Фармацевтическая композиция

Фармацевтическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

{0001} Настоящее изобретение касается композиций, содержащих соединение, представленное формулой (I)

{0002} {Хим.1}

(дескрипторы формулы описаны ниже),

или его фармацевтически-приемлемую соль, способа получения указанной фармацевтической композиции и применения указанной композиции для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2.

Уровень техники

{0003} Простогландины играют основную роль в воспалительном процессе и ингибирование продуцирования простогландинов, в особенности, продуцирования PGG₂, PGH₂ и PGE₂, является общей целью при разработке противовоспалительных лекарственных средств. Однако обычные нестероидные противовоспалительные средства (NSAIDs), которые активны в ослаблении вызываемой простогландинами боли и снижении связанной с воспалительным процессом отечности, также активны в негативном воздействии на другие, регулируемые простогландинами процессы, не связанные с процессом воспаления. Таким образом, использование больших доз наиболее распространенных NSAIDs может вызвать серьезные побочные эффекты, включая опасные для жизни язвы, что ограничивает лечебные возможности данных лекарственных средств. Альтернативой NSAIDs является использование кортикостероидов, имеющих еще более сильные побочные эффекты, в особенности когда предполагается длительная терапия.

{0004} NSAIDs предотвращают продуцирование простогландинов ингибированием ферментов метаболического пути арахидоновая кислота-простагландин у человека, включая фермент циклооксигеназу (COX). Экспрессия циклооксигеназы-2 (COX-2) специфично вызывается при патологических состояниях, таких как воспаление, боль и рак, и вовлечена в возникновение и поддержание таких состояний. Согласно линии исследования разработана серия лекарственных средств, называемых коксибами, таких как целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб и эторикоксиб.

{0005} Производные бензопирана, дигидрохинолина, бензотиопирана и дигидронафталина, представленные формулой (I) по настоящему изобретению, описаны в патентной литературе 1 и преимущественно селективно ингибируют циклооксигеназу-2 по сравнению с циклооксигеназой-1. Из числа вышеперечисленного производное бензопирана, например, обеспечивает более сильное обезболивание и более быстрое наступление действия, чем ибупрофен, который является препаратом первого выбора среди общепринятых лекарственных средств. Кроме того, доклиническими исследованиями подтверждено, что производные бензопирана приводят к меньшим проблемам с почками, составляющим предмет беспокойства в случае общепринятых ингибиторов COX-2 и NSAIDs.

{0006} Препараты-коксибы полезны для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2, таких как воспаление, боль, рак, лихорадка, остеоартрит, ревматоидный артрит, мигрень, нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистое заболевание, остеопороз, астма, волчанка и псориаз, дисменорея, преждевременные роды, глаукома, подагра, анкилозирующий спондилоартрит, бурсит, термический ожог, растяжение и контузия.

{0007} В целом, активные ингредиенты, включенные в препараты-коксибы, содержат сульфонамидную группу, тогда как соединение формулы (I) имеет уникальную химическую структуру, которая не содержит ни сульфонамидной группы, ни алкилсульфонильной группы, но содержит группу карбоновой кислоты. (Далее в настоящем описании такие препараты-коксибы или соединения-коксибы, которые не содержат ни сульфонамидной группы, ни алкилсульфонильной группы, но содержат группу карбоновой кислоты, носят название препараты-коксибы или соединения-коксибы третьего поколения.) Поскольку соединение формулы (I) содержит группу карбоновой кислоты в своей химической структуре, растворимость в области низкого pH ниже по сравнению с растворимостью в нейтральных или основных условиях. Поэтому, в зависимости от времени удержания в желудке затруднение растворимости может вызвать осаждение соединения с последующим недостаточным поглощением, приводящим к уменьшающейся концентрации в крови и понижающемуся бионакоплению. Такие побочные эффекты наблюдаются, в целом, для препаратов-коксибов или соединений-коксибов третьего поколения, указанных в настоящем описании.

{0008} Действительно, получены результаты клинических испытаний, показывающие, что когда соединение A (определено ниже) вводят в стандартной таблетированной форме, начальная концентрация в крови после введения низкая по сравнению с введением в растворе (OPC, разбавление порошка для орального применения: в растворе просто растворен активный ингредиент).

{0009} С учетом приведенных данных исследован такой способ получения фармацевтической композиции с ингибитором циклооксигеназы-2, в котором улучшены стабильность и/или растворимость. А именно, патентная литература 2 описывает “новую фармацевтическую композицию для инъекций, содержащую, по меньшей мере, один ингибитор COX-II или NSAID, или ингибитор COX/LOX, или соответствующие таутомерные формы, или аналоги, изомеры, полиморфы, сольваты, пролекарства, или соли в качестве активного ингредиента в количестве от 0,1% до 80 масс./об.% и систему растворителей, содержащую смесь гликолей от 1% до 80 об./об.%; необязательно с другими фармацевтически приемлемыми наполнителями”, а также раскрыта “композиция по п.1, где указанная композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, один подщелачивающий агент в количестве от 0,2% до 60 об./об.%”. Однако данная композиция представляет собой фармацевтический состав в форме препарата для инъекций и поэтому желательны эффективные средства в форме перорального состава, что решит указанные проблемы.

{0010} В качестве способа поддержания основности препарата-коксиба третьего поколения испробован способ добавления основной соли щелочноземельного металла, такой как карбонат кальция, гидроксид кальция, карбонат магния, силикат магния и алюминат магния в качестве наполнителя, но при добавлении указанной основной соли щелочноземельного металла к соединению A желаемые результаты не были получены.

Список противопоставленной литературы

Патентная литература

{0011} {PL 1} Патент Японии №4577534

{PL 2} Не прошедшая экспертизу опубликованная патентная заявка Японии (перевод PCT заявки) №2008-542260, брошюра

Краткое описание изобретения

Проблемы, решаемые изобретением

{0012} Цель настоящего изобретения состоит в разработке фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного вещества препарат-коксиб, проявляющей превосходную стабильность при отсутствии вышеупомянутых недостатков. Также цель состоит в разработке способа получения и применения указанной фармацевтической композиции.

Способы решения проблемы

{0013} С учетом вышеупомянутых обстоятельств, после всестороннего и тщательного исследования, имеющего целью предупреждение снижения влияния на кровь препаратов-коксибов, представленных формулой (I), неожиданно заявителям данного изобретения удалось обнаружить, что добавление основного амина или основной аминокислоты к соединению формулы (I) или образование комплекса включения циклодекстрина с соединением формулы (I) может обеспечить фармацевтическую композицию, не допускающую снижения влияния на кровь. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обладает также хорошей стабильностью, полезной для лекарственных средств. Ингредиент, который не оказывает плохого влияния на стабильность, может быть включен в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению. Как известно из уровня техники, хотя в традиционных способах существует технология для препарата, вводимого путем инъекции, нет никакого примера технологии для состава, вводимого перорально, позволяющей эффективное решение вышеупомянутых проблем. Заявители настоящего изобретения обосновали технологическую идею, состоящую в том, что добавление основного амина или основной аминокислоты к соединению-коксибу или образование комплекса включения циклодекстрина с соединением-коксибом может предупредить снижение концентрации в крови, AUC (площади под кривой концентрации в крови) и биодоступности, и окончательно завершили изобретение.

{0014} Более конкретно, настоящим изобретением раскрыты:

[1] Фармацевтическая композиция, включающая соединение-коксиб третьего поколения или соответствующую фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция содержит, по меньшей мере, один основный амин или одну основную аминокислоту, или, по меньшей мере, один циклодекстрин в диапазоне от 0,5% (масса/масса фармацевтической композиции в целом) или более;

{0015} [2] Фармацевтическая композиция по [1], где, по меньшей мере, один основный амин или одна основная аминокислота, или, по меньшей мере, один циклодекстрин содержится в диапазоне от 5 до 70% (масса/масса фармацевтической композиции в целом);

{0016} [3] Фармацевтическая композиция по [1] или [2], где соединение-коксиб третьего поколения является соединением, представленным формулой (I):

{Хим. 2}

где X выбирают из O, S и NR^a;

где R^a выбирают из группы, включающей гидридо, C₁-C₃-алкил, (необязательно замещенный фенил)метил и фенилметил; где фенильный цикл замещен 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C₁-C₆-алкил, гидроксил, галоген, C₁-C₆-галогеналкил, нитро, циано, C₁-C₆-алкокси и C₁-C₆-алкиламино;

где R означает карбоксил;

где R'' выбирают из группы, включающей гидридо и C₂-C₆-алкенил;

где R¹ выбирают из группы, включающей C₁-C₃-перфторалкил, хлор, C₁-C₆-алкилтио, нитро, циано и циано-C₁-C₃-алкил;

где R² означает один или несколько радикалов, независимо выбираемых из группы, включающей гидридо; галоген; C₁-C₆-алкил; C₂-C₆-алкенил; C₂-C₆-алкинил; галоген-C₂-C₆-алкинил; фенил-C₁-C₆-алкил; фенил-C₂-C₆-алкинил; фенил-C₂-C₆-алкенил; C₁-C₃-алкокси; метилендиокси; C₁-C₃-алкокси-C₁-C₃-алкил; C₁-C₃-алкилтио; C₁-C₃-алкилсульфинил; фенилокси; фенилтио; фенилсульфинил; C₁-C₃-галогеналкил-C₁-C₃-гидроксиалкил; фенил-C₁-C₃-алкокси-C₁-C₃-алкил; C₁-C₃-галогеналкил; C₁-C₃-галогеналкокси; C₁-C₃-галогеналкилтио; C₁-C₃-гидроксиалкил; гидроксиимино-C₁-C₃-алкил; C₁-C₆-алкиламино; нитро; циано; амино; аминосульфонил; N-(C₁-C₆-алкил)аминосульфонил; N-ариламиносульфонил; N-гетероариламиносульфонил; N-(фенил-C₁-C₆-алкил)аминосульфонил; N-(гетероарил-C₁-C₆-алкил)аминосульфонил; фенил-C₁-C₃-алкилсульфонил; 5-8-членный гетероциклилсульфонил; C₁-C₆-алкилсульфонил; фенил; необязательно замещенный фенил, замещенный одним или несколькими радикалами, выбираемыми из группы, включающей хлор, фтор, бром, метокси, метилтио и метилтиосульфонил; 5-9-членный гетероарил; хлор-замещенный тиенил; фенил-C₁-C₆-алкилкарбонил; фенилкарбонил; 4-хлорфенилкарбонил; 4-гидроксифенилкарбонил; 4-трифторметилфенилкарбонил; 4-метоксифенилкарбонил; аминокарбонил; формил и C₁-C₆-алкилкарбонил;

где атомы цикла A: A¹, A², A³ означают углерод и A⁴ означает углерод или азот, или где R² вместе с циклом A образует нафтильный, бензофурилфенильный или хинолильный радикал;

или соответствующим изомером;

{0017} [4] Фармацевтическая композиция по любому из [1]-[3], где соединение формулы (I) выбирают из группы, включающей такие соединения, как

6-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-хлор-7-метил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

8-(1-метилэтил)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-хлор-7-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-хлор-8-(1-метилэтил)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота

2-трифторметил-3H-нафтопиран-3-карбоновая кислота;

7-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-бром-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

8-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-трифторметокси-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

5,7-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

8-фенил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

7,8-диметил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6,8-бис(диметилэтил)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

7-(1-метилэтил)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

7-фенил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-хлор-7-этил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-хлор-8-этил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-хлор-7-фенил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота

6,7-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6,8-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

2-трифторметил-3H-нафто[2,1-b]пиран-3-карбоновая кислота;

6-хлор-8-метил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

8-хлор-6-метил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

8-хлор-6-метокси-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-бром-8-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

8-бром-6-фтор-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

8-бром-6-метил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

8-бром-5-фтор-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-хлор-8-фтор-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-бром-8-метокси-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-[[(фенилметил)амино]сульфонил]-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-[(диметиламино)сульфонил]-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-[(метиламино)сульфонил]-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-[(4-морфолино)сульфонил]-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-[(1,1-диметилэтил)аминосульфонил]-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-[(2-метилпропил)аминосульфонил]-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-метилсульфонил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

8-хлор-6-[[(фенилметил)амино]сульфонил]-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-фенилацетил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6,8-дибром-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

8-хлор-5,6-диметил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6,8-дихлор-(S)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-бензилсульфонил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-[[N-(2-фурилметил)амино]сульфонил]-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-[[N-(2-фенилэтил)амино]сульфонил]-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-иод-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

7-(1,1-диметилэтил)-2-пентафторэтил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота и

6-хлор-2-трифторметил-2H-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота;

или его изомер;

{0018} [5] Фармацевтическая композиция по любому из [1]-[3], где соединение формулы (I) выбирают из группы, включающей такие соединения, как

6-нитро-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-хлор-8-метил-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

(S)-6-хлор-7-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота (Данное соединение может называться в настоящем описании соединение A);

2-трифторметил-2H-нафто[2,3-b]пиран-3-карбоновая кислота;

6-хлор-7-(4-нитрофенокси)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

(S)-6,8-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-хлор-2-трифторметил-4-фенил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

6-(4-гидроксибензоил)-2-трифторметил-2H-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

2-(трифторметил)-6-[(трифторметил)тио]-2H-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота;

6,8-дихлор-2-трифторметил-2H-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота;

6-(1,1-диметилэтил)-2-трифторметил-2H-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота;

6,7-дифтор-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;

6-хлор-1,2-дигидро-1-метил-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота;

6-хлор-2-трифторметил-1,2-дигидро[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота и

(S)-6-хлор-1,2-дигидро-2-трифторметил-3-хинолинкарбоновая кислота

или его изомер;

{0019} [6] Фармацевтическая композиция по любому из [1]-[5], где основный амин или основная аминокислота представляет собой трометамин, триэтаноламин, диэтаноламин, моноэтаноламин, глюкозамин, галактозамин, фруктозамин, меглумин, N-этилглюкамин, лизин, аргинин, гистидин, триптофан или орнитин и

циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин или натриевую соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (SBECD);

{0020} [7] Фармацевтическая композиция по любому из [1]-[6], где основный амин или основная аминокислота представляет собой трометамин, меглумин, лизин или аргинин и

циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин или гидроксипропил-β-циклодекстрин;

{0021} [8] Способ получения фармацевтической композиции по любому из [1]-[7], где способ включает стадию комбинирования

соединения формулы (I) или его изомера, или его фармацевтически приемлемой соли и

основного амина или основной аминокислоты, или циклодекстрина;

{0022} [9] Способ получения фармацевтической композиции по любому из [1]-[7], где способ включает комбинирование

соединения формулы (I) или его изомера, или его фармацевтически приемлемой соли и

основного амина или основной аминокислоты, или циклодекстрина

с, по меньшей мере, одним носителем

и осуществление измельчения или размалывания, или грануляции комбинации;

{0023} [10] Способ по [8] или [9], где способ дополнительно включает прессование фармацевтической композиции в твердую лекарственную форму;

{0024} [11] Применение фармацевтической композиции по любому из [1]-[7] в изготовлении лекарственного препарата для лечения и/или профилактики пациента, страдающего заболеванием, опосредованным циклооксигеназой-2; и

{0025} [12] Применение по [11], где заболеванием является одно или несколько заболеваний, выбираемых из группы, включающей лихорадку, остеоартрит, ревматоидный артрит, мигрень, нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, астму, волчанку и псориаз, дисменорею, преждевременные роды, глаукому, подагру, анкилозирующий спондилоартрит, бурсит, термический ожог, растяжение и контузию.

{0026} Что касается фармацевтически-приемлемых солей соединения-коксиба третьего поколения, представленного формулой (I), характер соли не критичен, при условии, что соль является фармацевтически-приемлемой.

Фармацевтически-приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения-коксиба третьего поколения, представленного формулой (I), могут быть получены с неорганической кислотой или с органической кислотой.

Примерами таких неорганических кислот являются хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислоты.

Примеры таких органических кислот выбирают из следующих классов органических кислот: алифатическая, циклоалифатическая, ароматическая, аралифатическая, гетероциклическая, карбоновая и сульфоновая, характерными примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, аминобензойная, мезиловая, салициловая, 4-гидроксибензойная, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая, стеариновая, альгиновая, β- гидроксимасляная, галактаровая и галактуроновая кислота.

Подходящие фармацевтически-приемлемые основно-аддитивные соли соединений-коксибов третьего поколения, представленного формулой (I), включают соли металлов, такие как соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или соли органических оснований, включающих первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая циклические амины, такие как кофеин, аргинин, диэтиламин, N-этилпиперидин, гистидин, глюкамин, изопропиламин, лизин, морфолин, N-этилморфолин, пиперазин, пиперидин, триэтиламин, триметиламин.

Все указанные соли могут быть получены общепринятыми способами из соответствующего соединения-коксиба третьего поколения, представленного формулой (I), и соответствующей кислоты или основания.

Эффект изобретения

{0027} Настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, которая может предупреждать снижение концентрации в крови, AUC и биодоступности; где фармацевтическая композиция содержит соединение-коксиб с ингибирующей активностью в отношении циклооксигеназы-2 в качестве активного фармацевтического ингредиента и включает основный амин, основную аминокислоту или циклодекстрин. Фармацевтическая композиция обладает также хорошей стабильностью, полезной для лекарственных средств.

Краткое описание чертежей

{0028} Фиг. 1. График, представляющий каждую зависимость величины растворения от времени для таблетки соединения A, содержащей трометамин, полученной способом изготовления 3 по примеру 1, и стандартной таблетки, полученной способом изготовления 2 по примеру сравнения 2. Как показано в таблице 10 и таблице 11, стандартная таблетка имеет состав таблетки, в котором применяется широко распространенный наполнитель.

{0029} Фиг. 2. График, представляющий каждую зависимость величины растворения от времени для таблетки соединения A, содержащей трометамин, полученной способом изготовления 3 по примеру 1; таблетки соединения A, содержащей меглумин, полученной по примеру 3; таблетки соединения A, содержащей лизин, полученной способом изготовления 2 по примеру 4; таблетки соединения A, содержащей аргинин, полученной по примеру 5; таблетки соединения A, содержащей β-циклодекстрин, полученной способом изготовления 2 по примеру 6; и стандартной таблетки, полученной способом изготовления 2 по примеру сравнения 2.

{0030} Фиг. 3. График, представляющий каждую зависимость величины растворения от времени для таблетки соединения A, содержащей гидроксид кальция, полученной способом изготовления 2 по примеру сравнения 3; карбонат кальция, полученной по примеру сравнения 4; магния оксид, полученной по примеру сравнения 5; и стандартной таблетки, полученной способом изготовления 2 по примеру сравнения 2.

{0031} Фиг. 4. График, представляющий зависимость степени (%) концентрации в крови от времени для таблетки соединения A, содержащей трометамин, полученной способом изготовления 3 по примеру 1; и стандартной таблетки соединения A, полученной по примеру сравнения 2; где каждая концентрация в крови разделена на концентрацию в крови в соответствующий момент времени OPC-раствора соединения A, полученного по примеру сравнения 1.

{0032} Фиг. 5. График, представляющий зависимость степени (%) концентрации в крови от времени для таблетки соединения A, содержащей гидроксипропил-β-циклодекстрин, полученной способом изготовления 1 по примеру 6, и стандартной таблетки соединения A, полученной по примеру сравнения 2; где каждая концентрация в крови разделена на концентрацию в крови в соответствующий момент времени OPC-раствора соединения A, полученного по примеру сравнения 1.

Подробное описание изобретения

{0033} Препарат-коксиб третьего поколения

Препарат-коксиб третьего поколения по настоящему изобретению включает его фармацевтически-приемлемую соль, оптический изомер и смесь изомеров, сольват, кристаллический полиморф и тому подобное.

{0034} Препарат-коксиб третьего поколения является коммерчески доступным или может быть получен способом, который сам по себе известен.

{0035} Как использовано в соединениях, представленных формулой (I), термин "алкил", как группа или часть группы, например, алкокси- или гидроксиалкил, означает линейную или разветвленную алкильную группу во всех изомерных формах.

{0036} Термин "C₁-C₆-алкил" означает алкильную группу, показанную формулой (I), содержащую не менее 1 и не более 6 атомов углерода. Примеры таких алкильных групп включают метил, этил, пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное.

{0037} Термин "C₁-C₆-алкенил" означает алкенильную группу, показанную формулой (I), содержащую не менее 1 и не более 6 атомов углерода. Примеры таких алкенильных групп включают винил, 1-пропенил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, пентенил, гексенил и тому подобное.

{0038} Термин "C₂-C₆-алкинил" означает алкинильную группу, показанную формулой (I), содержащую не менее 2 и не более 6 атомов углерода. Примеры таких алкинильных групп включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 3-бутинил, пентинил, гексинил и тому подобное.

{0039} Как представлено формулой (I), термин "галоген" означает фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) или иод (I) и термин "галоген" означает галоген: фтор (-F), хлор (-Cl), бром (-Br) и иод (-I).

{0040} В качестве термина "гетероарил" в гетероариле, 5-8-членном гетероциклиле и 5-9-членном гетероариле в определении формулы (I) предпочтителен 5-6-членный гетероцикл, содержащий один-три атома, выбираемых из O, N и S, иллюстрируемый фурилом, тиенилом, пиридилом, тиазолилом и тому подобным.

{0041} Например, соединения-коксибы третьего поколения описаны в патентной литературе 1, патенте Японии № 4577534, и пр.

{0042} Количество соединения-коксиба третьего поколения, содержащегося в фармацевтической композиции для лечения болезней системы кровообращения по настоящему изобретению конкретно не ограничено, однако, предпочтительно, доза должна быть достаточной для лечения, улучшения состояния или облегчения симптомов, связанных с болезнью системы кровообращения. Дозировка фармацевтической композиции для лечения болезни системы кровообращения по настоящему изобретению зависит от способа применения, возраста, пола и состояния пациента. Например, в лекарственной форме может содержаться около 1 мг и до 1000 мг соединения-коксиба третьего поколения. Предпочтительно, в лекарственной форме может содержаться около 5 мг и до 500 мг соединения-коксиба третьего поколения.

{0043} Способ получения фармацевтической композиции

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена любым общепринятым способом, таким как, но не в порядке ограничения, влажная или сухая грануляция и прямое прессование.

{0044} Способ получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению отличается включением процесса комбинирования основного амина или основной аминокислоты, или циклодекстрина с активным фармацевтическим ингредиентом.

{0045} В способе прямого прессования процесс получения фармацевтической композиции включает комбинирование основного амина или основной аминокислоты, или циклодекстрина и, по меньшей мере, одного носителя с активным фармацевтическим ингредиентом, где носитель однородно смешан с основным амином или основной аминокислотой, или циклодекстрином. Необязательно, один или несколько других наполнителей добавляют к фармацевтической композиции и полученную комбинацию прессуют в твердую фармацевтическую композицию, такую как таблетки, пилюли, гранулы и пр. Предпочтительно, твердую фармацевтическую композицию прессуют в таблетку.

{0046} Подобно способу прямого прессования способ влажной грануляции включает добавление и замешивание соответствующего количества воды в фармацевтическую композицию для осуществления формулирования и дальнейшего подходящего процесса. Гранулированную фармацевтическую композицию сушат в подходящих условиях и после регулирования размера частиц подвергают компрессионному прессованию в таблетки и т.д.

{0047} Кроме того, аналогично способу прямого прессования способ сухой грануляции включает компрессионное прессование, включающее прессование фармацевтической композиции для формулирования в форме пластин с помощью подходящего компрессора, дробление полученной пластины на мельничной дробилке, последующее регулирование размера частиц и затем компрессионное прессование в таблетку и т.д.

{0048} Основный амин, основная аминокислота и циклодекстрин по настоящему изобретению являются коммерчески доступными.

{0049} Основный амин (например, амин, такой как трометамин, триэтаноламин, диэтаноламин, моноэтаноламин и тому подобный, или аминосахар, такой как глюкозамин, галактозамин, фруктозамин, меглумин, N-этилглюкамин и тому подобный) или основная аминокислота (например, лизин, аргинин, гистидин, триптофан, орнитин и тому подобное) могут быть использованы по отдельности или в комбинации из двух или нескольких видов. Подобным образом, циклодекстрин (например, (β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, натриевая соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (SBECD) и тому подобное) может также быть использован как таковой или в комбинации из двух или нескольких видов. Такие основные амины или основные аминокислоты, или циклодекстрины добавляют к активному фармацевтическому ингредиенту в жидком состоянии, твердом состоянии или в форме суспензии.

{0050} В пероральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению, полученной добавлением основного амина или основной аминокислоты, или циклодекстрина, соединение-коксиб обычно содержится в диапазоне приблизительно от 1 до 60% (масс./масс.) в указанной композиции. Более предпочтительно, указанное соединение-коксиб составляет приблизительно от 10 до 50% (масс./масс.). Основный амин, основная аминокислота или циклодекстрин не имеют ограничений до тех пор, пока не возникает проблем с формулированием, но содержатся в диапазоне от 0,5% (масс./масс.) или более в указанной фармацевтической композиции. Более предпочтительно, в диапазоне от 0,5 до 70% (масс./масс.). Количество основного амина или основной аминокислоты, или циклодекстрина изменяется в диапазоне от 10 до 50% (масс./масс.).

{0051} Фармацевтическая композиция по изобретению может быть в любой форме, но предпочтительно является твердой композицией. Более предпочтительно, фармацевтическую композицию по изобретению прессуют в твердую композицию путем формования (например, грануляция и спрессовывание). Подходящие твердые лекарственные формы включают, но не в порядке ограничения, таблетки, пилюли, гранулы, капсулы, порошки и саше, и тому подобное. В особенности предпочтительны таблетки.

{0052} Когда фармацевтическая композиция находится в твердой лекарственной форме, лекарственная форма может быть получена включением основного амина или основной аминокислоты, или циклодекстрина в активный ингредиент, после чего смесь подвергают формованию. Включение осуществляют общеупотребимым в области фармацевтических препаратов способом, таким как смешение, замешивание, сосредоточение, грохочение, перемешивание и тому подобное. Например, основный амин или основные аминокислоты, или циклодекстрин могут быть непосредственно смешаны с активным ингредиентом (добавление в порошковом состоянии), либо к смеси может быть добавлен растворитель с последующим общепринятым замешиванием, гранулированием и сушкой. Альтернативно, основный амин или основные аминокислоты, или циклодекстрин растворяют в подходящем растворителе, затем раствор однородно смешивают с активным ингредиентом, с последующим общепринятым замешиванием, гранулированием и сушкой (добавление в жидком состоянии). В случае добавления в жидком состоянии может быть использован любой растворитель, не оказывающий нежелательного влияния на активный ингредиент, например, вода, диметилформамид, ацетон, этанол, пропиловый спирт, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, метиленхлорид, трихлорэтан и пр. После завершения смешения материал подвергают общепринятому процессу формования под давлением, получая таблетки, содержащие активный ингредиент. Формование под давлением означает, что материал прессуют под давлением в заданную форму, что наиболее часто означает таблетирование.

{0053} Можно также добавлять ряд носителей, используемых для получения препарата в виде твердой фармацевтической композиции (например, твердые препараты) по настоящему изобретению на соответствующей стадии. Примеры включают, но не в порядке ограничения, наполнители, разбавители, разрыхлители, вещества, способствующие скольжению, наполнители, связующие вещества, смазывающие вещества, краситель, вкусовые добавки, улучшители запаха, увлажняющие средства и тому подобное.

{0054} Подходящие наполнители и разбавители включают, но не в порядке ограничения, производные от целлюлозы материалы типа таких, как порошковая целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза (например, Avicel®), микротонкая целлюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, соли карбоксиметилцеллюлозы и другие замещенные или незамещенные целлюлозы; крахмал; прежелатинизированный крахмал; лактозу; тальк; воски; сахара; сахарные спирты, типа маннита и сорбита; акрилатные полимеры и сополимеры; декстраты; декстрин; декстрозу; мальтодекстрин; пектин; желатин; неорганические разбавители типа таких, как карбонат кальция, дигидрат двухосновного фосфата кальция, фосфат трехосновного кальция, карбонат магния, оксид магния, хлорид натрия и другие разбавители, известные в фармацевтической промышленности.

{0055} Подходящие разрыхлители включают, но не в порядке ограничения, кроскармеллозу натрия (например, Ac Di Sol®, Primellose®), кросповидон (например, Kollidon®, Polyplasdone®), микрокристаллическую целлюлозу, полакрилин калия, порошковую целлюлозу, прежелатинизированный крахмал, крахмалгликолят натрия (например, Explotab®, Primoljel®) и крахмал, и тому подобное.

{0056} Вещества, способствующие скольжению, могут быть добавлены для текучести твердой композиции перед компактированием и для улучшения точности дозирования, в особенности, при уплотнении и заполнении капсул. Наполнители, функционирующие как вещества, способствующие скольжению, включают, но не в порядке ограничения, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, порошковую целлюлозу, тальк и тому подобное.

{0057} Подходящие наполнителями, которые могут быть включены в состав, включают, но не в порядке ограничения, микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel PH101, PH101 (выпускаемые Asahi Kasei Corporation)), карбоксиметилцеллюлозу кальция, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, лактозу, сахарозу, глюкозу, сульфат кальция, фосфат кальция, хлорид натрия и так далее. Кроме того, такие наполнители включают консерванты, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты или любой другой наполнитель, обычно используемый в фармацевтической промышленности.

{0058} Подходящие связующие вещества, которые могут быть включены в состав, включают, но не в порядке ограничения, воду, этанол, пропанол, сахарный сироп, растворы глюкозы, растворы крахмала, растворы желатина, смолу акации, желатин, альгинат натрия, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, шеллак, поливинилпирролидон, кросповидон, гидроксипропилцеллюлозу (которая далее может называться HPC), гидроксипропилметилцеллюлозу и тому подобное. Кроме того, такие связующие вещества включают другие связующие вещества, используемые во влажной и сухой грануляции и в способе таблетирования прямым прессованием.

{0059} Подходящие смазывающие вещества, которые могут быть включены в состав, включают, но не в порядке ограничения, стеарат магния, тальк, синтетический силикат алюминия, лаурилсульфат натрия, борную кислоту, оксид магния, парафин и тому подобное. Кроме того могут быть добавлены краситель, вкусовые добавки, улучшители запаха, увлажняющие средства и тому подобное.

{0060} К тому же, в случае использования кристаллического соединения со сравнительно малым удельным весом в качестве активного фармацевтического ингредиента, желательно диспергировать соединение заранее в вязкой жидкости, содержащей такое связующее вещество, как HPC, и воду. Кроме того, твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может также быть получена в форме таблеток, покрытых оболочко