Поршень для картриджа, используемого в устройстве для доставки лекарственного средства

Поршень для картриджа, используемого в устройстве для доставки лекарственного средства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к поршню для картриджа, по меньшей мере частично наполненного лекарственным средством. В частности, данное изобретение относится к поршням, которые служат в качестве уплотняющего элемента для картриджей трубчатой формы, предназначенных для использования в устройствах для доставки лекарственного средства, таких как инъекторы карандашного типа.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Управляемые пользователем устройства для доставки лекарственного средства по существу известны в предшествующем уровне техники. Обычно они применимы в обстоятельствах, в которых людям, не прошедшим плановой медицинской подготовки, например пациентам, нужно принимать точную, заранее установленную дозу лекарственного средства, такого как гепарин или инсулин. В частности, такие устройства применяются, когда лекарство принимается на регулярной или нерегулярной основе в течение краткого или длительного периода времени.

Для того чтобы удовлетворять данным потребностям, такие устройства должны соответствовать ряду необходимых условий. Прежде всего, указанное устройство должно иметь прочную конструкцию, при этом быть простым в использовании, в том что касается управления и понимания пользователем его работы и доставки требуемой дозы лекарственного средства. Установка дозы должна быть легкой и однозначной. В случае, когда устройство подлежит скорее однократному применению, чем многократному, указанное устройство должно быть недорогим в производстве и удобным для утилизации.

Такие устройства, в частности инъекторы карандашного типа, как правило, приспособлены вмещать сменный или одноразовый картридж, содержащий лекарственное средство и обеспечивающий его доставку с помощью указанного устройства. Данный картридж включает в себя выпускное отверстие, которое надлежит присоединить к прокалывающему элементу, например инъекционной игле, канюле или подобному компоненту таким образом, чтобы обеспечивался перенос текучей среды. С противоположной дистальному распределяющему концу стороны указанный картридж, как правило, уплотняется посредством подвижного поршня, расположенного с возможностью скольжения внутри корпуса картриджа. Для вытеснения заранее определенной дозы лекарственного средства плунжер или стержень поршня устройства для доставки лекарственного средства приспособлен воздействовать на данный поршень для смещения указанного поршня на заранее заданное расстояние в дистальном направлении, следовательно, направлении распределения дозы.

С одной стороны, поршень должен обеспечивать надежное и герметичное уплотнение, с тем чтобы предотвратить любой бесконтрольный расход лекарственного средства. С другой стороны, поршень также должен предотвращать попадание загрязнений или других внешних веществ в полость картриджа, вмещающую лекарственное средство. Помимо своей уплотняющей способности поршень должен иметь возможность смещаться относительно боковых стенок картриджа. Силы трения, неотъемлемо присутствующие на контактных поверхностях боковых стенок картриджа и поршня, должны быть сведены к минимуму, чтобы картридж мог работать легко и плавно.

В частности, когда устройство и/или его картридж используются в первый раз, точность дозирования может быть недостаточной и, следовательно, критичной. В особенности перед первоначальным применением устройства его механически взаимодействующие компоненты могут пока не полностью сцепляться, и/или взаимное прилегание стержня поршня и поршня картриджа достигается только во время первого дистального смещения стержня поршня. В таких ситуациях первоначальная доза, распределенная устройством, может быть слишком мала. Кроме того, поскольку поршень, уплотняющий стеклянный трубчатый корпус картриджа, изготавливается из сравнительно эластичного и сжимаемого материала, сам поршень может подвергаться относительному сжатию в аксиальном направлении, во время первого дистального смещения стержня поршня. Такое первоначальное сжатие может в дальнейшем поддерживаться благодаря силам трения между обращенной внутрь боковой стенкой корпуса картриджа и латеральной или периферической боковой стенкой соответствующих уплотнительных кромок поршня.

Кроме того, конечная аксиальная релаксация поршня является скорее недостатком и может осуществить повышение давления текучей среды внутри картриджа. В ситуациях, когда картридж по-прежнему находится в соединении с возможностью переноса текучей среды с, например, прокалывающим элементом, такое внутреннее давление может привести к образованию капель после распределения, наблюдаемых на дистальном кончике прокалывающего узла.

Документ WO 2010/133675 А1, например, раскрывает пробку для картриджей, содержащих лекарственное средство, которая имеет дистальную и проксимальную торцевые поверхности. Данная пробка также включает в себя по меньшей мере два различных материала, в котором первый материал покрывает всю поперечную поверхность указанной пробки, и в котором второй материал по меньшей мере частично расположен внутри указанной пробки. Кроме того, первый материал имеет более значительную сжимаемость, чем второй материал.

Даже несмотря на то, что данная пробка обеспечивает пониженную аксиальную сжимаемость, изготовление такого поршня является трудоемким и дорогостоящим, поскольку второй материал целиком окружается первым материалом. Для изготовления такой пробки может, например, потребоваться процесс многокомпонентного литьевого прессования.

ЦЕЛИ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Вследствие изложенного целью настоящего изобретения является предоставление усовершенствованного поршня для картриджа, подлежащего использованию в устройстве для доставки лекарственного средства, имеющего характерной особенностью сниженную степень сжимаемости, что является полезным с точки зрения точности дозирования. Кроме того, указанный поршень должен быть простым для сборки экономически эффективным способом. Данный поршень и способ его сборки должны быть дополнительно полезными в том, что касается предотвращения фальсификации продукции.

СУЩНОСТЬ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте данное изобретение обеспечивает поршень для картриджа, подлежащего наполнению лекарственным средством. Указанный поршень должен быть размещен как проксимальный уплотняющий элемент внутри трубчатого корпуса картриджа, для того чтобы герметично запечатывать внутренний объем картриджа. Кроме того, указанный поршень приспособлен и выполнен с возможностью смещения в дистальном направлении с помощью стержня поршня или посредством совместимого ведущего элемента приводного механизма устройства для доставки лекарственного средства, для создания относительного давления текучей среды внутри полости картриджа.

Часто картридж имеет уплотняющий элемент другого типа, кроме прокалываемого, с дистального конца, посредством чего жидкое лекарственное средство может быть вытеснено из картриджа в ответ на дистально направленное смещение поршня относительно трубчатого корпуса картриджа.

Поршень содержит первый элемент поршня, состоящий или изготовленный из первого материала и образующий торцевую поверхность дистального конца поршня, обращенную в сторону внутреннего объема картриджа. Поршень также содержит второй элемент поршня, изготовленный из второго материала, имеющего более низкую сжимаемость, чем первый материал. Кроме того, второй элемент поршня располагается в чашеобразном приемнике первого элемента поршня и образует поверхность, принимающую усилие, на торцевой поверхности проксимального конца поршня.

В отличие от варианта осуществления, раскрываемого в документе WO 2010/133675 А1, указанный второй элемент поршня непосредственно выполнен с возможностью функционально сцепляться с элементом, прикладывающим усилие, приводного механизма устройства для доставки лекарственного средства. Очевидно, обращенная в проксимальном направлении торцевая поверхность второго элемента поршня доступна с наружной стороны поршня. Указанный второй элемент поршня, следовательно, не является полностью встроенным в первый элемент поршня или окруженным им, но сконструирован и приспособлен для непосредственного сцепления с, например, стержнем поршня устройства для доставки лекарственного средства. Второй элемент поршня по меньшей мере частично образовывает проксимальную торцевую поверхность поршня.

Такая наружная доступность проксимальной поверхности, принимающей усилие, второго элемента поршня является полезной с точки зрения точности дозирования. Непосредственное примыкание и контакт между элементом, прикладывающим усилие, например стержнем поршня, и вторым элементом поршня, имеющим характерной особенностью сниженную степень сжимаемости, ощутимо снижает аксиальное сжатие поршня, которое в ином случае может возникнуть особенно во время первоначального смещения поршня в дистальном направлении.

Доступность второго элемента поршня является дополнительно полезной с точки зрения процесса изготовления данного поршня. Фактически, первый и второй элементы поршня могут быть изготовлены раздельно и требуют только компоновки друг с другом перед окончательным монтажом поршня внутри картриджа. Компоновка первого и второго элементов поршня необязательно должна происходить путем литьевого прессования, а может выполняться полностью механически посредством отдельного процесса сборки, который производится после того как индивидуальные компоненты, первый и второй элементы поршня были изготовлены по отдельности.

Кроме того, второй элемент поршня, характерной особенностью которого являются заранее заданные размеры, может использоваться с целым рядом первых элементов поршня, имеющих различные механические или геометрические свойства, в зависимости от конкретного картриджа, в котором надлежит установить поршень. В дополнение можно допустить, что первый элемент поршня заранее заданного типа и/или размеров подлежит соединению со множеством различных вторых элементов поршня, для того чтобы варьировать аксиальную сжимаемость поршня в целом.

Поскольку второй элемент поршня состоит из материала, имеющего более низкую сжимаемость по сравнению с первым материалом, указанный второй элемент поршня может служить в качестве ядра жесткости или армирующего компонента, увеличивающего механическую жесткость и устойчивость поршня, тогда как скорее эластичный первый элемент поршня обеспечивает коэффициент эластичности для запечатывания внутреннего объема картриджа.

Кроме того, первый и второй элементы поршня могут образовывать или могут составлять поршень целиком. Следовательно, указанный поршень, который, как правило, должен быть расположен с возможностью скольжения в картридже, может состоять только из первого и второго элементов поршня, таким образом, формируя или обеспечивая даже общую проксимальную поверхность, принимающую усилие, первого и второго элементов поршня для вхождения в положение механического примыкания с прикладывающим усилие стержнем поршня или плунжером устройства для доставки лекарственного средства.

В контексте настоящего документа указанный поршень служит в качестве проксимального уплотняющего элемента для картриджа и подлежит монтажу внутри картриджа перед поставкой на рынок сбыта и покупателям. Таким образом, корпус картриджа из стекла или на полимерной основе и поршень, установленный внутри него, формируют картридж, предварительно сконфигурированный для функционального сцепления с приводным механизмом, посредством чего указанный поршень может смещаться относительно корпуса картриджа для вытеснения из него жидкого лекарственного средства.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления первый и/или второй материалы включают в себя полимерный материал.

Кроме того, является полезным, если первый материал включает в себя натуральный и/или синтетический каучук. Предпочтительно указанный первый материал включает в себя бутилкаучук, такой как бромбутилкаучук. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления указанный второй материал включает в себя циклический сополимер олефина (СОС), характерной особенностью которого является механическая сжимаемость, значительно более низкая, чем сжимаемость первого материала. Другими словами, твердость или жесткость второго элемента поршня значительно выше, чем этот же показатель у первого элемента поршня.

В частности, первый и второй материалы также могут существенно различаться в том, что касается их удельного веса. Поскольку только первый элемент поршня образует дистальную торцевую поверхность поршня, центр тяжести всего поршня может быть аксиально смещен при применении первого и второго материалов для первого и второго элементов поршня, обладающих различным удельным весом. В особенности в массовом производстве или процессе массовой сборки такое смещение центра тяжести может найти дополнительное применение, например, для упорядочивания большого количества поршней однозначно определенным образом. Предпочтительно удельный вес второго элемента поршня превышает удельный вес первого элемента поршня по меньшей мере на 5%, 10%, 15%, 20% или даже на 30%.

Дополнительную пользу представляет собой то, что согласно другому варианту осуществления первый и/или второй элементы поршня имеют цилиндрическую или трубчатую форму, при которой первый элемент поршня, по меньшей мере, латерально охватывает второй элемент поршня. Кроме того, поскольку первый элемент поршня образует дистальную торцевую поверхность поршня, указанный первый элемент поршня также охватывает и накрывает дистально направленную торцевую поверхность второго элемента поршня. Предпочтительно первый элемент поршня вмещает целиком второй элемент поршня. Также второй элемент поршня предпочтительно имеет такие форму и геометрию, чтобы полностью заполнять приемник, предусмотренный в первом элементе поршня. Таким образом, любое пустое пространство внутри указанного приемника первого элемента поршня может быть по существу заполнено достаточно жестким и несжимаемым материалом.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления второй элемент поршня примыкает к нижней поверхности первого элемента поршня в аксиальном направлении (z). Особенно полезным является, когда дистально направленная торцевая поверхность второго элемента поршня примыкает к проксимально направленной нижней поверхности приемника первого элемента поршня. Таким образом, второй элемент поршня, который служит в качестве элемента, передающего усилие, непосредственно контактирует с дистально расположенной нижней поверхностью поршня, которая ограничивает внутренний объем картриджа с помощью ее дистально направленной поверхности, находящейся противоположно.

Поршень в соответствии с настоящим изобретением имеет такие форму и геометрию, чтобы получаемое в результате аксиальное смещение второго и первого элементов поршня передавалось скорее путем тяги, чем толкания к проксимально расположенной уплотняющей поверхности, находящейся радиально снаружи по окружности первого элемента поршня. Следовательно, дистально направленное смещение кольцеобразной уплотняющей поверхности первого элемента поршня преимущественно обусловливается тягой, а не толканием. Уплотняющая поверхность, таким образом, следует движению поверхности, принимающей усилие, второго элемента поршня. В сущности, участок кольцеобразной окружающей боковой стенки первого элемента поршня испытывает скорее аксиальное удлинение, чем сжатие, во время дистально направленного смещения. Аксиальное сжатие, следовательно, может быть фактически нейтрализовано.

Латеральные боковые стенки первого элемента поршня, который может окружать или охватывать второй элемент поршня, следовательно, более не подвергаются аксиальному сжатию во время дистально направленного смещения стержня поршня и/или второго элемента поршня. Аксиальное сжатие может иметь место только в нижнем участке первого элемента поршня. Поэтому особенно полезным является то, что аксиальное удлинение нижнего участка первого элемента поршня составляет менее 20%, предпочтительно менее 10% или даже менее 5% от общего аксиального растяжения поршня и/или первого элемента поршня. Путем сокращения аксиальных размеров нижнего участка, передающего усилие, первого элемента поршня общее аксиальное сжатие и/или релаксация поршня может сохраняться на достаточно низком уровне.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления поверхность, принимающая усилие, второго элемента поршня располагается по существу заподлицо с проксимальной торцевой поверхностью первого элемента поршня. Таким образом, может быть получена ровная и/или плоская проксимальная поверхность поршня целиком. Однако также вероятно, что указанная поверхность, принимающая усилие, второго элемента поршня располагается с аксиальным сдвигом по сравнению с проксимальной торцевой поверхностью первого элемента поршня. Второй элемент поршня может выступать аксиально из первого элемента поршня в проксимальном направлении либо он может находиться полностью внутри чашеобразного приемника первого элемента поршня.

В зависимости от латерального размера и общей геометрии стержня поршня может быть целесообразным выступающее расположение, углубленное расположение или расположение заподлицо первого и второго элементов поршня со стороны проксимальной торцевой поверхности поршня.

В другом варианте осуществления второй элемент поршня запрессовывается в первый элемент поршня. Компоновка первого и второго элементов поршня может быть достигнута, например, на этапе полностью механической сборки запрессовыванием, при котором, например, второй элемент поршня сдавливается внутри чашеобразного приемника первого элемента поршня. Кроме того, также первый окружающий элемент поршня может быть натянут или надвинут поверх жесткого второго элемента поршня. В данном случае первый и второй элементы поршня могут удерживаться и фиксироваться в собранной конфигурации посредством механических усилий восстановления, возникающих в результате упругой деформации первого и/или второго элементов поршня при их компоновке.

В данном контексте также вероятно, что первый и второй элементы поршня сцепляются с помощью трения, по меньшей мере, когда второй элемент поршня находится в чашеобразном приемнике первого элемента поршня. В дополнение или в качестве альтернативы первый и второй элементы поршня могут быть также взаимно объединены с помощью клеящего вещества, подлежащего нанесению на по меньшей мере одну из контактных поверхностей первого и/или второго элементов поршня.

Для того чтобы вставить второй элемент поршня в чашеобразный приемник первого элемента поршня, особенно полезным является, если указанный чашеобразный приемник первого элемента поршня имеет цилиндрическую форму для плавного вмещения второго элемента поршня.

В большинстве случаев также вероятно получить склеенное и неразделимое объединение первого и второго элементов поршня путем литьевого прессования. Следовательно по меньшей мере второй элемент поршня может быть отлит в чашеобразный приемник первого элемента поршня, тем самым служащий в качестве литейной формы. При осуществлении процесса литьевого прессования может быть получено взаимное склеивание примыкающих друг к другу участков внутренней и наружной боковых стенок первого и второго элементов поршня.

Компоновка двух отдельных составляющих поршня является дополнительно полезной для встраивания в поршень дальнейших компонентов, таких как электронная схема. Следовательно, согласно другому предпочтительному аспекту электронная схема может быть расположена между первым и вторым элементами поршня, предпочтительно между примыкающими друг к другу нижней поверхностью первого элемента поршня и дистально направленной торцевой поверхностью второго элемента поршня. Однако поскольку указанные нижняя и дистальная торцевая поверхности первого и второго элементов поршня приспособлены передавать аксиально направленное усилие, может быть дополнительно полезно, если согласно другому варианту осуществления дистальная торцевая поверхность второго элемента поршня и/или нижняя поверхность первого элемента поршня содержат по меньшей мере одно углубление, с тем чтобы по меньшей мере частично вмещать указанную электронную схему. Таким образом, электронная схема может быть эффективно защищена от ударной нагрузки, возникающей на границе контакта первого и второго элементов поршня.

Указанная электронная схема предпочтительно сконструирована в виде микрочипа и может включать в себя запоминающее устройство для хранения данных, по меньшей мере, предоставляющее дату изготовления и/или время. Кроме того, данная электронная схема может быть оборудована датчиками различных типов, например датчиками, чувствительными к температуре, давлению или свету, для выявления того, не подвергался ли поршень и/или соответствующий картридж воздействию недопустимых условий окружающей среды. Указанная электронная схема может быть дополнительно оборудована устройством связи, предпочтительно беспроводным устройством связи, посредством которого содержание хранящихся данных может быть извлечено по запросу.

Например, электронная схема может включать в себя элемент радиочастотной идентификации (RFID), позволяющий общаться с соответствующим считывающим устройством беспроводным способом. Таким образом, можно легко выявить поддельные картриджи и поршни. В дополнение электронная схема с защитой от подделок может быть целиком закрыта первым и вторым элементами поршня и поэтому невидима для пользователя или посредника.

В еще одном варианте осуществления второй элемент поршня имеет аксиальное удлинение, составляющее по меньшей мере 80%, 90% или предпочтительно 95% от общего аксиального удлинения поршня. Путем доведения до максимума аксиального удлинения второго элемента поршня аксиальная сжимаемость всего поршня может быть дополнительно снижена. Получение максимального аксиального удлинения второго элемента поршня ограничивается только герметизирующими свойствами нижнего участка первого элемента поршня.

Следовательно, аксиальное удлинение соответствующего нижнего участка первого элемента поршня может быть сокращено лишь до такого минимума, при котором по-прежнему может обеспечиваться достаточное уплотнение.

В дополнительном независимом аспекте данное изобретение также относится к картриджу, подлежащему использованию с устройством для доставки лекарственного средства и имеющему корпус трубчатой формы, который ограничивает внутренний объем по меньшей мере частично наполняемый лекарственным средством и запечатываемый с помощью поршня, как описывается выше. Следовательно, поршень указанного картриджа включает в себя первый и второй элементы поршня, в котором характерной особенностью второго элемента поршня является более низкая сжимаемость, чем у первого элемента поршня.

В дополнительном независимом аспекте данное изобретение также относится к способу изготовления поршня, как описывается выше. Указанный способ изготовления включает в себя этапы предоставления первого элемента поршня, состоящего из первого материала и имеющего чашеобразный приемник, который является открытым в направлении своего проксимального конца. На втором этапе второй элемент поршня, изготовленный из второго материала и имеющий характерной особенностью более низкую сжимаемость по сравнению с первым материалом, вставляется внутрь указанного чашеобразного приемника, в котором второй элемент поршня содержит проксимальную торцевую поверхность, образующую поверхность, принимающую усилие, с проксимального конца поршня.

В зависимости от типов материалов, которые применяются для первого и второго элементов поршня, множество различных способов компоновки обычно являются возможными. Первый и второй элементы поршня могут быть, например, запрессованными. В качестве альтернативы поршень, имеющий два элемента поршня из различных материалов, также может быть изготовлен путем литьевого прессования либо посредством склеивания.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления электронная схема размещается в приемнике первого элемента поршня и/или в дистально направленном углублении второго элемента поршня перед введением указанного второго элемента поршня в указанный приемник первого элемента поршня. Фактически, механическая компоновка первого и второго элементов поршня друг с другом является полезной для монтажа или встраивания электронной схемы между первым и вторым элементами поршня в области, которая не видна в окончательно собранном виде поршня.

Термин «лекарственное вещество» или «лекарственное средство», используемый в данном документе, обозначает фармацевтический состав, содержащий по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение,

в котором в одном варианте осуществления указанное фармацевтически активное соединение имеет молекулярную массу до 1500 Да и/или представляет собой пептид, протеин, полисахарид, вакцину, ДНК, РНК, энзим, антитело или его фрагмент, гормон или олигонуклеотид, либо комплекс вышеупомянутых фармацевтически активных соединений,

в котором в дополнительном варианте осуществления указанное фармацевтически активное соединение является пригодным для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия, тромбоэмболические нарушения, такие как тромбоэмболия глубоких вен или легких, острый коронарный синдром (ACS), стенокардия, инфаркт миокарда, рак, макулярная дистрофия, воспаление, сенная лихорадка, атеросклероз и/или ревматоидный артрит,

в котором в дополнительном варианте осуществления указанное фармацевтически активное соединение включает в себя по меньшей мере один пептид для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия,

в котором, в дополнительном варианте осуществления, указанное фармацевтически активное соединение включает в себя, по меньшей мере, один инсулин человека или аналог либо производное инсулина человека, глюкагоноподобный пептид (GLP-1) или его аналог либо производное, или эксендин-3 или эксендин-4 либо аналог или производное эксендина-3 или эксендина-4.

Аналогами инсулина являются, например, человеческий инсулин Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32); человеческий инсулин Lys(B3), Glu(B29); человеческий инсулин Lys(B28), Pro(B29); человеческий инсулин Asp(B28); человеческий инсулин, в котором пролин в положении В28 замещается на Asp, Lys, Leu, Val или Ala и в котором в положении B29 Lys может быть замещен на Pro; человеческий инсулин Ala(B26); человеческий инсулин Des(B28-B30); человеческий инсулин Des(B27) и человеческий инсулин Des(B30).

Производными инсулина являются, например, человеческий инсулин B29-N-myristoyl-des(B30); человеческий инсулин B29-N-palmitoyl-des(B30); человеческий инсулин B29-N-myristoyl; человеческий инсулин B29-N-palmitoyl; человеческий инсулин B28-N-myristoyl LysB28ProB29; человеческий инсулин B28-N-palmitoyl-LysB28ProB29; человеческий инсулин B30-N-myristoyl-ThrB29LysB30; человеческий инсулин B30-N-palmitoyl- ThrB29LysB30; человеческий инсулин B29-N-(N-palmitoyl-Υ-glutamyl)-des(B30); человеческий инсулин B29-N-(N-lithocholyl-Υ-glutamyl)-des(B30); человеческий инсулин B29-N-(ω-carboxyheptadecanoyl)-des(B30) и человеческий инсулин B29-N-(ω-carboxyheptadecanoyl).

Эксендин-4 означает, например, Эксендин-4(1-39), пептид из последовательности H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.

Производные эксендина-4, например, выбираются из следующего списка соединений:

H-(Lys)4-des Pro36, des Pro37 Эксендин-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)5-des Pro36, des Pro37 Эксендин-4(1-39)-NH2,

des Pro36 Эксендин-4(1-39)des Pro36 [Asp28] Эксендин-4(1-39), des Pro36 [IsoAsp28] Эксендин-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14, Asp28] Эксендин-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] Эксендин-4(1-39), des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39), des Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] Эксендин-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] Эксендин-4(1-39); или

des Pro36 [Asp28] Эксендин-4(1-39), des Pro36 [IsoAsp28] Эксендин-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14, Asp28] Эксендин-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] Эксендин-4(1-39), des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39), des Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] Эксендин-4(1-39),des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39), des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] Эксендин-4(1-39),

в котором группа -Lys6-NH2 может быть связана с карбоксильным концом производного Эксендина-4;

или производное Эксендина-4 из последовательности:

des Pro36 Эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010),

H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28] Эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38Эксендин-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36, Pro38 [Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2,

des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,

H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25] Эксендин-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2,

des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36 [Met(O)14, Asp28] Эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 Эксендин-4(1-39)-NH2,

H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2,

H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2,

des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Lys6-des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2, H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25] Эксендин-4(1-39)-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-NH2,

des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(S1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] Эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2;

либо фармацевтически приемлемая соль или сольват любого из вышеупомянутых производных Эксендина-4.

Гормонами являются, например, гормоны гипофиза или гормоны гипоталамуса либо регуляторно-активные пептиды и их антагонисты, перечисленные в Rote Liste, издание 2008 г., глава 50, такие как Гонадотропины (Фоллитропин, Лютропин, Хорионический гонадотропин, Менотропин), Соматропин, Десмопрессин, Терлипрессин, Гонадорелин, Трипторелин, Лейпрорелин, Бусерелин, Нафарелин, Гозерелин.

Полисахаридом является, например, глюкозаминогликан, такой как гиалуроновая кислота, гепарин, низкомолекулярный гепарин или сверхнизкомолекулярный гепарин либо их производные, или сульфат, например полисульфатная форма вышеупомянутых полисахаридов, и/или их фармацевтически приемлемая соль. Примером фармацевтически приемлемой соли полисульфатного низкомолекулярного гепарина является эноксапарин натрий.

Антитела являются глобулярными белками плазмы (~150 kDa), которые также известны как иммуноглобулины, которые участвуют в основной структуре. Поскольку они имеют сахаридные цепи, добавленные к аминокислотным остаткам, они являются гликопротеинами. Основной функциональной единицей каждого антитела является иммуноглобулина (Ig) мономер (содержащий только одну Ig единицу); секреторные антитела могут также быть димерными с двумя Ig единицами, как в случае с иммуноглобулином А (IgА), тетрамерными с четырьмя Ig единицами, как иммуноглобулин М (IgМ) рыб из подгруппы костистых рыб, либо пентамерными с пятью Ig единицами, как иммуноглобулин М (IgМ) млекопитающих.

Ig-мономер представляет собой Y-образную молекулу, которая состоит из четырех полипептидных цепей; две идентичные тяжелые цепи и две идентичные легкие цепи соединены с помощью дисульфидных мостиков между остатками цистеина. Каждая тяжелая цепь имеет длину приблизительно 440 аминокислот; каждая легкая цепь имеет длину приблизительно 220 аминокислот. Каждая из тяжелых и легких цепей содержит межцепьевые дисульфидные связи, которые стабилизируют их сворачивание (фолдинг). Каждая цепь состоит из структурных доменов, называемых Ig-доменами. Данные домены содержат около 70-110 аминокислот и классифицируются по разным категориям (например, вариабельный или V домен, и константный или С домен), в соответствии с их размером и функциями. Они имеют характерную для иммуноглобулинов укладку цепи, в которой два β-листа образуют форму «сэндвича», удерживаемые вместе посредством взаимодействий между консервативными цистеинами и другими заряженными аминокислотами.

Существует пять типов тяжелых цепей Ig млекопитающих, обозначаемых α, δ, ε, γ и μ. Тип тяжелой цепи, о котором идет речь, определяет изотип антитела; данные цепи находят в антителах IgА, IgD, IgE, IgG и IgM соответственно.

Разные тяжелые цепи отличаются по размеру и составу; α и γ содержат приблизительно 450 аминокислот, а δ содержит приблизительно 500 аминокислот, тогда как μ и ε имеют приблизительно 550 аминокислот. Каждая тяжелая цепь содержит два участка - константный участок (СН) и вариабельный участок (VН). У одних видов константный участок по существу идентичен для всех антител одного и того же изотипа, но различается у антител различных изотипов. Тяжелые цепи γ, α и δ имеют константный участок, состоящий из трех тандемных Ig-доменов, и шарнирный участок для дополнительной гибкости; тяжелые цепи μ и ε имеют константный участок, состоящий из четырех доменов иммуноглобулина. Вариабельный участок тяжелой цепи различается антителами, которые продуцируются различными В-клетками, но является одним и тем же для всех антител, которые продуцируются одной В-клеткой или клоном В-клетки. Вариабельный участок каждой тяжелой цепи составляет приблизительно 110 аминокислот в длину и состоит из одного Ig-домена.

У млекопитающих есть два типа легких цепей иммуноглобулина, обозначаемых λ и κ. Легкая цепь содержит два последовательно соединенных домена: один константный домен (CL) и один вариабельный домен (VL). Приблизительная длина легкой цепи составляет от 211 до 217 аминокислот. Каждое антитело содержит две легкие цепи, которые всегда идентичны; у млекопитающих на одно антитело имеется только один тип легкой цепи, κ или λ.

Хотя основные структуры всех антител очень похожи, уникальные свойства данного антитела определяются вариабельными (V) участками, как подробно описывается выше. Более конкретно вариабельные петли, по три на каждой легкой (VL) цепи и три на тяжелой (VН) цепи, несут ответственность за связывание с антигеном, то есть за их антигенную специфичность. Данные петли именуются определяющими комплементарность областями (CDR). Так как области CDR из обоих VН и VL доменов вносят вклад в участок связывания антигена, то сочетание тяжелых и легких цепей, а не какая-либо одна из них, определяет итоговую антигенную специфичность.

«Фрагмент антитела» содержит по меньшей мере одну Fab-область (часть антитела, связывающую антиген) согласно вышеприведенному определению и демонстрирует по существу ту же функцию и специфичность, что и целое антитело, фрагмент которого был взят. Ограниченное протеолитическое ферментативное расщепление с помощью папаина разделяет Ig-прототип на три фрагмента. Два идентичных аминотерминальных фрагмента, каждый из которых содержит одну целиковую L-цепь и около половины Н-цепи, являются связывающими антиген фрагментами (Fab). Третий фрагмент, аналогичный по размеру, но содержащий карбокситерминальную половину обеих тяжелых цепей с их межцепьевой дисульфидной связью, является кристаллизуемым фрагментом (Fс). Указанный фрагмент Fс содержит углеводы, участок связывания комплемента и участок связывания Fc-рецептора. Ограниченное пепсиновое ферментативное расщепление производит единственный фрагмент F(ab')2, содержащий как Fab-участки, так и шарнирный участок, в том числе Н-Н межцепьевую дисульфидную связь. Фрагмент F(ab')2 является двухвалентным для связывания антигена. Дисульфидная связь фрагмента F(ab')2 может быть расщеплена с целью получения Fab'. Кроме того, вариабельные участки тяжелых и легких цепей могут быть объединены, чтобы сформировать единый вариабельный фрагмент цепи (scFv).

Фармацевтически приемлемыми солями, например, являются соли присоединения кислоты и основные соли. К солям присоединения кислоты относятся, например, соли со