Кристалл 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамид•3/4 гидрата, способ его получения и кристалл 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамида гидрата

Кристалл 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамид•3/4 гидрата, способ его получения и кристалл 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамида гидрата

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

[0001] Настоящее изобретение касается 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид.гидрата. Кроме того, настоящее изобретение касается кристалла 5-гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид·3/4 гидрата и способа его получения.

[0002] 5-Гидрокси-1Н-имидазол-4-карбоксамид (здесь далее также обозначен как «соединение А») представляет собой соединение, которое полезно в качестве ингибитора рака (см., например, патентный документ 1)

Соединение А получают, например, из 2-аминомалонамида (см., например, непатентный документ 1 и патентные документы 1 и 2).

В непатентном документе 1 раскрыто, что соединение можно получить взаимодействием 2-аминомалонамида с этилформимидатом. Однако из-за низкого выхода этого способа получения он не является вполне удовлетворительным.

[0003] В патентном документе 1 раскрыто, что бензолсульфонат соединения A можно получить взаимодействием бензолсульфоната 2-аминомалонамида с триметилортоформиатом в присутствии бензолсульфоновой кислоты. Раскрыто также, что соединение A возможно получить нейтрализацией бензолсульфоната соединения A гидрокарбонатом натрия.

Однако этот способ получения имеет недостатки, состоящие в том, что получают эфир бензолсульфоновой кислоты, имеющий генетическую токсичность, и требуется триметилортоформиат в больших количествах. Следовательно, трудно сказать, что данный способ получения действительно представляет собой превосходный с промышленной точки зрения способ производства. Кроме того, получаемое соединение A является окрашенным и имеет плохую стабильность при хранении. В экспериментальных примерах 1 и 2 патентного документа 1 раскрыто, что даже несмотря на то, что сульфонат соединения A и соль соляной кислоты соединения A являются стабильными, цвет самого соединения A изменяется до темно-синего или голубого. В патентном документе 1 раскрыто также, что для получения соединения A, обладающего превосходной стабильностью при хранении, требуется включить в соединение A следовое количество кислоты. В примере 6 описано соединение A, содержащее около 2,5% бензойной кислоты. Однако отсутствует конкретное описание стабильности.

[0004] В патентном документе 2 раскрыто, что сырой кристалл соединения можно получить взаимодействием 2-аминомалонамида с триэтилортоформиатом в присутствии серной кислоты. Однако этот способ получения имеет недостатки, состоящие в том, что требуется большое количество триэтилортоформиата и также требуется большое количество активированного угля. Таким образом, трудно сказать, что способ получения действительно представляет собой способ получения, подходящий с промышленной точки зрения. В патентном документе 2 также описано, что можно получить соединение A взаимодействием сырого кристалла соединения A с кислотой и нейтрализацией аммиаком. Однако конкретное описание стабильности отсутствует.

[0005] В технологии составления препаратов соединения A известно, что синее окрашивание можно предотвратить, включая кислотный материал (см., например, патентный документ 3). В патентном документе 3 описано, что "настоящее соединение имеет свойство проявлять цвет само по себе или под воздействием кислорода, тепла или света, и в случае, когда настоящее соединение применяют, например, в качестве перорального агента, наблюдается тенденция демонстрировать более существенное окрашивание на основе более сложных реакционных путей в результате взаимодействия с сосуществующими наполнителями".

Патентные документы

[0006] Патентный документ 1: международная публикация № 2009/035168

Патентный документ 2: выложенная патентная заявка Японии (JP-A) № 58-24569.

Патентный документ 3: JP-A № 60-185727.

Непатентный документ

[0007] Непатентный документ 1: Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc), т. 74, стр. 2892-2894, 1952.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая проблема

[0008] До настоящего времени считается, что из-за синего окрашивания соединение A имеет проблему в смысле стабильности при хранении. Полагают также, что для получения соединения A, обладающего превосходной стабильностью при хранении, требуется следующее: (1) получение соли кислоты соединения A, (2) совместное присутствие кислотного материала или (3) содержание следового количества кислотного материала. Кроме того, до настоящего времени едва ли известно соединение A, обладающее превосходной стабильностью при хранении без использования добавок в комбинации. Между тем, существует строгое требование, чтобы исходное соединение, применяемое для лекарственных препаратов, представляло собой стабильное индивидуальное соединение, а не смесь.

[0009] Целью изобретения является получение кристалла соединения A, которое имеет превосходную стабильность при хранении. Другой целью данного изобретения является получение кристалла соединения A, имеющего немного примесей, имеющего небольшое цветовое различие между кристаллом до хранения и кристаллом после хранения и превосходную стабильность при хранении, и способ его получения.

Решение проблемы

[0010] При этих обстоятельствах авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и обнаружили в результате следующее: пункты с [1] по [24]. Таким образом, выполнено изобретение. Далее представлены конкретные средства решения проблемы.

[0011] [1] Способ получения гидрата соединения A, включающий взаимодействие 2-аминомалонамида с соединением, представленным следующей формулой [1], в присутствии карбоновой кислоты с получением соединения A,

[0012]

[0013] (в формуле [1] каждый R независимо представляет собой C_1-3 алкильную группу), взаимодействие полученного соединения A с кислотным соединением с получением соли кислоты соединения A или ее гидрата и взаимодействие полученной соли кислоты соединения A или ее гидрата с солью в присутствии кислотного растворителя с получением гидрата соединения A.

[0014] [2] Способ получения гидрата соединения A, включающий взаимодействие 2-аминомалонамида с соединением, представленным следующей формулой [1], в отсутствие минеральной кислоты и в отсутствие сульфоновой кислоты с получением соединения A

[0015]

[0016] (в формуле каждый R независимо представляет собой C_1-3 алкильную группу), взаимодействие полученного соединения A с кислотным соединением с получением соли кислоты соединения A или ее гидрата и взаимодействие полученной соли кислоты соединения A или ее гидрата с солью в присутствии кислотного растворителя с получением гидрата соединения A.

[0017] [3] Способ получения гидрата соединения A по п.[2], где получение соединения A выполняют в присутствии карбоновой кислоты.

[0018] [4] Способ получения гидрата соединения A по п.[1] или [3], где карбоновая кислота включает муравьиную кислоту или щавелевую кислоту.

[0019] [5] Способ получения гидрата соединения A по любому из п.п.[1], [3] и [4], где карбоновая кислота представляет собой щавелевую кислоту.

[0020] [6] Способ получения гидрата соединения A по любому из п.п.[1] и [3]-[5], где используемое количество карбоновой кислоты составляет от 0,001 до 0,05 молярного количества 2-аминомалонамида.

[0021] [7] Способ получения гидрата соединения A по любому из п.п.[1]-[6], где кислотное соединение представляет собой соляную кислоту, и соль кислоты представляет собой солянокислую соль.

[0022] [8] Способ получения гидрата соединения A по любому из п.п.[1]-[7], где кислотный растворитель представляет собой соляную кислоту.

[0023] [9] Способ получения гидрата соединения A по любому из п.п.[1]-[8], где кислотный растворитель представляет собой соляную кислоту с концентрацией от 0,3 моль/л до 0,8 моль/л.

[0024] [10] Способ получения гидрата соединения A по любому из п.п.[1]-[9], где соль представляет собой соль карбоновой кислоты.

[0025] [11] Способ получения гидрата соединения A по любому из п.п.[1]-[10], где соль представляет собой соль щелочного металла карбоновой кислоты.

[0026] [12] Способ получения гидрата соединения A по любому из п.п.[1]-[11], где соль представляет собой соль щелочного металла карбоновой кислоты, которая имеет первую константу диссоциации кислоты (pK_a1) от 2 до 4.

[0027] [13] Способ получения гидрата соединения A по любому из п.п.[1]-[12], где соль представляет собой соль щелочного металла карбоновой кислоты, которая имеет первую константу диссоциации кислоты (pK_a1) от 3 до 4.

[0028] [14] Кристалл 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамид·3/4 гидрата (здесь далее, также обозначаемого как "гидрат соединения A"), имеющий содержание кислотного соединения 0,1% масс. или менее, где, в случае хранения кристалла в условиях температуры 40°C и относительной влажности 75% в течение 2 недель, кристалл демонстрирует цветовое различие (ΔE), равное 6 или менее, между состояниями до хранения и после хранения.

[0029] [15] Кристалл гидрата соединения A по п.[14], где цветовое различие (ΔE) равно 3 или менее.

[0030] [16] Кристалл гидрата соединения A по п.[14], где цветовое различие (ΔE) равно 3 или менее, и содержание кислотного соединения составляет 0,05% масс. или менее.

[0031] [17] Кристалл гидрата соединения A по любому из п.п.[14]-[16], где кристалл является бесцветным, бледно-желтым или желтым до хранения кристалла в условиях температуры 40°C и относительной влажности 75% в течение 2 недель.

[0032] [18] Кристалл гидрата соединения A по любому из п.п.[14]-[16], где кристалл является бесцветным или имеет цветовой тон (H) от 1Y до 6Y по цветовой системе Манселла до хранения кристалла в условиях температуры 40°C и относительной влажности 75% в течение 2 недель.

[0033] [19] Гидрат соединения A, полученный способом по любому из п.п.[1]-[13].

[0034] [20] Кристалл гидрата соединения A, который получен способом по любому из п.п.[1]-[13] и имеет содержание кислотного соединения 0,1% масс. или менее, где, в случае хранения кристалла в условиях температуры 40°C и относительной влажности 75% в течение 2 недель, кристалл демонстрирует цветовое различие (ΔE), равное 6 или менее, между состояниями до хранения и после хранения.

[0035] [21] Кристалл гидрата соединения A по п.[20], где цветовое различие (ΔE) равно 3 или менее.

[0036] [22] Кристалл гидрата соединения A по п.[20], где цветовое различие (ΔE) равно 3 или менее, и содержание кислотного соединения составляет 0,05% масс. или менее.

[0037] [23] Кристалл (здесь далее также обозначен как "кристалл 3 типа") гидрата соединения A, где кристалл имеет дифракционные пики при углах дифракции 8,1, 12,6, 17,1, 19,3, 20,3 и 21,6°, представленных как 2θ на картине порошковой рентгеновской дифракции.

[0038] [24] Фармацевтическая композиция, содержащая кристалл гидрата соединения A, где кристалл имеет дифракционные пики при углах дифракции 8,1, 12,6, 17,1, 19,3, 20,3 и 21,6°, представленных как 2θ на картине порошковой рентгеновской дифракции.

Полезные эффекты изобретения

[0039] Согласно настоящему изобретению, можно получить кристалл соединения A, обладающий превосходной стабильностью при хранении. Согласно настоящему изобретению, также можно получить кристалл соединения A, имеющий немного примесей, имеющий небольшое цветовое различие между кристаллом до хранения и кристаллом после хранения и обладающий превосходной стабильностью при хранении, и обеспечить способ его получения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0040] На фиг. 1 представлен график для иллюстрации одного примера спектра инфракрасного поглощения (ATR-метод) кристалла β-типа.

На фиг. 2 представлен график для иллюстрации одного примера картины порошковой рентгеновской дифракции кристалла β-типа.

На фиг. 3 представлен график для иллюстрации одного примера картины порошковой рентгеновской дифракции кристалла соединения A, который получен в сравнительном примере 1.

На фиг. 4 представлено фотоизображение, иллюстрирующее один пример кристалла β-типа.

На фиг. 5 представлено фотоизображение, иллюстрирующее состояние кристалла β-типа после хранения в течение одной недели в условиях температуры 60°C и относительной влажности 75%.

На фиг. 6 представлено фотоизображение, иллюстрирующее один пример кристалла соединения A, который получен в сравнительном примере 1.

На фиг. 7 представлено фотоизображение, иллюстрирующее состояние кристалла 5-гидрокси-1H-имидазол-4-карбоксамида после хранения в течение одной недели в условиях температуры 60°C и относительной влажности 75%.

На фиг. 8 представлен график для иллюстрации одного примера картины порошковой рентгеновской дифракции гидрата соединения A.

На фиг. 9 представлен график для иллюстрации одного примера спектра инфракрасного поглощения (ATR-метод) гидрата соединения A.

На фиг. 10 представлено фотоизображение гидрата соединения A.

На фиг. 11 представлено фотоизображение, иллюстрирующее состояние гидрата соединения A после хранения в течение 2 недель в условиях температуры 60°C и относительной влажности 75%.

На фиг. 12 представлено фотоизображение, иллюстрирующее состояние реакционной жидкости, когда взаимодействие по справочному примеру 2 завершено.

На фиг. 13 представлено фотоизображение, иллюстрирующее состояние реакционной жидкости, когда взаимодействие по справочному примеру 3 завершено.

На фиг. 14 представлено фотоизображение, иллюстрирующее состояние реакционной жидкости, когда взаимодействие по справочному примеру 4 завершено.

На фиг. 15 представлено фотоизображение, иллюстрирующее состояние реакционной жидкости, когда взаимодействие по сравнительному примеру 2 завершено.

На фиг. 16 представлено фотоизображение, иллюстрирующее состояние реакционной жидкости, когда взаимодействие по сравнительному примеру 3 завершено.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0041] Здесь далее изобретение объясняется более подробно. В спецификации числовые диапазоны, описанные как "от A до B", указывают диапазон, который включает каждое из числовых значений A и B как минимальную или максимальную величину. Кроме того, как здесь описано, количество каждого компонента в композиции обозначает общее количество соответствующих многочисленных материалов, которые присутствуют в композиции в случае, когда в композиции представлен один или более материалов, соответствующих каждому компоненту, если конкретно не указано иное.

[0042] Далее определены используемые здесь термины, если конкретно не указано иное.

Термин «C_1-3 алкильная группа» обозначает метильную группу, этильную группу, пропильную группу или изопропильную группу.

Под галогенированными углеводородами подразумевают метиленхлорид, хлороформ или дихлорэтан.

Под спиртами подразумевают метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол или 2-метил-2-пропанол.

Под простыми эфирами подразумевают диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля или диэтиловый эфир диэтиленгликоля.

Под кетонами подразумевают ацетон, 2-бутанон или 4-метил-2-пентанон.

Под сложными эфирами подразумевают метилацетат, этилацетат, пропилацетат или бутилацетат.

Под амидами подразумевают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или 1-метил-2-пирролидон.

Под солями щелочных металлов подразумевают соль лития, соль натрия или соль калия.

[0043] Цветовая система Манселла представляет собой цветовую систему, разработанную Альбертом Г. Манселлом. В данной системе цвет определяют с точки зрения трех признаков: тона, яркости и насыщенности. Тон (H) представляет виды цветов, и цвет определяют по цветовой системе Манселла, используя 10 тонов, включающих 5 основных тонов красный (R), желтый (Y), зеленый (G), синий (B) и фиолетовый (P) и 5 промежуточных тонов желто-красный (YR), желто-зеленый (YG), сине-зеленый (BG), сине-фиолетовый (BP) и красно-фиолетовый (RP). Кроме того, каждый тон из 10 тонов дополнительно подразделяют, применяя равноконтрастные цветовые шкалы, так что максимальная классификация соответствует 10. Тон (H) можно определить, применяя измерительное устройство, например, колориметр или дифференциальный колориметр.

[0044] <Кристалл гидрата соединения A - первый вариант осуществления>

Кристалл гидрата соединения A по настоящему изобретению характеризуется тем, что имеет дифракционные пики при углах дифракции 8,1, 12,6, 17,1, 19,3, 20,3 и 21,6°, представленных как 2θ на картине порошковой рентгеновской дифракции.

Кроме того, кристалл по настоящему изобретению имеет по меньшей мере одну из следующих характеристик: (1) он не содержит добавок, (2) его можно хранить в течение длительного периода времени, так как не происходит ухудшения качества, например, окрашивания, даже в условиях высокой температуры и высокой влажности, (3) он имеет мало примесей, (4) он легко поддается обработке, (5) его получают, используя растворитель, безопасный для человеческого организма, (6) его получают в условиях с низкими экологическими проблемами, (7) его можно получать в крупном масштабе, и он пригоден в качестве исходного лекарственного вещества для фармацевтического препарата.

[0045] Упоминаемый выше кристалл β-типа не был известен до настоящего времени и является новым кристаллом, который никогда не был описан в брошюре международной публикации № 2009/035168 или подобном. Между тем, характеристические пики при рентгеновской дифракции порошка могут отличаться в зависимости от условий измерения. Вообще, имеет место ошибка 2θ в диапазоне ±0,2°. Таким образом, выражение "угол дифракции X°, представленный как 2θ" обозначает "угол дифракции от ((X-0,2) до (X+0,2))°, представленный как 2θ".

Рентгеновскую дифракцию можно измерять на основании Японского промышленного стандарта JIS K 9131 или подобного.

[0046] Один пример результата измерений порошковой рентгеновской дифракции для кристалла β-типа проиллюстрирован на фиг. 2. Также условия измерения порошковой рентгеновской дифракции описаны здесь ниже.

(Условия измерения)

Антикатод: Cu

Напряжение на лампе: 40 кВ

Ток на лампе: 40 мА

Ось сканирования: 2θ

[0047] Кроме того, кристалл β-типа характеризуется также длиной волны поглощения в инфракрасном абсорбционном спектре, определяемой в следующих условиях.

Один пример измерения результирующего спектра инфракрасного поглощения для кристалла β-типа показан на фиг. 1. Между тем, инфракрасный абсорбционный спектр измеряют согласно Фармакопее Японии, общими способами тестирования и ИК абсорбционным методом затухающего полного отражения (ATR-метод).

Как проиллюстрировано на фиг. 1, кристалл β-типа имеет характеристические пики при 1614 см^-1, 1576 см^-1 и 1559 см^-1.

[0048] Далее объясняется способ получения кристалла β-типа. Кристалл β-типа можно получить, например, следующим способом.

[0049] [Способ получения]

Кристалл β-типа можно получить нагреванием и растворением соединения A в водном растворе кислоты с последующим медленным охлаждением с целью кристаллизации. Здесь можно получить соединение А способом, описанным, например, в брошюре международной публикации № 2009/035168.

[0050] Примеры кислоты включают органическую кислоту, такую как уксусная кислота и щавелевая кислота, и неорганическую кислоту, такую как соляная кислота. Кислоту можно использовать или отдельно, или в комбинации кислот двух или более типов. Предпочтительные примеры кислоты включают органическую кислоту, такую как уксусная кислота и щавелевая кислота. Уксусная кислота является более предпочтительной.

Концентрация кислоты в водном растворе кислоты не имеет особых ограничений и может быть выбрана в зависимости от типа предполагаемой к использованию кислоты. Концентрация кислоты предпочтительно составляет, например, от 1% масс. до 10% масс. и более предпочтительно от 3% масс. до 7% масс.

[0051] Температура нагревания и растворения соединения A в водном растворе кислоты не имеет особых ограничений и может быть выбрана в зависимости от типа или количества водного раствора кислоты. Например, температура может составлять от 50°C до 100°C. Она предпочтительно составляет от 75°C до 100°C и более предпочтительно от 80°C до 98°C.

Температура кристаллизации не имеет особых ограничений. Она предпочтительно составляет от 50°C до 100°C, более предпочтительно от 50°C до 80°C и еще предпочтительнее от 60°C до 80°C.

[0052] Количество водного раствора кислоты, используемое для растворения соединения A, не имеет особых ограничений. Оно предпочтительно составляет, например, от 10-кратного (об./масс.) до 50-кратного и более предпочтительно от 15-кратного (об./масс.) до 40-кратного количества соединения A.

[0053] Для упоминаемого выше способа получения в процессе кристаллизации предпочтительно присутствует соль. Выполняя медленное охлаждение в присутствии соли, можно эффективно получить кристалл с более высокой стабильностью.

Примеры соли, которую используют, когда требуется, включают соль щелочного металла карбоновой кислоты. А именно, предпочтительной является по меньшей мере одна соль, выбранная из ацетата натрия, ацетата калия, формиата натрия, формиата калия, бензоата натрия, цитрата натрия, малата натрия, фумарата натрия и сукцината натрия. Более предпочтительной является по меньшей мере одна соль, выбранная из формиата натрия, ацетата натрия, цитрата натрия, малата натрия, фумарата натрия и сукцината натрия. Еще более предпочтительной является по меньшей мере одна соль, выбранная из формиата натрия и ацетата натрия.

[0054] В упоминаемом выше способе получения время, необходимое для кристаллизации, не имеет особых ограничений. Предпочтительно оно составляет, например, от 0,5 ч до 48 ч и более предпочтительно от 0,5 ч до 6 ч.

[0055] Кроме того, предпочтительно применять затравку для кристаллизации кристалла β-типа. Таким образом, можно регулировать получение кристалла более однородного типа.

Между тем, что касается затравочного кристалла, можно использовать кристаллы, полученные при предыдущем получении, или можно заблаговременно отфильтровывать и собирать часть кристаллизованных затравочных кристаллов и использовать в качестве затравки.

[0056] Температура фильтрования и сбора кристаллизованных кристаллов β-типа, хотя и не имеет особых ограничений, предпочтительно равна температуре кристаллизации.

Кроме того, хотя атмосфера для кристаллизации не имеет особых ограничений, предпочтительно выполнять кристаллизацию в атмосфере инертного газа. Примеры атмосферы инертного газа включают атмосферу аргона и атмосферу азота.

[0057] <Фармацевтическая композиция>

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит кристалл β-типа, и он, если необходимо, включает другие составляющие компоненты. Фармацевтическая композиция, содержащая кристалл β-типа, имеет превосходную стабильность при хранении.

[0058] В случае использования гидрата β-типа в фармацевтической композиции можно соответствующим образом смешивать вспомогательные добавки, которые обычно применяют для получения составов, например, наполнители, носители или разбавители. Их можно вводить обычным способом или перорально, или парентерально в виде таблетки, капсулы, порошка, сиропа, гранулы, пилюли, суспензии, эмульсии, жидкости, порошкового препарата, суппозитория, глазных капель, назального состава, ушных капель, пластыря, мази или раствора для инъекций. Кроме того, способ введения, дозировку и количество введений можно соответствующим образом выбирать в зависимости от возраста, массы тела и симптомов субъекта, подвергаемого лечению. В общем, взрослым можно вводить от 0,01 мг/кг до 1000 мг/кг в день, за один раз или поделив на несколько порций, пероральным или парентеральным способом (например, посредством инъекции, в виде жидких капель или ректальным способом введения).

Применимость данного изобретения объясняют, принимая во внимание данные ниже примеры.

[0059] <Кристалл гидрата соединения A - второй аспект>

Кристалл гидрата соединения A по настоящему изобретению имеет цветовое различие (ΔE), равное 6 или менее, между кристаллом до хранения и кристаллом после хранения в течение 2 недель в условиях температуры 40°C и относительной влажности 75%, и кристалл имеет содержание кислотного соединения 0,1% масс. или менее.

[0060] Кристалл гидрата соединения A имеет цветовое различие (ΔE), равное 6 или менее, между кристаллом до хранения и кристаллом после хранения в течение 2 недель в условиях температуры 40°C и относительной влажности 75%. Однако с точки зрения стабильности при хранении предпочтительным является различие 3 или менее. Как здесь описано, цветовое различие кристалла определяют отражательным методом, используя спектроколориметр.

[0061] Кристалл гидрата соединения A до хранения кристалла в условиях температуры 40°C и относительной влажности 75% в течение 2 недель предпочтительно является бесцветным, бледно-желтым или желтым, более предпочтительно бесцветным или бледно-желтым.

[0062] Кристалл гидрата соединения A до хранения кристалла в условиях температуры 40°C и относительной влажности 75% в течение 2 недель предпочтительно имеет тон (H) от 1Y до 6Y по цветовой системе Манселла.

[0063] Кроме того, содержание кислотного соединения в кристалле гидрата соединения A, предпочтительно составляет 0,1% масс. или менее. Однако с точки зрения стабильности при хранении более предпочтительно содержание 0,05% масс. или менее. Кроме того, содержание кислотного соединения в кристалле гидрата соединения A определяют обычным аналитическим способом, который выбирают соответственно в зависимости от типа кислотного соединения. Например, содержание кислотного соединения в кристалле гидрата соединения можно определить методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), ионной хроматографии или газовой хроматографии. Например, содержание кислотного соединения в кристалле гидрата, полученном в примере 9, определяют методом ионной хроматографии. Результат определения показывает, что содержание кислотного соединения составляет 0,05% масс. или менее (ниже предела определения).

Примеры кислотного соединения, содержащегося в кристалле гидрата соединения A, включают минеральную кислоту, сульфоновую кислоту или карбоновую кислоту, которые описаны ниже. В случае, когда в кристалле гидрата соединения A содержится кислотное соединение, предпочтительной является сульфоновая кислота или карбоновая кислота.

[0064] <Способ получения гидрата соединения A>

Первый способ получения по настоящему изобретению включает следующие стадии: взаимодействие 2-аминомалонамида с соединением, представленным следующей формулой [1], в присутствии карбоновой кислоты с получением соединения A,

[0065]

[0066] (в формуле каждый R независимо представляет C_1-3 алкильную группу), взаимодействие полученного соединения A с кислотным соединением с получением соли кислоты или гидрата соли кислоты, взаимодействие полученной соли кислоты или полученного гидрата соли кислоты с солью в присутствии кислотного растворителя с получением гидрата соединения A и, если необходимо, другие стадии.

[0067] Кроме того, второй способ получения по настоящему изобретению включает стадии: взаимодействие 2-аминомалонамида с соединением, представленным следующей формулой [1], в отсутствие минеральной кислоты и в отсутствие сульфоновой кислоты с получением соединения A

[0068]

[0069] (в формуле каждый R независимо представляет C_1-3 алкильную группу), взаимодействие полученного соединения A с кислотным соединением с получением соли кислоты или гидрата соли кислоты, взаимодействие полученной соли кислоты или полученного гидрата соли кислоты с солью в присутствии кислотного растворителя с получением гидрата соединения A и, если необходимо, другие стадии.

[0070] Гидрат соединения A, который получают способом получения по настоящему изобретению, имеет следующие характеристики: (1) он не содержит добавок, (2) цветовое различие между кристаллом до хранения и кристаллом после хранения мало, (3) он имеет превосходную стабильность при хранении, и (4) он имеет мало примесей. Кроме того, если отсутствует необходимость включения следовых количеств кислоты для повышения стабильности, то гидрат соединения A является высокочистым. Кроме того, если отсутствует необходимость регулирования содержания кислоты на постоянном уровне, то возможно получить большое количество гидрата соединения A с превосходной производительностью.

Способ получения гидрата соединения A по настоящему изобретению также имеет следующие характеристики: (5) не генерируется эфир бензолсульфоновой кислоты, имеющий генетическую токсичность, и (6) не требуется большой избыток триэфира ортомуравьиной кислоты.

Таким образом, способ получения по настоящему изобретению пригоден в качестве способа промышленного производства гидрата соединения A.

[0071] Кроме того, согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, способ получения гидрата соединения A характеризуется тем, что можно регулировать образование однородного кристалла даже при меньшей температуре.

Согласно способу получения по настоящему изобретению, становится возможным, во-первых, получать гидрат соединения A, который (1) не содержит добавок, (2) для которого цветовое различие между кристаллом до хранения и кристаллом после хранения мало, (3) который имеет превосходную стабильность при хранении, и (4) он имеет мало примесей.

Таким образом, способ получения по настоящему изобретению пригоден в качестве способа промышленного производства гидрата соединения A.

[0072] Гидрат соединения A, полученный способом по настоящему изобретению, предпочтительно является бесцветным, бледно-желтым или желтым и более предпочтительно бесцветным или бледно-желтым. [0073] Гидрат соединения A, полученный способом по настоящему изобретению, предпочтительно имеет тон (H) от 1Y до 6Y по цветовой системе Манселла.

[0074] (Первая стадия)

Соединение A можно получить способом (A), включающим взаимодействие 2-аминомалонамида с соединением, представленным формулой [1], в присутствии карбоновой кислоты, или способом (B), включающим взаимодействие 2-аминомалонамида с соединением, представленным формулой [1], в отсутствие минеральной кислоты и в отсутствие сульфоновой кислоты. В этой формуле R имеет такое же определение, как приведено выше.

[0075]

[0076] Примеры соединения, представленного формулой [1], включают триметилортоформиат и триэтилортоформиат.

[0077] Коммерчески доступное соединение, представленное формулой [1], может содержать в качестве примеси основное соединение, такое как триазин. Для такого случая предпочтительно проводить взаимодействие в присутствии карбоновой кислоты.

В случае, когда соединение, представленное формулой [1], не содержит основного соединения, такого как триазин, взаимодействие можно проводить без использования карбоновой кислоты.

[0078] Взаимодействие предпочтительно проводить в присутствии растворителя. Растворитель, который можно использовать, не имеет особых ограничений до тех пор, пока он является обычно применяемым растворителем. Примеры растворителя включают галогенированные углеводороды; спирты; простые эфиры; кетоны; сложные эфиры; амиды; ацетонитрил и диметилсульфоксид. Его можно использовать отдельно или в виде комбинации двух или более веществ. Кроме того, соединение, представленное формулой [1], можно использовать в качестве растворителя.

Предпочтительные примеры растворителя включают спирты. Более предпочтительными являются этанол и 2-пропанол. Еще более предпочтителен 2-пропанол.

Используемое количество растворителя не имеет особых ограничений. Предпочтительно оно равно 1-100-кратному (об./масс.) количеству 2-аминомалонамида. Более предпочтительно оно равно 1-30-кратному (об./масс.) количеству. Еще более предпочтительно оно равно 1-25-кратному (об./масс.) количеству.

[0079] Для первой стадии предпочтительно использовать соединение, в котором R представляет метильную группу или этильную группу. Более предпочтительно использовать соединение, в котором R представляет этильную группу.

Используемое количество соединения, представленного формулой [1], предпочтительно равно 1-10-кратному молярному количеству 2-аминомалонамида. Более предпочтительно оно равно 1-5-кратному молярному количеству. Еще более предпочтительно 2-3-кратному молярному количеству.

[0080] Примеры минеральной кислоты включают соляную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и серную кислоту. Кроме того, примеры сульфоновой кислоты включают органическую сульфоновую кислоту, такую как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота.

[0081] Примеры карбоновой кислоты включают алифатические карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота и уксусная кислота; гидроксикислоты, такие как молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота и винная кислота; ароматические карбоновые кислоты, такие как бензойная кислота и фталевая кислота; и дикарбоновые кислоты, такие как щавелевая кислота, фумаровая кислота и малеиновая кислота. Предпочтительными являются муравьиная кислота или щавелевая кислота. Более предпочтительна щавелевая кислота.

Используемое количество карбоновой кислоты предпочтительно составляет от 0,001 до 0,05 молярного количества 2-аминомалонамида. Более предпочтительно количество составляет от 0,001 до 0,01 его молярного количества. Еще более предпочтительно составляет от 0,002 до 0,01 его молярного количества.

[0082] Реакционная температура предпочтительно составляет от 0°C до 150°C, более предпочтительно от 70°C до 100°C и еще более предпочтительно от 75°C до 85°C.

Время взаимодействия предпочтительно составляет от 5 ч до 50 ч. Более предпочтительно составляет от 5 ч до 10 ч.

Кроме того, реакционная атмосфера не имеет особых ограничений, но взаимодействие предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа. Примеры атмосферы инертного газа включают атмосферу аргона и атмосферу азота.

[0083] Соединение A, получаемое на первой стадии, после выделения можно использовать для следующей стадии. Однако предпочтительно использовать его на следующей стадии без выделения.

В случае, когда присутствует сольват, гидрат и кристаллы различных форм соединения A, получаемого на первой стадии, они также включены в изобретение.

[0084] Способ получения соединения A уже известен. Например, в JP-A № 58-24569 раскрыто, что сырой кристалл соединения A можно получить взаимодействием 2-аминомалонамида с триэтилортоформиатом в присутствии серной кислоты.

Авторы настоящего изобретения пытались получить соединение A со ссылкой на способ получения, описанный в JP-A № 58-24569. Однако реакционная жидкость окрашивается в глубокий синий цвет. Взаимодействие также выполняют, используя пара-толуолсульфоновую кислоту вместо серной кислоты. Однако реакционная жидкость также окрашивается в глубокий синий цвет.

С другой стороны, согласно первой стадии способа получения соединения A, окрашивание реакционной жидкости ингибируют.

[0085] (Вторая стадия)

При взаимодействии соединения A, полученного на первой стадии, с кислотным соединением, можно получить соль кислоты или его гидрат соли кислоты.

[0086]

[0087] Способ взаимодействия соединения A с кислотным соединением не имеет особых ограничений и может быть подходящим образом выбран из обычно практикуемых способов. А именно, при добавлении водного раствора, содержащего кислотное соединение, к раствору или суспензии, содержащей соединение A, соединение A может взаимодействовать с кислотным соединением.

Кислотное соединение не имеет особых ограничений. Его примеры включают минеральную кислоту, такую как соляная кислота и серная кислота; органическую сульфоновую кислоту, такую как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота; и щавелевую кислоту. Предпочтительной является минеральная кислота. Более предпочтительной является соляная кислота.

Примеры соли кислоты включают соль с минеральной кислотой, например, соляной кислотой и серной кислотой; соль с органическими сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота; и соль со щавелевой кислотой. Предпочтительной является сол