Азотсодержащее спироциклическое соединение и его применение в медицине

Азотсодержащее спироциклическое соединение и его применение в медицине

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому азот-содержащему спироциклическому соединению и его фармацевтическому применению. Конкретно, настоящее изобретение относится к ингибитору Янус-киназы 3, далее в данном документе называемой JAK3, соединению для профилактики или лечения отторжения трансплантатов органов, реакции "трансплантат против хозяина" после трансплантации, аутоиммунных и аллергических заболеваний и к его применению в фармацевтике.

Настоящее изобретение также относится к ингибитору Янус-киназы 2, далее в данном документе называемой JAK2, соединению для профилактики или лечения хронического миелопролиферативного заболевания и его применению в фармацевтике.

Уровень техники

JAK3 представляет собой член семейства Янус-киназ, которое относится к протеинкиназам. Другие члены этого семейства экспрессированы в различных тканях, тогда как JAK3 экспрессирован только в гемопоэтических клетках.

Эта ограничивающая экспрессия участвует в важной функции JAK3 путем нековалентной ассоциации JAK3 с γ-цепями, общими для по-разному связывающихся рецепторов, включающих IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21, в опосредованной рецепторами сигнальной трансдукции.

Значительно уменьшенные уровни белков JAC3 или дефекты генов в общих γ-цепях обнаружены в группе больных с тяжелым комбинированным иммунодефицитом, называемым далее в данном документе ТКИД (SCID). Это показывает, что иммуносупрессия продуцируется блокированием JAK3 опосредованного сигнального пути.

Из экспериментов на животных известно, что JAK3 играет важную роль в созревании NK клеток, В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов, и она требуется главным образом для сохранения функций Т-клеток.

Известно, что ингибитор JAK3 СР-690,550 ((3R,4R)-3-[4-метил-3-[N-метил-N-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]пиперидин-1-ил]-3-оксопропионитрил) улучшает состояние больных ревматоидным артритом и псориазом и демонстрирует подавление отторжения трансплантата на модели трансплантации почки у обезьян, и подавление воспаления дыхательных путей на модели астмы мышей.

На основании вышеизложенного полагают, что регуляция иммунной активности ингибиторами JAK3 применима для профилактики или лечения отторжения трансплантатов органов, реакции "трансплантат против хозяина" после трансплантации, а также аутоиммунных и аллергических заболеваний.

С другой стороны, показано, что ингибирование JAK2 полезно для пациентов, страдающих хроническим миелопролиферативным заболеванием. Хронические миелопролиферативные заболевания включает истинную полицитемию, первичный миелофиброз, эссенциальную тромбоцитемию, хроническую миелоцитарную лейкемию, хроническую миеломоноцитарную лейкемию, хронический эозинофильный лейкоз, хроническую нейтрофильную лейкемию, системный мастоцитоз.

Полагают, что хронические миелопролиферативные заболевания, возможно, вызывается приобретенными мутациями в гемопоэтических стволовых клетках, и известно кроме того, что подавляющее большинство больных с истинной полицитемией, а также значительное число больных с первичным миелофиброзом и эссенциальной тромбоцитемией имеют мутации JAK2, при которых белковый продукт экспрессии мутантного гена приобретает новые и патологические функции. Известно также, что ингибирование JAK2V617F-киназы низкомолекулярными ингибиторами вызывает ингибирование пролиферации гемопоэтических клеток.

На основании вышеизложенного полагают, что регуляция пролиферации гемопоэтических клеток ингибиторами JAK2 полезна для профилактики или лечения хронических миелопролиферативных заболеваний.

Известны четыре типа членов семейства Янус-киназ, далее в данном документе именуемых JAK, включающих Янус-киназу 1, далее в данном документе именуемую JAK1, JAK2, JAK3 и тирозинкиназу 2, далее в данном документе именуемую Tyk2, считается, что ингибиторы JAK1 и ингибиторы Tyk2 тоже применимы для профилактики или лечения множества заболеваний, аналогично ингибитору JAK3.

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

На основании обширных исследований, направленных на разработку нового тератевтического или профилактического средства для лечения и профилактики отторжения трансплантатов органов, реакции "трансплантат против хозяина" после трансплантации, аутоиммунных и аллергических заболеваний, которое являлось бы альтернативой обычно применяемым средствам, авторы настоящего изобретения получили азотсодержащие спиро-циклические соединения, обладающие ингибирующим эффектом в отношении JAK3, и таким образом создали настоящее изобретение.

Авторы настоящего изобретения получили также азотсодержащие спиро-циклические соединения, обладающие ингибирующим эффектом в отношении JAK2, и таким образом созданили настоящее изобретение.

Средства решения задач.

Конкретно, настоящее изобретение состоит в следующем.

[1] Соединение следующей общей формулы [I]:

[Химическая формула 1]

,

где R³ одинаковые или разные и каждый представляет собой:

(1) C_1-6алкил или

(2) атом галогена,

n1 представляет собой целое число, выбранное из чисел от 0 до 4,

R^b одинаковые или разные и каждый представляет собой:

(1) C_1-6алкил или

(2) атом галогена,

n2 представляет собой целое число, выбранное из чисел от 0 до 4,

m1 представляет собой целое число, выбранное из чисел от 0 до 3,

m2 представляет собой целое число, выбранное из чисел от 1 до 4, X^a=X^b и представляет собой:

(1) СН=СН,

(2) N=CH или

(3) CH=N,

X представляет собой:

(1) атом азота или

(2) C-R^d, где R^d представляет собой атом водорода или атом галогена, R^c представляет собой группу, выбранную из следующих групп (1)-(6):

(1) атом водорода,

(2) C_1-6алкил, необязательно замещенный 1-5 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из следующей группы А,

(3) -C(=O))-R^c1,

(4) -C(=O)-O-R^c2,

(5) -C(=O)-NR^c3R^c4

где R^c1, R^c2, R^c3, R^C4 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой:

(i) атом водорода или

(ii) C_1-6алкил, необязательно замещенный 1-5 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из следующей ниже группы А, или

(6) группа формулы:

[Химическая формула 2]

,

в которой Y^a представляет собой группу, выбранную из следующих групп (i)-(iii):

(i) C_1-6алкилен,

(ii) -С(=O)- или

(iii) -C(=O)-O-,

Кольцо Т представляет собой:

(i) C_6-10арил,

(ii) C_3-10циклоалкил или

(iii) насыщенный моногетероциклил, который содержит 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода или атома серы, а также атомы углерода, и число атомов, составляющих кольцо, составляет 3-7,

R^c5 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой:

(i) циано или

(ii) нитрогруппу

p представляет собой целое число, выбранное из чисел от 0 до 4,

группа А представляет собой группу, состоящую из:

(a) гидроксила,

(b) C_1-6алкокси,

(c) циано,

(d) C_1-6алкоксикарбонила,

(e) C_1-6алкилкарбонилокси и

(f) C_2-6алкенилокси;

или его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.[2] Соединение по пункту [1], в котором в общей формуле [I] n1 представляет собой целое число выбранное из чисел от 0 до 2,

n2 представляет собой целое число, выбранное из чисел от 0 до 2,

m1 представляет собой целое число, выбранное из чисел от 0 до 3,

m2 представляет собой целое число выбранное из чисел от 1 до 3,

Х представляет собой:

(1) атом азота или

(2) C-R^d, где R^d представляет собой атом галогена,

R^c представляет собой группу, выбранную из следующих групп (1)-(6):

(1) атом водорода,

(2) C_1-6алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из следующей ниже группы А,

(3) -C(=O)-R^c1,

(4) -C(=O)-O-R^c2,

(5) -C(=O)-NR^c3R^c4

где R^c1 представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из следующей ниже группы А,

R^c2 представляет собой C_1-6алкил,

R^c3 представляет собой C_1-6алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из следующей группы А,

R^c4 представляет собой

(i) атом водорода или

(ii) C_1-6алкил или

(6) группа формулы:

[Химическая формула 3]

,

в которой Y^a представляет собой группу, выбранную из следующих групп (i)-(iii):

(i) C_1-6алкилен,

(ii) -С(=O)- или

(iii) -C(=O)-O-,

Кольцо Т представляет собой:

(i) фенил,

(ii) C_3-6циклоалкил или

(iii) пирролидинил,

R^c5 представляет собой

(i) циано или

(ii) нитрогруппу,

p представляет собой целое число, выбранное из 0 или 1,

Группа А представляет собой группу, состоящую из:

(a) гидроксила,

(b) C_1-6алкокси,

(c) циано,

(d) C_1-6алкоксикарбонила,

(e) C_1-6алкилкарбонилокси и

(f) C_2-6алкенилокси; или его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

[3] Соединение по любому из пунктов [1] или [2], в котором m1 представляет собой целое число 0 или 1, и m2 представляет собой целое число 1 или 2; или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[4] Соединение по пункту [3], в котором комбинация (m1, m2) обозначает числа (1, 2), и которое представляет собой соединение общей формулы [11]:

[Химическая формула 4]

,

в котором каждый символ имеет то же значение, которое определено в [1]; или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[5] Соединение по пункту [3], в котором комбинация (m1, m2) обозначает числа (0, 2), и которое представляет собой соединение общей формулы [III]:

[Химическая формула 5]

,

в котором каждый символ имеет то же значение, которое определено в пункте 1;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[6] Соединение по пункту [3], в котором комбинация (m1, m2) обозначает числа (0, 1), и которое представляет собой соединение общей формулы [IV]:

[Химическая формула 6]

,

в котором каждый символ имеет то же значение, которое определено в пункте [1];

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[7] Соединение по любому из пунктов [1] или [2], в котором комбинация (m1, m2) выбрана из чисел (0, 3), (2, 1), (2, 2) или (3,2), или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[8] Соединение по любому из пунктов [1]-[7], в котором X^a=X^b представляет собой СН=СН, и Х представляет собой атом азота, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[9] Соединение по любому из пунктов [1] или [2], в котором комбинация (n1, n2) обозначает числа (0, 0); или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[10] Соединение по любому из пунктов [1] или [2], в котором комбинация (n1, n2) обозначает числа (1, 0); или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[11] Соединение по любому из пунктов [1] или [2], в котором комбинация (n1, n2) обозначает числа (0, 1); или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[12] Соединение по любому из пунктов [1] или [2], в котором комбинация (n1, n2) обозначает числа (2, 0); или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[13] Соединение по любому из пунктов [1] или [2], в котором комбинация (n1, n2) обозначает числа (0, 2); или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[14] Соединение по любому из пунктов [10] или [12], в котором R^a представляет собой метил или атом фтора, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[15] Соединение по любому из пунктов [1]-[14],в котором R^c представляет собой -C(=O)-R^c1, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[16] Соединение по пункту [15], в котором R^c1 представляет собой C_1-6алкил, замещенный одной гидроксильной или цианогруппой, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[17] Соединение по любому из пунктов [1]-[14], где R^c представляет собой -C(=O)-NR^c3R^c4, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[18] Соединение по пункту [17], в котором R^c3 представляет собой C_1-6алкил, замещенный одной цианогруппой и R^c4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[19] Соединение по пункту [1], выбранное из следующих ниже химических структурных формул:

[Химическая формула 7]

[Химическая формула 8]

или

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[20] Соединение по пункту [1], выбранное из следующих ниже химических структурных формул

[Химическая формула 9]

[Химическая формула 10]

или

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

[21] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пунктов [1]-[20] или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват, и фармацевтически приемлемый носитель.

[22] Ингибитор Янус-киназы, содержащий соединение по любому из пунктов [1]-[20] или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[23] Ингибитор Янус-киназы по пункту [22], в котором Янус-киназа представляет собой Янус-киназу 3.

[24] Ингибитор Янус-киназы по пункту [22], где Янус-киназа представляет собой Янус-киназу 2.

[25] Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из отторжения трансплантата органов, реакции "трансплантат против хозяина" после трансплантации, аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания и хронического миелопролиферативного заболевания, содержащее соединение по любому из пунктов [1]-[20] или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[26] Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или профилактики ревматоидного артрита, включающее соединение по любому из пунктов [1]-[20] или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[27] Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или профилактики псориаза, включающее соединение по любому из пунктов [1]-[20], или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

[28] Способ ингибирования Янус-киназы, включающий введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пунктов [1]-[20] или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

[29] Способ по пункту [28], в котором Янус-киназа представляет собой Янус-киназу 3.

[30] Способ по пункту [28], в котором Янус-киназа представляет собой Янус-киназу 2.

[31] Способ лечения или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из отторжения трансплантата органов, реакции "трансплантат против хозяина" после трансплантации, аутоиммунного заболевания, аллергических заболеваний и хронического миелопролиферативного заболевания, включающий введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пунктов [1]-[20] или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

[32] Способ лечения или профилактики ревматоидного артрита, включающий введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пунктов [1]-[20] или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

[33] Способ лечения или профилактики псориаза, включающий введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пунктов [1]-[20] или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

[34] Применение соединения по любому из пунктов [1]-[20] или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления ингибитора Янус-киназ.

[35] Применение по пункту [34], в котором Янус-киназа представляет собой Янус-киназу 3.

[36] Применение по пункту [34], в котором Янус-киназа представляет собой Янус-киназу 2.

[37] Применение соединения по любому из пунктов [1]-[20] или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания выбранного из группы, состоящей из отторжения трансплантата органов, реакции "трансплантат против хозяина" после трансплантации, аутоиммунного заболевания, аллергических заболеваний и хронического миелопролиферативного заболевания.

[38] Применение соединения по любому из пунктов [1]-[20] или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики ревматоидного артрита.

[39] Применение соединения по любому из пунктов [1]-[20] или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики псориаза.

[40] Выпускаемый промышленно набор, включающий (а) фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение по любому из пунктов [1]-[20] или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват; и (b) вкладыш в упаковке фармацевтической композиции, в котором указано, что фармацевтическую композицию можно использовать или следует использовать для лечения или профилактики ревматоидного артрита или псориаза.

[41] Выпускаемая промышленно упаковка, включающая (а) фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента соединение по любому из пунктов [1]-[20] или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват; и (b) вкладыш в упаковке фармацевтической композиции, в котором указано, что фармацевтическую композицию можно использовать или следует использовать для лечения или профилактики ревматоидного артрита или псориаза.

Эффект изобретения

Патентоспособное азотсодержащее спироциклическое соединение по настоящей заявке эффективно в качестве терапевтического и профилактического средства для лечения или профилактики отторжения трансплантата органов, реакции "трансплантат против хозяина" после трансплантации, аутоиммунного заболевания и аллергического заболевания и т.п. благодаря его ингибирующему действию в отношении JAK3.

Кроме того, патентоспособное азотсодержащее спироциклическое соединение по настоящей заявке является эффективным в качестве терапевтического средства для лечения или профилактики отторжения трансплантата органов, реакции "трансплантат против хозяина" после трансплантации, аутоиммунного заболевания и аллергического заболевания и т.п., благодаря его ингибирующему действию в отношении JAK2.

Осуществление изобретения

Ниже определены термины и выражения, используемые в настоящем документе. Выражение "необязательно замещенный" включает оба случая: (1) когда в рассматриваемой группе замещены положения, которые могут быть замещенными, и (2) когда такие положения не замещены (являются незамещенными). Термин «незамещенный» относится к такому случаю, когда в рассматриваемой группе все положения, которые могут быть замещены, замещены атомами водорода.

Например, выражение "C_1-6алкил необязательно замещенный 1-5 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы А" включает оба случая: (1) положения в C_1-6алкиле, которые могут быть замещенными, замещены 1-5 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы А, и (2) такие положения не замещены (являются незамещенными).

Выражение "атом галогена" включает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, предпочтительно атом фтора или атом хлора.

Выражение "C_1-6алкил" относится к C_1-6 линейной или разветвленной углеводородной группе, такой, например, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил и т.п.

Выражение "С_2-6алкенил" относится к C_2-6 ненасыщенной углеводородной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей одну или несколько двойных связей, такой, например, как винил, 1-метилвинил, 1-пропенил, аллил, метилпропенил (включая 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил и т.п.), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, метилбутенил (включая 1-метил-1-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метил-1-бутенил и т.п.), пентенил, метилпентенил, гексенил, предпочтительно винил, 1-метилвинил, 1-пропенил, метилпропенил и т.п.

Выражение "C_2-6алкилен" относится к двухвалентной группе, производной от C_1-6алкила с линейной цепью, как определено выше, такой, например, как метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, предпочтительно метилен, этилен и т.п.

Выражение "C_6-10арил" относится к C_6-10 ароматической углеводородной группе, такой, например, как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, предпочтительно фенил.

Выражение "C_3-10циклоалкил" относится к C_3-10 моноциклической насыщенной углеводородной группе, такой, например, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, предпочтительно C_3-6циклоалкил (включающий циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.).

Выражение "насыщенный моногетероциклил" обозначает насыщенный моногетероциклил, который содержит 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода или атома серы, а также атомы углерода, и число атомов, входящих в состав кольца составляет 3-7, и включает оксиранил, тиоланил, азиридинил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, пирролидино (включая 1-пирролидинил), тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, оксазолинил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперидине (включая 1-пиперидинил), морфолинил, морфолино (включая 4-морфолинил), тиоморфолинил, тиоморфолино (включая 4-тиоморфолинил), пиперазинил, пиперазино (включая 1-пиперазинил), гексагидро-1,3-оксазинил, гомоморфолин, гомопиперазин и т.п.

Выражение "C_1-6алкокси" относится к C_1-6 алкоксигруппе с линейной или разветвленной цепью, в частности, к метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, 2-метилбутокси, неопентилокси, 1-этилпропокси, гексилокси и т.п.

Выражение "C_1-6алкоксикарбонил" относится к группе, в которой линейная или разветвленная C_1-6 алкоксигруппа связана с карбонилом, конкретно, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, 2-метилбутоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, 1-этилпропоксикарбонил, гексилоксикарбонил, 4-метилпентилоксикарбонил и т.п.

Выражение "C_1-6алкилкарбонилокси" относится к группе, в которой "группа, где C_1-6алкил связан с карбонилом" связана с оксигруппой, в частности, к ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси и т.п.

Выражение "C_2-6алкенилокси" относится к группе, в которой "С_2-6алкенил" связан с оксигруппой, в частности, к аллилокси, 1-бутенилокси и т.п.

Предпочтительные варианты для каждой группы в соединении общей формулы [1], которое также именуется далее настоящим соединением, показаны ниже.

Предпочтительные варианты осуществления R³ включают:

(1) метил или

(2) атом фтора и т.п.

Предпочтительные варианты осуществления n1 включают целые числа 0, 1 или 2.

Предпочтительные варианты осуществления R⁵ включают:

(1) метил или

(2) атом фтора и т.п.

Предпочтительные варианты осуществления n2 включают целые числа 0, 1 или 2.

Предпочтительные варианты осуществления m1 включают целое число, выбранное из чисел 0-3.

Предпочтительные варианты осуществления m2 включают целые числа 0, 1 или 2. Комбинация (m1, m2) включает (0, 1), (0, 2), (0, 3), (1, 1), (1, 2), (2, 1), (2, 2) или (3, 2).

Предпочтительно, R^a и R^b на атомах углерода, входящих в состав каждого спироцикла общей формулы [1], могут быть замещены, за исключением спиро-углерода, и атомы углерода, которые не замещены заместителями R^a или R^b насыщены атомами водорода. В случае, когда n1 равно 2 или больше, R^a могут быть одинаковыми или разными, и каждый может быть замещен в одинаковых или разных положениях. Кроме того, в случае, когда n2 равно 2 или больше, R могут быть одинаковыми или разными, и каждый может быть замещен в одинаковых или разных положениях. X^a=X^b представляет собой:

(1) CH=CH,

(2) N=CH или

(3) CH=N,

предпочтительно (1) СН=СН.

Предпочтительными вариантами для Х являются:

(1) атом азота или

(2) C-Cl,

более предпочтительно (1) атом азота.

Предпочтительные варианты осуществления R^c включают атом водорода, цианоэтил, ацетил, бензил, цианометилкарбонил, пропенилоксиэтилкарбонил, 2-пропилкарбонил, этилкарбонил, метоксикарбонил, (S)-гидроксиэтилкарбонил, гидроксиметилкарбонил, 1-гидроксиэтилкарбонил, ацетоксиметилкарбонил, (S)-ацетоксиэтилкарбонил, метоксиметилкарбонил, метоксиэтилкарбонил, (S)-метоксиэтилкарбонил, (R)-метоксиэтилкарбонил, 3-цианопирролидинилкарбонил, 3-цианофенилкарбонил, 4-цианофенилкарбонил, метоксикарбонилэтилкарбонил, n-нитрофеноксикарбонил, 1-цианометилциклопропилкарбонил, трет-бутоксикарбонил, N-этилкарбамоил, N-цианометилкарбамоил, N-цианоэтилкарбамоил, N,N-метилцианометилкарбамоил, N,N-метилцианоэтилкарбамоил, N-пропилкарбамоил, предпочтительно цианометилкарбонил, гидроксиметилкарбонил или цианоэтилкарбамоил.

Предпочтительные варианты осуществления соединения общей формулы [1] включают соединения следующих формул:

[Химическая формула 11]

Соединение общей формулы [11] предпочтительно включает соединение общей формулы [II-A], [II-B] или [II-C].

[Химическая формула 12]

Соединение общей формулы [III] предпочтительно включает соединение общей формулы [III-A], [III-B] или [III-C].

[Химическая формула 13]

Соединение общей формулы [IV] предпочтительно включает соединение общей формулы [IV-А], [IV-B] или [IV-C]. [Химическая формула 14]

Другой предпочтительный вариант осуществления соединения общей формулы [1] включает соединения следующей формулы:

[Химическая формула 15]

Еще один предпочтительный вариант соединения общей формулы [1] обладает ингибирующим эффектом в отношении JAK.1 и/или JAK2 и/или Tyk2, а также ингибирующим эффектом в отношении JAK3. Более предпочтительно, соединение общей формулы [1] обладает ингибирующим эффектом в отношении всех киназ JAK.1, JAK2, JAK3 и Tyk2.

"Фармацевтически приемлемая соль" соединения общей формулы [1], которое также именуется здесь настоящим соединением, может представлять собой любую нетоксичную соль настоящего соединения и включает соль с неорганической кислотой, с органической кислотой, соль с неорганическим основанием, с органическим основанием, соль с аминокислотой и т.п.

Соли с неорганическими кислотами включают соли с соляной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, форфорной кислотой, бромистоводородной кислотой и т.п.

Соли с органическими кислотами включают соль со щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, глюконовой кислотой, аскорбиновой кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, n-толуолсульфоновой кислотой и т.п.

Соли с неорганическими основаниями включают натриевую соль, калиевую соль, кальциевую соль, магниевую соль, аммониевую соль и т.п.

Соли с органическими основаниями включают соль с метиламином, диэтиламином, триметиламином, триэтиламином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламиноми, этилендиамином, трис(гидроксиметил)метиламином, дициклогексиламином, N,N’-дибензилэтилендиамином, гуанидином, пиридином, пиколином, холином, цинхонином, меглумином и т.п.

Соли с аминокислотами включают соли с лизином, аргинином, аспартамовой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п.

В соответствии с известными способами, каждую соль можно получать взаимодействием соединения общей формулы [I] с неорганическим основанием, органическим основанием, неорганической кислотой, органической кислотой или аминокислотой.

Термин «сольват» относится к веществу, в котором молекулы растворителя координированы с соединением общей формулы [I] или его фармацевтически приемлемой солью, и включает в себя термин «гидрат». Предпочтительный сольват представляет собой фармацевтически приемлемый сольват, включающий моногидрат, полугидрат или дигидрат соединения общей формулы [I], моногидрат натриевой соли соединения общей формулы [I], 1 метанолат, 1 этанолат или 1 ацетонитрилат соединения общей формулы [1], 2/3 этанолат of дигидрохлорида соединения общей формулы [I] и т.п. Более предпочтительным сольватом является моногидрат соединения общей формулы [I]. Сольват соединения общей формулы [I] может быть получен известными способами.

Соединение общей формулы [I] существует также в виде различных «изомеров». Например, его геометрические изомеры включают Е- и Z-изомеры. В случае существования асимметрических атомов углерода стереоизомеры, обусловленные наличием таких атомов углерода, включают энантиомеры и диастереомеры. В случае наличия хиральных осей, существуют стереоизомеры, обусловленные наличием таких осей. Соответственно, могут существовать и таутомеры. Следовательно, объем настоящего изобретения охватывает все такие изомеры и их смеси.

Соединение общей формулы [I] может также быть меченным изотопами (например, ³H, ¹⁴С, ³⁵S и т.п.).

Предпочтительным соединением общей формулы [I] или его фармацевтически приемлемой солью или его сольватом является в значительной степени очищенное соединение общей формулы [1] или его фармацевтически приемлемая соль или его сольват. Более предпочтительным является соединение общей формулы [I] или его фармацевтически приемлемая соль или его сольват, которые очищены до чистоты 80% или выше.

В настоящем изобретении пролекарство соединения общей формулы [1] может также представлять собой полезное лекарство. Термин «пролекарство» относится к производному соединения по настоящему изобретению с функциональной группой, способной разлагаться химически или метаболически, которое вводят in vivo; затем оно превращается в соответствующее исходное соединение путем гидролиза, сольволиза или физиологического разложения, проявляя эффективность исходного лекарства, пролекарства включают любые их композиты с нековалентными связями и их соли Пролекарство используют для улучшения абсорбции при пероральном введении или для таргетного воздействия на место-мишень, например. Места модификации соединения по настоящему изобретению для образования пролекарства включают любые его реакционноспособные функциональные группы, в том числе гидроксильную, карбоксильную, амино, тиольную и т.п.

Группы для модификации гидроксила включают ацетил, пропионил, изобутирил, пивалоил, пальмитоил, бензоил, 4-метилбензоил, диметилкарбамоил, диметиламинометилкарбонил, сульфо, аланил, фумарил или образовавший натриевую соль 3-карбоксибензоил или 2-карбоксиэтилкарбонил и т.п.

Группы для модификации карбоксильной группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пивалоилоксиметил, карбоксиметил, диметиламинометил, 1-(ацетилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, 1-(изопропилоксикарбонилокси)этил, 1 -(циклогексилоксикарбонилокси)этил, (5-метил-2-охо-1,3-диоксол-4-ил)метил, бензил, фенил, о-толил, морфолиноэтил, N,N-диэтилкарбамоилметил, фталидил и т.п.

Группы для модификации аминогруппы включают трет-бутнл, докозаноил, пивалоилметилокси, аланил, гексилкарбамоил, пентилкарбамоил, 3-метилтио-1-(ацетиламино)пропилкарбонил, 1-сульфо-1-(3-этокси-4-гидроксифенил)метил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метоксикарбонил, тетрагидрофуранил, пирролидилметил и т.п.

Термин «фармацевтическая композиция» включает пероральные препараты, такие, как таблетки, капсулы, гранулы, порошки, пастилки, сиропы, эмульсии, суспензии или парентеральные препараты, такие, как препараты для наружного применения, суппозитории, препараты для инъекций, капли, назальные лекарственные средства, пульмональные лекарственные средства.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена путем смешивания должным образом соединения общей формулы [I] или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата с по меньшей мере одним или несколькими типами фармацевтически приемлемых носителей в соответствующих количествах в соответствии с методами, используемыми в области медицинских препаратов. Содержание соединения общей формулы [I] или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата в фармацевтической композиции зависит от ее лекарственной формы, дозировки и т.п. и составляет, например, от 0,1 до 100% (масс.) композиции.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель» включает различные общепринятые органические и неорганические носители для фармацевтических веществ, эксципиенты, разрыхлители, связующие, флюидизирующие вещества, лубриканты для твердых препаратов, или растворяющие среды, солюбилизирующие агенты, суспендирующие агенты, вещества, регулирующие тоничность, буферы, успокаивающие средства для жидких препаратов. Кроме того, в случае необходимости, могут быть использованы добавки, включающие консерванты, антиоксиданты, красители, подсластители.

Термин «эксципиент» включает лактозу, сахарозу, D-маннит, D-сорбит, кукурузный крахмал, декстрин, микрокристаллическую целлюлозу, кристаллическую целлюлозу, кармеллозу, кальциевую соль кармеллозы, натрий карбоксиметилкрахмал, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, аравийскую камедь и т.п.

Термин «разрыхлитель» включает кармеллозу, кальциевую соль кармеллозы, натриевую соль кармеллозы, натрийкарбоксиметилкрахмал, натриевую соль кроскармеллозы, кросповидон, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, гидроксипропилметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу и т.п.