства.

На фиг. 11 схематически показан один вариант осуществления устройства, включающий в себя предохранительный вкладыш до удаления предохранительного вкладыша (фиг. 11А) и после удаления предохранительного вкладыша (фиг. 11В).

На фиг. 13 изображенный на фиг. 12 пластырь показан на виде спереди.

На фиг. 14 изображенный на фиг. 12 пластырь показан на виде в аксонометрии, причем предохранитель частично снят с пластыря.

На фиг. 15 изображенный на фиг. 14 пластырь показан на виде спереди.

На фиг. 16 изображенный на фиг. 12 трансдермальный пластырь показан на виде в аксонометрии после удаления предохранителя и в процессе использования.

На фиг. 17 изображенный на фиг. 16 пластырь показан на виде спереди.

На фиг. 18 трансдермальный пластырь показан на виде в аксонометрии перед началом доставки лекарственного компаунда.

На фиг. 19 изображенный на фиг. 18 пластырь показан на виде спереди.

На фиг. 20 изображенный на фиг. 18 пластырь показан на виде в аксонометрии, причем предохранитель частично отслоен от пластыря.

На фиг. 21 изображенный на фиг. 20 пластырь показан на виде спереди.

На фиг. 22 изображенный на фиг. 18 трансдермальный пластырь показан на виде в аксонометрии с полностью отслоенным предохранителем.

На фиг. 23 трансдермальный пластырь по фиг. 18 показан на виде в аксонометрии после удаления предохранителя и в процессе использования.

На фиг. 24А-24Е показаны несколько нанотопографических паттернов, раскрытых в настоящем документе.

На фиг. 25 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себя наноструктурированную поверхность.

На фиг. 26А и фиг. 26В показаны два РЭМ-снимка пленки, включающей в себя другую наноструктурированную поверхность.

На фиг. 27 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себе другую наноструктурированную поверхность.

На фиг. 28 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себя другую наноструктурированную поверхность.

На фиг. 29 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себя другую наноструктурированную поверхность.

На фиг. 30 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себя другую наноструктурированную поверхность.

На фиг. 31 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себя другую наноструктурированную поверхность.

На фиг. 32 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себя другую наноструктурированную поверхность.

На фиг. 33 показан РЭМ-снимок пленки, включающей в себя другую наноструктурированную поверхность.

На фиг. 34А-34D в последовательно возрастающем увеличении показаны изображения массива микроигл, раскрытого в настоящем документе.

Подробное описание изобретения

Далее по тексту приводится подробная ссылка на разнообразные варианты осуществления объекта изобретения, один или несколько примеров которых приведены ниже. Каждый из примеров приводится путем разъяснения, а не ограничения. На самом деле, специалистам будет очевидна возможность разнообразных модификаций и вариаций настоящего раскрытия в пределах идеи и объема объекта изобретения. Например, отличительные признаки, проиллюстрированные или описанные как часть осуществления, могут быть использованы в другом осуществлении для получения еще одного варианта осуществления. То есть, подразумевается, что настоящее раскрытие охватывает такие модификации и вариации в пределах прилагаемой формулы изобретения, а также их эквиваленты.

В настоящем документе описаны устройства и способы, обеспечивающие путь доставки содержащей биоактивный агент композиции через трансдермальный барьер субъекта, причем устройство трансдермальной доставки содержит одну или более микроигл. Конкретнее, композиция может иметь большую вязкость, в частности, такую вязкость, которая ранее считалась не позволяющей выполнять доставку трансдермальными устройствами, например, вязкость свыше примерно 5 сантипуаз. Способы могут включать в себя доставку высоковязкого биоактивного агента субъекту с полезной скоростью, например, со скоростью свыше примерно 5 мг/мл. Высокая вязкость композиции может быть результатом, например, высокой концентрации биоактивного агента в композиции, присутствия в композиции биоактивного агента высокой молекулярной массы, присутствия в композиции адъювантов высокой молекулярной массы или в высокой концентрации, или совокупности факторов. Например, композиция может включать в себя один или более биоактивных агентов с высоким молекулярным весом свыше примерно 100 кДа. Раньше считалось, что такие биоактивные агенты невозможно доставить трансдермально ввиду невозможности преодоления естественных барьеров тела.

Среди субъектов, которым способ может быть полезным, можно назвать любое животное, которому требуется доставить биоактивный агент. Например, субъектом может быть человек или другое млекопитающее или животное, могущее получить пользу от данных способов доставки.

Способ использует устройство трансдермальной доставки, включающее в себя одну или более микроигл и паттерн структур, изготовленных на поверхности по меньшей мере одной из микроигл. Кроме того, по меньшей мере часть структур, изготовленных на поверхности микроиглы, изготовлены в нанометровом масштабе. Используемый здесь термин "изготовление" в целом относится к структуре, которая была специально разработана, спроектирована и/или создана для того, чтобы существовать на поверхности микроиглы, и которая не должна приравниваться к объекту на поверхности, случайно появившемуся в процессе формирования. То есть, устройство трансдермальной доставки на поверхности микроиглы будет включать в себя заданный паттерн наноструктур, то есть нанотопографию.

Без ограничения рамками какой-либо конкретной теории считается, что путем взаимодействия нанотопографии на поверхности микроиглы с окружающими биологическими материалами или структурами, микроигла может регулировать и/или модулировать трансмембранный потенциал, мембранные белки и/или межклеточные контакты (например, плотные контакты, щелевидные соединения и/или десмомомы) клеток и между клетками в окружающей микроиглу зоне. В частности считается, что взаимодействие между нанотопографией микроиглы и окружающими биологическими материалами может перестраивать эптителиальные плотные контакты кожной ткани и временно увеличивать пористость местных барьерных структур. Это может способствовать транспортировке несущего биоактивный агент высоковязкой композиции не только через дермальный барьер.

Кроме того, полагают, что взаимодействие между нанотопографией устройства и окружающими биологическими структурами может способствовать транспортированию несущей биоактивный агент высоковязкой композиции через другие естественные барьеры организма в целом за пределами дермальных барьеров. В частности, посредством использования наноструктурных устройств трансдермальной доставки повышается проницаемость не только в ткани в непосредственной близости к устройству и находящейся в контакте с ним, то также и в окружающих тканях. Считается, что повышение проницаемости может случаться не только между клетками, соприкасающимися с микроиглой, но что также этот эффект может воздействовать и на другие клетки, в том числе на клетки тканей различных типов. Это может передавать эффект повышения пористости близлежащим структурам и тканям, что может повышать пористость близлежащей сосудистой сети.

Считается, что взаимодействие между устройством и контактирующей тканью приводит к перестройке эпителиальных плотных контактов кожной ткани, и это провоцирует каскадную реакцию, передающую аналогичный эффект клеткам местных кровеносных сосудов, например, клеткам как базальной мембраны, так и эндотелия местных капилляров. Это может приводить к образованию отверстий в стенках капилляров, что позволяет биоактивному агенту попадать прямо в сердечнососудистую систему. Это может значительно повысить усвоение биоактивного агента системой организма субъекта.

Путем использования устройств можно улучшить доставку высоковязких композиций, включающих в себя один или более биоактивных агентов. Композиция большой вязкости может иметь вязкость, например, свыше примерно 5 сантипуаз, свыше примерно 10 сантипуаз или свыше примерно 25 сантипуаз. В одном варианте осуществления изобретения композиция может иметь вязкость от примерно 10 сантипуаз до примерно 50 сантипуаз, например, от примерно 30 сантипуаз до примерно 40 сантипуаз.

Вязкость композиции можно определять в соответствии со стандартной практикой. Например, в одном подходе к измерению вязкости поршень вставляют в закрытый сосуд, содержащий пробу текучей среды, а затем измеряют вращающий момент, требуемый для проворачивания поршня в сосуде. Хотя данный подход адекватен для измерения вязкости более объемных проб текучей среды, его недостатком является необходимость наличия и потребления сравнительно больших объемов испытываемой текучей среды. Таких объемов для анализа может не иметься в наличии, особенно в контексте биологического анализа.

В соответствии с альтернативным способом, для определения вязкости можно использовать диффузию маркера известного размера и с известным коэффициентом диффузии (например, флуоресцентно помеченной гранулы или макромолекулы) через микрофлюидный свободный интерфейс, созданный внутри композиции. Такой метод подходит для анализа вязкости биологических или физиологических проб, так как по своим размерам микрофлюидные каналы, в которых происходит диффузия, занимают относительно небольшие объемы.

Как известно в уровне техники, вязкость композиции может быть определена с помощью стандартных измерительных приборов, например, капиллярного вискозиметра. В качестве примеров реометров среди прочих можно назвать программируемый реометр Brookfield™, LV-DV-III, вискозиметр Ostwald, вискозиметр-реометр VROC® (Viscosimeter Rheometer-on-a-chip), представляющий собой чип сенсора вязкости микронного масштаба для малых проб, реометр Haake Viscotester™ VT 550 и т.п.

Устройства с полезной скоростью могут доставлять композицию большой плотности нуждающимся в нем субъектам. Например, композиция с большой плотностью может трансдермально доставляться со скоростью свыше примерно 0,4 мг/ч/см², свыше примерно 1 мг/ч/см², свыше примерно 3 мг/ч/см² или свыше примерно 6 мг/ч/см² в зависимости от площади поверхности иглы.

Не существует определенных ограничений в том, какие биоактивные агенты могут доставляться с использованием способов. Номенклатура биоактивных агентов может охватывать натуральные или синтетические агенты, низкомолекулярные агенты и т.п. В одном из вариантов осуществления изобретения способы могут быть использованы для доставки биоактивных агентов с высокой молекулярной массой (например, небелковых синтетических или натуральных биоактивных агентов задающих молекулярную массу) свыше примерно 400 кДа, свыше примерно 10 кДа, свыше примерно 20 кДа или свыше примерно 100 кДа, то есть примерно 150 кДа).

В одном частном примере, доставляемым в соответствии со способами биоактивным агентом может быть белковое терапевтическое средство с высоким молекулярным весом. Используемый в настоящем документе термин "белковое терапевтическое средство" в целом относится к любому биологически активному белковому компаунду, среди которых можно назвать натуральные, синтетические и рекомбинантные компаунды, слитные белки, химеры и т.п., а также компаунды, включающие в себя 20 стандартных аминокислот и/или синтетических аминокислот. В качестве примера, с использованием способов трансдермально можно доставить белковые терапевтические средства, имеющие молекулярный вес свыше примерно 100 кДа, или свыше примерно 125 кДа, например, от примерно 125 кДа до примерно 200 кДа, или от примерно 150 кДа до примерно 200 кДа.

В одном варианте осуществления изобретения, способы и устройства могут быть использованы для доставки композиции с высокой концентрацией биоактивного агента, либо биоактивного агента с высокой молекулярной массой, либо низкомолекулярного биоактивного агента. К примеру, композиция может включать в себя биоактивный агент в концентрации свыше примерно 5 мг/мл, свыше примерно 10 мг/мл, свыше примерно 30 мг/мл, свыше примерно 50 мг/мл, свыше примерно 100 мг/мл или свыше примерно 200 мг/мл. То есть композиция может включать в себя биоактивный агент в концентрации от примерно 35 мг/мл до примерно 500 мг/мл или от примерно 50 мг/мл до примерно 400 мг/мл.

В числе агентов могут быть такие белковые агенты как инсулин, иммуноглобулин (например, IgG, IgM, IgA, IgE), TNF-α, антивирусные препараты и т.п.; полинуклеотидные агенты, включая плазмиды, siRNA, RNAi, нуклеозидные противораковые лекарства, вакцины и т.п.; и низкомолекулярные агенты, такие как алкалоиды, глиозиды, фенолы и т.п. Среди прочего, агентами могут быть антиинфекционные агенты, гормоны, лекарства, регулирующие работу сердечной мышцы или кровообращение, обезболивающие и т.п. Другими субстанциями, которые могут доставляться в соответствии с настоящим раскрытием, являются агенты, полезные для предотвращения, диагностирования, снятия симптомов, лечения болезни или излечения от нее.

Неограничивающий список агентов включает антиангиогенные агенты, антидепрессанты, антидиабетические агенты, антигистаминные агенты, противовоспалительные агенты, буторфанол, кальцитонин и аналоги, COX-II ингибиторы, дерматологические агенты, агонисты и антагонисты допамина, энкефалины и другие опиоидные пептиды, эпидермальные факторы роста, эритропоетин и его аналоги, фолликулостимулирующий гормон, глюкагон, гормон роста и его аналоги (в том числе гормон, высвобождающий гормон роста), антагонисты гормона роста, гепарин, гирудин и аналоги гирудина, такие как гирулог, антагонисты гормона роста, супрессоры IgE и подавители других белков, иммуносупрессоры, инсулин, инсулинотропин и его аналоги, интерфероны, интерлейкины, лютеинизирующий гормон, гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон, и его аналоги, моноклональные или поликлональные антитела, препарат против морской болезни, мышечные релаксанты, наркотические анальгетики, никотин, нестероидные противовоспалительные агенты, олигосахариды, паратиреоидный гормон и аналоги, антагонисты паратиреоидного гормона, антагонисты простагландина, простагландины, скополамин, седативные агенты, агонисты и антагонисты серотонина, агенты снижения половой функции, тканевые активаторы плазминогена, транквилизаторы, вакцины с носителями/адъювантами или без них, сосудорасширяющие агенты, основные диагностические агенты, такие как туберкулин и другие гиперчувствительные агенты согласно раскрытию в Патенте С.Ш.А. №6569143 "Method of Intradermally Injecting Sunstances" (Способ внутрикожных инъекций субстанций), полностью включенном в настоящий документ посредством ссылки. Рецептуры вакцин могут включать в себя антигенную или аллергенную композицию, способную вызывать иммунную реакцию против опасных для человека патогенов или против других вирусных патогенов.

В одном варианте осуществления, способы могут быть использованы в лечении хронического состояния, например, ревматоидного артрита для доставки устойчивого потока агента нуждающемуся в нем субъекту. В число лекарств против ревматоидного артрита PA (RA) могут входить компаунды подавления симптомов, такие как анальгетические и противовоспалительные лекарства, включая как стероидные, так и нестероидные противовоспалительные средства НПВС (NSAID - от англ. Non-steroidal Anti-inflammatory Druds), а также модифицирующие заболевание противоревматические средства (DMARD).

Лекарства против ревматоидного артрита среди прочего могут один или несколько анальгетических средств, противовоспалительных средств, DMARD, препараты на растительной основе и сочетания вышеперечисленного. Конкретные компаунды, несомненно, могут попадать в одни или более общих категорий, раскрытых здесь. Например, многие компаунды действуют как анальгетические, так и противовоспалительные средства; препараты на растительной основе аналогичным образом могут действовать как DMARD и как противовоспалительные средства. Кроме того, могут доставляться множественные компаунды, которые могут попадать в одну категорию. Например, способы могут быть использованы для доставки множественных анальгетических средств, таких как ацетаминофен с кодеином, ацетаминофен с гидрокодоном (викодин) и т.п.

Композиция может включать один или более биоактивных компонентов в сочетания с другими компонентами, известными в уровне техники. Например, композиция может включать в себя одно или несколько фармацевтически пригодных эксципиентов. Используемый здесь термин "эксципиент" в целом относится к любой субстанции, не являющейся биоактивным агентом, используемой в сочетании с биоактивным агентом (агентами), доставляемым субъекту с целью улучшения одной или нескольких характеристик, таких как пригодность к погрузке-разгрузке и хранению, или для того, чтобы сделать возможным или улучшить формирование единичной дозы композиции. В иллюстративном, но не ограничительном порядке среди эксципиентов можно назвать растворители (например, низшие спирты, такие как этанол или изопропанол; или вода), вещества, способствующие проникновению, загустители, смачиватели, лубрикаторы, смягчители, субстанции, добавляемые для маскировки неприятных запахов или вкусов или для противодействия им, ароматизирующие вещества, адъюванты и субстанции, добавляемые с целью улучшения внешнего вида или текстуры композиции или устройства доставки. Любые такие эксципиенты, как известно в целом, могут быть использованы в любых количествах.

Неограничивающими примерами агентов, способствующих проникновению, являются жирные кислоты С8-С22, такие как изостеариновая кислота, октановая кислота и олеиновая кислота; жирные спирты С8-С22, такие как олеиловый спирт и лауриловый спирт; низшие алкиловые эфиры жирных кислот С8-С22, такие как этилолеат, изопропилмиристат, бутилстеарат и метиллаурат; диалкиловые (низшие) эфиры двухосновных кислот С6-С22, такие как диизопропиладипат; моноглицериды жирных кислот С8-С22, такие как глицерилмонолаурат; эфир тетрагидрофурфурилового спирта и полиэтиленгликоля; полиэтиленгликоль, пропиленгликоль; 2-(2-этокси) этанол; монометиловый эфир диэтиленгликоля; алкилариловые эфиры оксида полиэтилена; монометиловые эфиры оксида полиэтилена; диметиловые эфиры оксида полиэтилена; диметилсульфоксид; глицерин; этилацетат; ацетоуксусный эфир; N-алкилпирролидон; и терпены. Дополнительные пригодные вещества, способствующие проникновению, могут быть найдены в опубликованной заявке на патент С.Ш.А. №2002/0111377, включенной в настоящий документ посредством ссылки. Одно или несколько способствующих проникновению веществ, если они присутствуют, то в целом они могут присутствовать в композиции в общем количестве от примерно 0,01% до примерно 25%, или от примерно 0,1% до примерно 15% от массы композиции.

Загустители (также называемые здесь гелеобразователями) могут включать в себя анионные полимеры, такие как полиакриловая кислота (Carbopol^® - торговая марка Noveon, Inc., Cleveland, Ohio), карбо ксилополиметилен, карбоксиметилцеллюлоза и аналогичные вещества, включая производные полимеров Carbopol^®, такие как Carbopol^® Ultrez 10, Carbopol^® 940, Carbopol^® 941, Carbopol^® 954, Carbopol^® 980, Carbopol^® 981, Carbopol^® ETD 2001, Carbopol^® EZ-2 и Carbopol^® EZ-3, а также другие полимеры, такие как Pemulen^® полимерные эмульгаторы, и поликарбофилы Noveon^®. Присутствующие загустители могут присутствовать в композиции в общем количестве от примерно 0,1% до примерно 15%, или от примерно 0,25% до примерно 10% или примерно от 0,5% до примерно 5% от массы композиции.

Дополнительные загустители, способствующие проникновению вещества и адъюванты в общем могут быть найдены в Remington's The Science and Practice of Pharmacy а также в Handbook of Pharmaceutical Excipients, Arthur H. Kibbe ed. 2000.

Для способствования формированию геля могут присутствовать один или несколько нейтрализаторов. К числу пригодных нейтрализаторов относятся гидроксил натрия (например, в виде водной смеси), гидроксид калия (например, в виде водной смеси), гидроксид аммония (например, в виде водной смеси), триэтаноламин, трометамин (2-амино 2-гидроксиметил-1,3 пропанедиол), аминометилпропанол (AMP), тетрагидроксипропил этилен диамин, диизопропаноламин, Ethomeen С-25 (Armac Industrial Division), Di-2 (этилгексил) амин (BASF-Wyandotte Corp., Intermediate Chemicals Division), триамиламин, Jeffamine D-1000 (Jefferson Chemical Co.), b- диметиламинопропионитрит (American Cyanamid Co.), Armeen CD (Armac Industrial Division), Alamine 7D (Henkel Corporation), додециламин и морфолин. Нейтрализатор может присутствовать в количестве, достаточном для формирования геля, пригодного для вступления в контакт с кожей млекопитающего, например от примерно от 10% массы композиции, например, от примерно 0,1% и примерно 5% массы композиции.

Композиция может включать в качестве эксципиентов один или несколько фармацевтически приемлемых смачивателей (также называемых поверхностно-активными веществами (ПАВ). Среди прочего, примерами поверхностно-активных веществ являются бензалкония хлорид, бензетония хлорид and цетилперидиния хлорид, диоктил натрий сульфосукцинат, полиоксиэтилен алкилфениловые эфиры, например, ноноксинол 9, ноноксинол 10, и октоксинол 9, полоксамеры (блок-сополимеры полиоксиэтилена и), глицериды и масла полиоксиэтиленовой жирной кислоты, например, полиоксиэтилена (8) каприловые/каприновые моно- и диглицериды (например, Labrasol™ - торговая марка Gattefosse), полиоксиэтилена (35) касторовое масло и полиоксиэтилена (35) касторовое масло (40) гидрогенизированное касторовое масло; полиоксиэтилен алкиловые эфиры, например, полиоксиэтилена (20) цетостеариловый эфир, эфиры полиоксиэтиленовой жирной кислоты, например, полиоксиэтилена (40) стеарат, эфиры полиоксиэтилена и сорбита, например, полисорбат 20 и полисорбат 80 (например, Tween™ 80 - торговая марка ICI), эфиры пропиленгликолевой жирной кислоты, например, пропиленгликольлаурат (например, Lauroglycol™ - торговая марска Gattefosse), натрийлаурил сульфат, их жирные кислоты и соли, например, олеиновая кислота, олеиновокислый натрий и олеиновокислый триэтаноламин, эфиры жирных кислот и глицерина, например, глицерилмоностеарат, сорбитан-эфиры, например, сординатмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат и сорбитанмоностеарат, тилоксапол, и их смеси. Один или несколько присутствующих смачивателей обычно составляют всего от примерно 0,25% до примерно 15%, от примерно 0,4% до примерно 10%, или от примерно 0,5% до примерно 5% от общей массы композиции.

В качестве наполнителей композиция может включать один или более фармацевтически приемлемых смазывающих веществ (включая антиадгезивы и/или вещества, способствующие скольжению).

В число пригодных смазывающих веществ входят, среди прочего, бегапат глицерила (например, Compritol™ 888); стеариновая кислота и ее соли, включая стеараты магния, кальция и натрия; гидрогенизированные растительные масла (например, Sterotex™); коллоидный диоксид кремния; тальк; парафины; борная кислота; бензоат натрия; ацетат натрия; фумарат натрия; хлорид натрия; DL-лейцин; ПЭГ (PEG - от англ. PolyEthyleneGlycol) (например, Carbowax™ 4000 и Carbowax™ 6000); олеат натрия; лаурилсульфат натрия; лаурилсульфат магния. Присутствующие в композиции смазывающие вещества обычно могут составлять от примерно 0,1% до примерно 10%, от примерно 0,2% до примерно 8%, или от примерно 0,25% до примерно 5% от общей массы композиции.

Композиция может включать один или несколько смягчителей. Примерами смягчителей среди прочего являются минеральное масло, смеси минерального масла и ланолиновых спиртов, цетиловый спирт, цетостеариловый спирт, петролатум, петролатум и лаолиновые спирты, парафин цетиловых эфиров, холестерин, глицерин, глицерил моностеарат, изопропил миристат, изопропил пальмитат, лецитин, аллилкапронат, экстракт алтея лекарственного, арахидиловый спирт, argobase EUC, бутиленгликол дикаприлат/дикапрат, акация, аллантоин, каррагенан, цетилдиметикон, циклометикон, диэтилцуккинат, дигидроабиетилбегенат, диоктиладипат, этиллаурат, этилпальмитат, этилстеарат, изоамиллаурат, октаноат, PEG-75 ланолин, сорбитанлаурат, ореховое масло, масло зародышей пшеницы, миндаль особой очистки, кунжут особой очистки, соевые бобы особой очистки, октилпальмитат, каприлик/каприк триглицерид и глицерилкокоат. Композиция может включать в себя один или несколько смягчителей в общем количестве от примерно 1% до примерно 30%, от примерно 3% до примерно 25%, или от примерно 5% до примерно 15% от массы композиции.

Композиция может включать один или более противомикробных консервантов. Примерами противомикробных консервантов среди прочего являются бензойная кислота, фенолокислота, сорбиновые кислоты, спирты, бензитония хлорид, бропорнол, бутилпарабен, цетримид, хлорэксидин, хлоробутанол, хлорокрезол, крезол, этилпарабен, имидомочевина, метилпарабен, фенол, фенолксиэтанол, фенилэтиловый спирт, фенилртутьацетат, фенилртутьборат, фенилртутьнитрат, сорбат натрия, пропилпарабен, пропионат натрия, или тимеросал. Присутствующие в композиции один или более противомикробных консервантов могут присутствовать в общем количестве от примерно 0,1% до примерно 5%, от примерно 0,2% до примерно 3%, или от примерно 0,3% до примерно 2% от массы композиции.

Композиция может включать в себя один или более эмульгаторов.. В контексте настоящего документа термин "эмульгатор" в целом относится к агенту, способному снижать поверхностное напряжение между неполярной и полярной фазами, и включающему в себя компаунды, определяемые как "эмульгаторы". Пригодные эмульгаторы могут быть представителями любого класса фармацевтически приемлемых эмульгаторов, включая углеводы, белки, спирты с большим молекулярным весом, смачиватели, парафины и тонко разделенные твердые вещества. Композиция может включать в себя один или несколько эмульгаторов в общем количестве от примерно 1% до примерно 15%, от примерно 1% до примерно 12%, от примерно 1% до примерно 10, или от примерно 1% до примерно 5% от массы композиции.

Композиция может быть приготовлен любым из методов, известных рядовому специалисту в аптечном деле, фармацевтике, доставке лекарств, фармакокинетике, медицине или другой смежной дисциплине, предусматривающей смешивание одного или нескольких эксципиентов с терапевтическим агентом для формирования композиции, системы доставки лекарства или их компонентов.

Устройство трансдермальной доставки может быть сконструировано из разнообразных материалов, включая металлы, керамику, полупроводники, органику, полимеры и т.п., а также из композиционных материалов из вышеперечисленного. В качестве примеров того, что может быть использовано, можно привести фармацевтическую нержавеющую сталь, титан, никель, чугун, золото, олово, хром, медь, сплавы этих и других металлов, кремний, диоксид кремния. Обычно устройство формируют из биологически совместимого материала, способного нести на поверхности паттерн структур в соответствии с приведенным здесь описанием. Термин "биологически совместимый" в целом относится к материалу, который не влияет существенно отрицательным образом на клетки или ткани в области применения устройства. Также предусматривается, чтобы материал не оказывал какого-либо существенного нежелательного с медицинской точки зрения влияния в каких-либо других областях живого субъекта. Биологически совместимые материалы могут быть синтетическими или натуральными. Некоторыми примерами пригодных биологически совместимых материалов, также являющихся биологически разлагаемыми, являются полимеры гидроксикислот, такие как полилактиды молочной кислоты и гликолевой кислоты, полигликолид, полилактид-ко-кликолид, сополимеры с полиэтиленгликолем, полиангидриды, поли(орто)эфиры, полиуретаны, поли(масляная кислота), поли(валерьяновая кислота), и поли(лактид-ко-капролактон). Среди других пригодных материалов могут быть поликарбонат, полиметакриловая кислота, этиленвинилацетат, политетрафтороэтилен и полиэфиры. Устройство по своей природе может одинаково быть или непористым или пористым, в разрезе может быть гомогенным или гетерогенным п