Лекарственные средства и способы лечения пресбиопии, умеренной гиперметропии и неправильного астигматизма

Лекарственные средства и способы лечения пресбиопии, умеренной гиперметропии и неправильного астигматизма

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящая заявка была подана 19 сентября 2012 года как международная патентная заявка РСТ и заявляет приоритет по предварительной заявке США серийный номер 61/536921, поданной 20 сентября 2011 года, содержание которой включено в качестве ссылки в полном объеме.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Нормальный (эмметропический) глаз обладает сбалансированными между собой преломляющей способностью и осевой длиной. Возможность четко видеть удаленные объекты осуществляется за счет световых лучей, пассивно проходящих через оптическую систему глаза без какого-либо активного мышечного сокращения. В нормальном глазу активного мышечного увеличения преломляющей способности глаза требует только фокусировка на близкорасположенных объектах. Глаз при гиперметропии является или более коротким, или имеет более слабую преломляющую способность, и, следовательно, для фокусировки на удаленных объектах (на расстоянии около 6 метров) необходим активный мышечный механизм, который для фокусировки на близкорасположенных объектах должен быть еще больше усилен. Глаз при миопии является или более длинным, или обладает слишком мощной преломляющей способностью, поэтому удаленные объекты кажутся расплывчатыми, но расположенные близко объекты находятся в отличном фокусе без какого-либо активного мышечного вмешательства.

Активный мышечный механизм фокусировки глаза человека и примата включает в себя изменение формы и положения хрусталика, вызываемое сокращением цилиарной мышцы глаза, что дополнительно увеличивает базисную преломляющую способность глаза. Начиная с детского возраста хрусталик начинает постепенно терять свою эластичность и способность менять форму и положение в ответ на сокращение цилиарной мышцы. С оптической точки зрения глаза с гиперметропией обычно поражаются первыми за счет этой потери эластичности из-за необходимости повышения преломляющей способности глаза с гиперметропией для четкого видения. В возрасте около 40 лет потеря эластичности начинает поражать нормальные глаза, когда они не в состоянии комфортным образом фокусироваться на расположенных вблизи объектах (40 сантиметров или меньше от глаза) в процессе, называемом пресбиопия.

Цилиарная мышца в глазу находится под контролем парасимпатической нервной системы через ацетилхолин и мускариновые рецепторы. Симпатическая нервная система играет второстепенную (регуляторную) роль посредством своих альфа и бета рецепторов. Мускариновые агонисты или стимуляторы увеличивают сокращение цилиарной мышцы и, следовательно, увеличивают преломляющую способность глаза. С точки зрения симпатической нервной системы стимуляторы рецепторов альфа-2 и бета-2 оказывают такое же сокращающее действие на цилиарную мышцу частично посредством предоставления возможности парасимпатической системе работать безальтернативным способом. Если такое стимулирование является достаточно сильным, некоторая потеря способности хрусталика изменять форму и положение, обычно возникающая с возрастом, может быть преодолена при наличии такого стимулирования.

Другим механизмом, который следует принять во внимание при лечении пресбиопии, является влияние на расширяющие и суживающие мышцы радужной оболочки, изменяющие диаметр зрачка. Сфинктер радужной оболочки в основном находится под парасимпатическим контролем посредством мускариновых рецепторов, хотя сфинктер имеет немного альфа и бета рецепторов. Расширяющая мышца радужной оболочки находится под симпатическим контролем, в основном через альфа-1 и альфа-2-рецепторы, стимуляторы альфа-1 рецепторов вызывают расширение, а стимуляторы альфа-2 рецепторов ограничивают расширение. Глубина резкости зрения глаза может быть увеличена за счет уменьшения диаметра зрачка. Это аналогично фотокамере, в которой глубина резкости возрастает по мере закрытия диафрагмы. Поэтому использование агониста мускаринового рецептора (активация сфинктера радужной оболочки) или агониста альфа-2 рецептора (расслабление расширяющей мышцы радужной оболочки) может суживать зрачок, тем самым увеличивая глубину резкости глаза.

Самым распространенным способом коррекции пресбиопии является использование очков для чтения или бифокальных очков. Существуют также специальные контактные линзы, предназначенные для этой же цели. Также разработано несколько хирургических способов лечения пресбиопии, в том числе специальные интраокулярные линзы, лазерное изменение формы роговицы и расширители склеры. В качестве способа отсрочки наступления пресбиопии были предложены упражнения. Однако в медицинских исследованиях эффективность упражнений для лечения или профилактики пресбиопии доказана не была. Были предложены фармакологические способы лечения пресбиопии. Тем не менее многие из этих способов лечения оказались неэффективными и/или имеют нежелательные побочные эффекты.

Пилокарпин представляет собой аналог ацетилхолина, который действует на мускариновые рецепторы парасимпатической нервной системы как агонист. Этот препарат является известным лекарственным средством для лечения глаукомы, который применяли в качестве офтальмологического препарата более 100 лет. Он также используется в пероральной форме для лечения сухости во рту/глазах. Патенты США под номерами 6291466 и 6410544 описывают пациента, у которого после местного применения 0,3% пилокарпина наблюдалось снижение его/ее гиперметропии, составляющей менее половины диоптрии. У пациента с миопией наблюдалось уменьшение миопии после такой же дозы пилокарпина, что оказалось неожиданным.

Заявка на патент США №2010/0016395 А1 сообщает о возможности увеличить дозу пилокарпина от 1% до 2% путем добавления нестероидного противовоспалительного средства диклофенак, но в концентрации, в пять раз превышающей одобренную FDA концентрацию. Congdonetal. сообщали, что диклофенак связан с серьезными побочными эффектами, такими как стойкие эпителиальные дефекты, расплавление роговицы и прободение роговицы (Congdonetal., 2001, Cornealcomplicationsassociatedwithtopicalophthalmicuseofnonsteroidalanti-inflammatorydrugs, Ophthalmology, 27:622-631).

В публикации WO 2009/077736 раскрыта комбинация пилокарпина и дапипразола (или тимоксамина), и пилокарпина и бримонидина (или йопидина) для лечения дефектов остроты зрения, пресбиопии, миопии, гиперметропии, низкого сумеречного зрения и астигматизма. Перечисленные комбинации представляют собой пилокарпин и дапипразол (или тимоксамин), и пилокарпин и бримонидин (или йопидин). Комбинация пилокарпина и дапипразола вызывает покраснение и раздражение глаз (WO 2009/077736), а местное применение бримонидина, как известно в данной области техники, среди других побочных эффектов вызывает слабость, головокружение, сухость во рту, тахикардию и расстройство желудка, что ограничивает его применение даже среди тех пациентов, которые применяют его для лечения такого тяжелого состояния глаз, как глаукома.

Хотя были обнаружены более 75 молекул для медицинского лечения пресбиопии, клинически эффективные препараты без чрезмерных побочных эффектов, пригодные для использования широкой общественностью установлены не были.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Раскрыты лекарственные средства и способы для лечения состояний глаз, включая пресбиопию и умеренную гиперметропию до около 4,00 диоптрий или более у очень молодых пациентов, неправильный астигматизм, гиперметропическую аккомодационную эзотропию и глаукому. Лекарственные средства по настоящему изобретению содержат холинергическое средство, такое как агонист мускариновогоацетилхолинового рецептора М₃ и альфа-стимулирующий агонист, содержащий имидазолиновую группу или нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), обладающее селективностью к ЦОГ-2. Примеры агонистов мускариновогоацетилхолинового рецептора М₃ включают пилокарпин, ацетилхолин, пилокарпидин, бетанехол, карбахол и оксотреморин. Примеры альфа-стимулирующих агонистов, содержащихимидазолиновую группу, включают оксиметазолин, нафазолин, тетрагидрозолин и ксилометазолин. Примеры НПВС с селективностью к ЦОГ-2 включают мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб, нимесулид, этодолак и набуметон.

Удивительно и неожиданно было обнаружено, что лекарственные средства по настоящему изобретению усиливают действие и уменьшают побочные эффекты холинергического средства, например пилокарпина, так что холинергическое средство может быть эффективно использовано в комбинации с альфа-стимулирующим агонистом, содержащим имидазолиновую группу или нестероидным противовоспалительным средством (НПВС), обладающим селективностью к ЦОГ-2, для сокращения цилиарных мышц и мышц, суживающих зрачок, для лечения состояния глаз, такого как пресбиопия, умеренная гиперметропия и неправильный астигматизм, гиперметропическая аккомодационная эзотропия и глаукома без испытания пациентом нежелательных побочных эффектов, которые обычно связаны с терапией пилокарпином. Настоящее изобретение также может быть использовано для усиления или улучшения воздействий, которые замедляют, обращают или изменяют процесс старения хрусталика и окружающих его тканей. В отличие от предшествующих лекарственных средств, раскрытых в известном уровне техники, полагают, что лекарственные средства по настоящему изобретению могут безопасно применяться на постоянной основе пациентами для лечения состояния глаз, включая пресбиопию, умеренную гиперметропию, неправильный астигматизм, гиперметропическую аккомодационную эзотропию и глаукому.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На Фигуре 1 проиллюстрировано влияние лекарственного средства, содержащего пилокарпин и оксиметазолин, на зрение вблизи (эквивалент по шкале Егера) с течением времени.

На Фигуре 2 проиллюстрировано влияние лекарственного средства, содержащего пилокарпин и оксиметазолин, на зрение вдаль (эквивалент по шкале LogMAR) с течением времени.

На Фигуре 3 проиллюстрировано сравнение влияния лекарственного средства, содержащего пилокарпин и оксиметазолин, и лекарственного средства, содержащего только пилокарпин, на зрение вблизи (эквивалент по шкале Егера) с течением времени.

На Фигуре 4 проиллюстрировано сравнение влияния лекарственного средства, содержащего пилокарпин и оксиметазолин, и лекарственного средства, содержащего только пилокарпин, на зрение вдаль (эквивалент по шкале LogMAR) с течением времени.

На Фигуре 5 проиллюстрировано влияние лекарственного средства, содержащего пилокарпин и мелоксикам, на зрение вблизи (эквивалент Егера) с течением времени.

На Фигуре 6 проиллюстрировано влияние лекарственного средства, содержащего пилокарпин и мелоксикам, на зрение вдаль (эквивалент по шкале LogMAR) с течением времени.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Формы единственного числа, относящиеся к объекту, как используются в настоящем описании, относятся к одному или более объектам, например, соединение, упомянутое в единственном числе, относится к одному или более соединениям или, по меньшей мере, к одному соединению. Таким образом, термины в единственном числе, термины «один или более» и «по меньшей мере, один» могут применяться в настоящем документе взаимозаменяемо.

Используемый в настоящем описании термин «лекарственное средство» относится к материалу, подходящему для введения в глаз субъекта. Лекарственные средства могут при необходимости включать полимерную систему доставки лекарственного средства. Лекарственные средства могут содержать жидкий носитель. Термин также может быть использован для обозначения материалов, таких как растворы, суспензии, эмульсии и т.п.

Термин «терапевтически эффективное количество» как он используется здесь, относится к уровню или количеству средства, необходимому для лечения состояния глаз, не вызывающему существенных отрицательных или неблагоприятных побочных эффектов в глазах или в области глаз.

Используемый в настоящем документе термин «состояние глаз» представляет собой заболевание, недомогание или состояние, которое поражает или вовлекает глаз или одну из частей или областей глаза, включая глазное яблоко и ткани и жидкости, которые составляют глазное яблоко, периокулярные мышцы (например, косые и прямые мышцы) и часть зрительного нерва, которая находится в пределах или вблизи глазного яблока. Примеры состояния глаз включают пресбиопию и умеренную гиперметропию, неправильный астигматизм, гиперметропическую аккомодационную эзотропию и глаукому.

Следующие термины являются общепринятыми офтальмологическими терминами, обычно используемыми специалистам в данной области техники. «OD» является сокращением от oculusdexter и означает правый глаз. «OS» является сокращением от oculussinister и означает левый глаз. «UDVA» означает некорригированную остроту зрения вдаль. «UNVA» означает некорригированную остроту зрения вблизи. «Sph» - это сфера или количество увеличения/уменьшения, которое необходимо глазу, чтобы видеть надлежащим образом. Отрицательное значение сферы указывает на миопию, а положительное значение сферы указывает на гиперметропию. «Cyl» означает цилиндр, который является единицей измерения астигматизма. «Pre» указывает на состояние глаза до лечения, 1 ч указывает на состояние глаза через 1 час после лечения, 4 ч указывает на состояние глаза через 4 часа после лечения и 6 ч указывает на состояние глаза через 6 часов после лечения. «SphEq» представляет собой сферический эквивалент.

В настоящем документе используются и описаны измерения по шкале Егера, шкале для оценки зрения вблизи. Некоторые примеры используемых в настоящем документе показателей по шкале Егера включают следующие: J1+ представляет собой отличное «нормальное» зрение вблизи (эквивалент дроби Снеллена 20/20), что является возможностью чтения нижней строки (буквы с размером шрифта 3) на оптометрической таблице для оценки зрения вблизи; J1 представляет собой хорошее зрение вблизи (эквивалент дроби Снеллена 20/25), что является возможностью чтения соседней с нижней строки (буквы с размером шрифта 4) на оптометрической таблице для оценки зрения вблизи; J2 и J3 представляют собой удовлетворительное и функциональное зрение вблизи, соответственно (эквивалент дроби Снеллена 20/30 и 20/40, соответственно), что является возможностью чтения строки 3 и 4, соответственно, снизу оптометрической таблицы для оценки зрения вблизи, при этом J3 представляет собой «зрение для чтения» букв с размером шрифта 6.

Шкала «LogMAR» широко используется для оценки остроты зрения, выраженной в виде (десятичного) логарифма минимального угла разрешения. Шкала LogMAR преобразует геометрическую прогрессию традиционной таблицы в линейную шкалу.

СПОСОБЫ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Альфа-стимулирующие средства, содержащие имидазолиновую группу, такие как оксиметазолин, нафазолин и тетрагидрозолин, широко применялись в Соединенных Штатах Америки с 1970-х годов как доступные безрецептурные лекарственные средства с очень редко регистрируемыми побочными эффектами для самолечения покраснения/раздражения глаз. Ксилометазолин, другое производное имидазолина, применяли как назальное противоотечное средство. Несмотря на широкое применение этих средств неограниченным кругом лиц, эти средства ранее не применяли для лечения такого состояния глаз, как пресбиопия, из-за отсутствия существенного клинического эффекта при использовании отдельно.

Холинергическое средство пилокарпин использовали в качестве отдельного лекарственного средства для лечения пресбиопии и умеренной гиперметропии, но он не был очень эффективным, поскольку местные концентрации ниже 0,5% оказывают минимальное влияние на аккомодацию глаза, а концентрации выше 0,5% не допускаются из-за побочных эффектов, таких как покраснение глаз, глазная боль, мигрень и головная боль. Кроме того, при достаточно эффективных концентрациях пилокарпина для улучшения возможности пациента с пресбиопией читать, в глазу развивается такая миопия, что появляется значительное снижение зрения глаза вдаль (Gilmartinetal., 1995, OphthalmicandPhysiologicalOptics, PergamonPress, Oxford, GB, 15(5):475-479).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) ингибируют фермент циклооксигеназу, который производит простагландины. Этот фермент имеет две формы: циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1), которая, как предполагается, обладает функциями «постоянного присутствия» и «организации и управления» и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2), уровень которой повышается в случаях воспаления и рака. Считают, что средства, селективно ингибирующие ЦОГ-2, в отличие от ингибирующих ЦОГ-1 и ЦОГ-2, блокируют воспаление, не влияя на нормальные гомеостатические механизмы организма. (Fitzgerald GA andPatrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2.NEJM 2001; 345:433-442). B то время когда для защиты слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта это действительно верно, были зарегистрированы такие побочные эффекты, как тромботические осложнения или повреждение почек, например, в случае перорального приема рофекоксиба. Ингибирование продуктов ЦОГ-2 на уровне роговицы уменьшает уровень коллагеназ, которые увеличивают такой известный побочный эффект НПВС со стороны глаз, как расплавление роговицы (OttmoFmdBazanHE. CornealstimulationofMMP-1, -9 anduPAbyplatelet-activatingfactorismediatedbycyclooxygenase-2 metabolites CurrEyeRes. 2001 Aug; 23(2):77-85).

Удивительно и неожиданно было обнаружено, что лекарственные средства по настоящему изобретению усиливают действие и уменьшают побочные эффекты холинергического средства, например, пилокарпина, таким образом, что холинергическое средство может быть эффективно использовано в комбинации с альфа-стимулирующим агонистом, содержащим имидазолиновую группу или НПВС, обладающим селективностью к ЦОГ-2, для сокращения цилиарных и зрачковых мышц для лечения состояния глаз, такого как пресбиопия, умеренная гиперметропии и неправильный астигматизм, гиперметропическая аккомодационная эзотропия или глаукома без испытания пациентом нежелательных побочных эффектов, которые обычно связаны с терапией пилокарпином. Кроме того, альфа-стимулирующие средства, содержащие имидазолиновую группу, у которых, как было установлено ранее, отсутствует значительное клиническое влияние на лечение состояния глаз, обладают синергичным эффектом при комбинации с холинергическим средством, например, пилокарпином. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, полагают, что синергичный эффект обусловлен пост-рецепторным взаимным влиянием между мускариновыми и адренергическими рецепторами, возможно через G белки, в результате чего наблюдается новое взаимодействие соединений имидазола и мускариновых агонистов. В отличие от предшествующих лекарственных средств, раскрытых в известном уровне техники, лекарственные средства по настоящему изобретению могут безопасно применяться пациентами на постоянной основе для лечения состояния глаз, такого как пресбиопия, умеренная гиперметропия и неправильный астигматизм, гиперметропическая аккомодационная эзотропия или глаукома. Настоящее изобретение также может быть использовано для усиления или улучшения воздействий, которые замедляют, обращают или изменяют процесс старения хрусталика и окружающих его тканей.

Лекарственные средства по настоящему изобретению включают холинергическое средство в комбинации с альфа-стимулирующим агонистом, содержащим имидазолиновую группу, или НПВС, обладающим селективностью к ЦОГ-2. Холинергическое средство может представлять собой агонист мускариновогоацетилхолинового рецептора М₃, который действует на цилиарную мышцу глаза и вызывает ее сокращение. Пилокарпин и карбахол являются примерами подходящего агониста мускариновогоацетилхолинового рецептора М₃. Дополнительные примеры включают ацетилхолин, бетанехол, оксотреморин, пилокарпидин и т.п. В одном из вариантов реализации холинергическое средство представляет собой пилокарпин.

Примеры альфа-стимулирующего агониста, содержащего имидазолиновую группу, пригодного для использования в лекарственных средствах по настоящему изобретению, включают оксиметазолин, нафазолин, тетрагидрозолин, трамазолин, ксилометазолин и т.п. В одном из вариантов реализации альфа-стимулирующий агонист включает один или более из оксиметазолина, нафазолина, тетрагидрозолина, трамазолина и ксилометазолина. В одном из вариантов реализации альфа-стимулирующий агонист включает оксиметазолин. В другом варианте реализации альфа-стимулирующий агонист включает нафазолин. В еще другом варианте реализации альфа-стимулирующий агонист включает тетрагидрозолин.

Примеры НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2, включают мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб, нимесулид, этодолак и набуметон и т.п. В одном из вариантов реализации НПВС включает один или более из мелоксикама, целекоксиба, рофекоксиба, валдекоксиба, парекоксиба, эторикоксиба, нимесулида, этодолака и набуметона. В другом варианте реализации НПВС включает мелоксикам.

Холинергическое средство в комбинации с альфа-стимулирующим агонистом, содержащимимидазолиновую группу, или НПВС, обладающим селективностью к ЦОГ-2, усиливает эффекты холинергического средства и альфа-стимулирующего агониста или НПВС, сокращая цилиарную мышцу и суживая диаметр зрачков, обеспечивая эффективное лечение такого состояния глаз, как пресбиопия, умеренная гиперметропия и неправильный астигматизм, гиперметропическая аккомодационная эзотропия или глаукома. Описанные в настоящем документе комбинации также уменьшают побочные эффекты холинергического средства без добавления значительных побочных эффектов от альфа-стимулирующего агониста или НПВС, что упрощает пациентам переносить постоянное применение лекарственных средств по изобретению.

При введении холинергического средства в комбинации с альфа-стимулирующим агонистом или НПВС, средства действуют одновременно и точно на глазные рецепторы, модулируя эффекты друг друга. При применении средств раздельно или последовательно происходит насыщение рецепторов одним из средств, прежде чем применяют другое средство, что приводит к неустойчивым клиническим ответам. Это может дополнительно усугубляться за счет эффекта вымывания при нанесении в свод конъюнктивы одной капли второго средства после первого средства, что приводит к неизвестной концентрации активных соединений, доставляемых в глаз.

Лекарственные средства по настоящему изобретению подходят для применения в офтальмологии. Лекарственные средства обычно содержат от около 0,01% до около 4% масс./масс. холинергического средства и или от около 0,01% до около 0,5% масс./масс. альфа-стимулирующего агониста, содержащего имидазолиновую группу, или от около 0,01% до около 2% масс./масс. НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2, или и то и другое. Лекарственные средства могут содержать любые концентрации альфа-стимулирующего агониста, содержащего имидазолиновую группу, и/или НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2, описанных в настоящем документе, в комбинации с любыми концентрациями описанного в настоящем документе холинергического средства.

Согласно одному варианту реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 4% масс./масс. холинергического средства, такого как пилокарпин или карбахол. В другом варианте реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 3,5% масс./масс. холинергического средства. В еще другом варианте реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 3% масс./масс. холинергического средства. В еще другом варианте реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 2,5% масс./масс. холинергического средства. В еще другом варианте реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 2% масс./масс. холинергического средства. В еще другом варианте реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,1% до около 2,0% масс./масс. холинергического средства.

Согласно одному варианту реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 0,5% масс./масс. альфа-стимулирующего агониста, содержащего имидазолиновую группу, такого как оксиметазолин. В другом варианте реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 0,25% масс./масс. альфа-стимулирующего агониста, содержащего имидазолиновую группу. Согласно предпочтительному варианту реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 0,1% масс./масс. альфа-стимулирующего агониста, содержащего имидазолиновую группу. Согласно другому предпочтительному варианту реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 0,05% масс./масс. альфа-стимулирующего агониста, содержащего имидазолиновую группу. Согласно другому предпочтительному варианту реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат приблизительно 0,025% масс./масс. альфа-стимулирующего агониста, содержащего имидазолиновую группу.

Согласно одному варианту реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 2% масс./масс. НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2, такого как мелоксикам. В другом варианте реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 1% масс./масс. НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2. В другом варианте реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 0,5% масс./масс. НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2. Согласно предпочтительному варианту реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 0,2% масс./масс. НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2. Согласно другому предпочтительному варианту реализации офтальмологические препараты фармацевтического состава содержат от около 0,01% до около 0,1% масс./масс. НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2.

В одном аспекте офтальмологические препараты фармацевтических составов по настоящему изобретению могут содержать от около 0,01% до около 4%, от около 0,01% до около 3,5%, от около 0,01% до около 3,0% или от около 0,01% до около 2,5%масс./масс. холинергического средства и от около 0,01% до около 0,2% масс./масс. альфа-стимулирующего агониста, содержащего имидазолиновую группу. В одном из вариантов реализации лекарственное средство содержит от около 0,01% до около 2% масс./масс. холинергического средства и от около 0,01% до около 0,2% масс./масс. альфа-стимулирующего агониста, содержащего имидазолиновую группу. В одном из вариантов реализации лекарственное средство содержит от около 0,5% до около 1,5% масс./масс. холинергического средства и от около 0,02% до около 0,1% альфа-стимулирующего агониста. В другом варианте реализации лекарственное средство содержит от около 0,9% до около 1,1% масс./масс. холинергического средства и от около 0,0125% до около 0,5% масс./масс. альфа-стимулирующего агониста. Холинергическое средство может представлять собой агонист мускариновогоацетилхолинового рецептора М₃, который действует на цилиарную мышцу глаза и вызывает ее сокращение. Пилокарпин и карбахол являются примерами подходящего агониста мускариновогоацетилхолинового рецептора М₃. Дополнительные примеры включают ацетилхолин, бетанехол, оксотреморин, пилокарпидин и т.п. Примеры альфа-стимулирующего агониста, содержащегоимидазолиновую группу включают оксиметазолин, нафазолин, тетрагидрозолин, трамазолин, ксилометазолин и т.п.

В вариантах реализации лекарственное средство содержит пилокарпин и оксиметазолин. Доза пилокарпина в этих лекарственных средствах может варьироваться в диапазоне от около 0,01% до около 2% масс./масс., а доза оксиметазолина может варьироваться в диапазоне от около 0,01% до около 0,1% масс./масс. В одном из вариантов реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации от около 0,5% до около 0,9% масс./масс. и оксиметазолин в концентрации от около 0,01% до около 0,024% масс./масс. В другом варианте реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации от около 1,1% до около 2% масс./масс. и оксиметазолин в концентрации от около 0,026% до около 0,1% масс./масс. В еще другом варианте реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации приблизительно равной 1% масс./масс. и оксиметазолин в концентрации приблизительно равной 0,0125% масс/масс.

В вариантах реализации лекарственное средство содержит пилокарпин и навозили. Доза пилокарпина в этих лекарственных средствах может варьироваться в диапазоне от около 0,01% до около 2% масс./масс., а доза нафазолина может варьироваться в диапазоне от около 0,01% до около 0,2% масс./масс. В одном из вариантов реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации от около 0,01% до около 0,9% масс./масс. и нафазолин в концентрации от около 0,01% до около 0,09% масс./масс. В другом варианте реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации от около 1,1% до около 2% масс./масс. и нафазолин в концентрации от около 0,11% до около 0,2% масс./масс. В еще другом варианте реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации приблизительно равной 1% масс./масс. и нафазолин в концентрации приблизительно равной 0,1% масс./масс.

В вариантах реализации лекарственное средство содержит пилокарпин и тетрагидрозолин. Доза пилокарпина в этих лекарственных средствах варьируется в диапазоне от около 0,01% до около 2% масс./масс. а доза тетрагидрозолина варьируется в диапазоне от около 0,01 до около 0,1% масс./масс. В одном из вариантов реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации от около 0,01% до около 0,9% масс./масс. и тетрагидрозолин в концентрации от около 0,01% до около 0,04% масс./масс. В другом варианте реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации от около 1,1% до около 2% масс./масс. и тетрагидрозолин в концентрации от около 0,06% до около 0,1% масс./масс. В еще другом варианте реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации приблизительно равной 1% масс./масс. и тетрагидрозолин в концентрации приблизительно равной 0,05% масс./масс.

Другие подходящие альфа-стимулирующие агонисты, содержащие имидазолиновую группу, такие как трамазолин и ксилометазолин, могут быть введены в рецептуру лекарственного средства в комбинации с пилокарпином в дозах и в диапазонах концентраций, раскрытых в настоящем документе для оксиметазолина, нафазолина или тетрагидрозолина. В одном из вариантов реализации трамазолин присутствует в концентрации от около 0,03% масс./масс. до около 0,12% масс./масс. В другом варианте реализации пилокарпин, в раскрытых в настоящем описании концентрациях, комбинируют с трамазолином в концентрации приблизительно равной 0,06% масс./масс. В одном из вариантов реализации ксилометазолин присутствует в концентрации от около 0,01% масс./масс. до около 0,10% масс./масс. В другом варианте реализации пилокарпин, в раскрытых в настоящем описании концентрациях, комбинируют с ксилометазолином в концентрации приблизительно равной 0,025% масс./масс. Другие подходящие холинергические средства, такие как ацетилхолин, бетанехол, карбахол, оксотреморин и пилокарпидин могут быть введены в рецептуру лекарственного средства в комбинации с оксиметазолином, нафазолином, тетрагидрозолином, трамазолином или ксилометазолином в дозах и в диапазонах концентраций, раскрытых в настоящем документе для пилокарпина.

В другом аспекте офтальмологические препараты фармацевтических составов по настоящему изобретению могут содержать от около 0,01% до около 4%, от около 0,01% до около 3,5%, от около 0,01% до около 3,0% или от около 0,01%о до около 2,5% масс./масс. холинергического средства и от около 0,001% до около 2% масс./масс. НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2.В одном из вариантов реализации лекарственное средство содержит от около 0,01% до около 2% масс./масс. холинергического средства и от около 0,001% до около 2% масс./масс. НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2. В одном из вариантов реализации лекарственное средство содержит от около 0,5% до около 1,5% масс./масс. холинергического средства и от около 0,1% до около 1% НПВС. В другом варианте реализации лекарственное средство содержит от около 0,9% до около 1,1% масс./масс. холинергического средства и от около 0,01% до около 0,1% масс./масс. НПВС. Холинергическое средство может представлять собой агонист мускариновогоацетилхолинового рецептора М₃, который действует на цилиарную мышцу глаза и вызывает ее сокращение. Пилокарпин и карбахол являются примерами подходящего агониста мускариновогоацетилхолинового рецептора М₃. Дополнительные примеры включают ацетилхолин, бетанехол, оксотреморин, пилокарпидин и т.п. Примеры НПВС, обладающего селективностью к ЦОГ-2 включают мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб, нимесулид, этодолак, набуметон и т.п.

В вариантах реализации лекарственное средство содержит пилокарпин и мелоксикам. Доза пилокарпина в этих лекарственных средствах варьируется в диапазоне от около 0,01% до около 2% масс./масс. а дозы мелоксикама варьируются в диапазоне от около 0,001% до около 2% масс./масс. В одном из вариантов реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации от около 0,01% до около 0,9% масс./масс. и мелоксикам в концентрации от около 0,01% до около 1% масс./масс. В другом варианте реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации от около 1,1% до около 2% масс./масс. и мелоксикам в концентрации от около 0,1% до около 0,5% масс./масс. В еще другом варианте реализации лекарственное средство содержит пилокарпин в концентрации приблизительно равной 1% масс./масс. и мелоксикам в концентрации приблизительно равной 0,03% масс/масс.

Другие подходящие НПВС, обладающие селективностью к ЦОГ-2, такие как целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб, нимесулид, этодолак или набуметон могут быть введены в рецептуру лекарственного средства в комбинации с пилокарпином в дозах и в диапазонах концентраций, раскрытых в настоящем документе для мелоксикама. Другие подходящиехолинергические средства, такие как ацетилхолин, бетанехол, карбахол, оксотреморин и пилокарпидин могут быть введены в рецептуру лекарственного средства в комбинации с мелоксикамом, целекоксибом, рофекоксибом, валдекоксибом, парекоксибом, эторикоксибом, нимесулидом, этодолаком или набуметоном в дозах и в диапазонах концентраций, раскрытых в настоящем документе для пилокарпина. В одном из вариантов реализации агонист М₃ карбахол присутствует в концентрации от около 0,1% масс./масс. до около 4% масс./масс. или от около 0,1% масс./масс. до около 3% масс./масс. в комбинации с альфа-стимулирующим агонистом, содержащим имидазолиновую группу или нестероидным противовоспалительным средством (НПВС), обладающим селективностью к ЦОГ-2, при этом альфа-стимулятор или НПВС используется в концентрации, описанной в одном из вышеприведенных вариантов реализации. В другом варианте реализации агонист М₃ карбахол присутствует в концентрации приблизительно равной 2,5% масс./масс. в комбинации с альфа-стимулирующим агонистом, содержащим имидазолиновую группу, или нестероидным противовоспалительным средством (НПВС), обладающим селективностью к ЦОГ-2, при этом альфа-стимулятор или НПВС используется в концентрации, описанной в одном из вышеприведенных вариантов реализации.

Лекарственные средства по настоящему изобретению могут быть изготовлены для пациента индивидуально на основе потребности пациента в коррекции зрения и его чувствительности к лекарственному средству. Например, пациентам с умеренными формами гиперметропии или пресбиопии, нуждающимся в незначительной коррекции может быть предоставлено лекарственное средство с более низкой концентрацией холинергического средства. С другой стороны, пациентам с более тяжелой гиперметропией или пресбиопией может быть предоставлено лекарственное средство с более высокой концентрацией холинергического средства. Как правило, более молодые пациенты (например, пациенты в возрасте моложе сорока лет) могут испытывать гиперметропию или ранние симптомы прес