Способ получения травопроста

Способ получения травопроста

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Объектом настоящего изобретения является новый способ получения травопроста.

Травопрост формулы (I):

(I)

является известным производным простагландина, применяющимся для лечения глаукомы и высокого внутриглазного давления (US 5510383).

Способы получения травопроста раскрыты, например, в EP 2143712, WO 2011/046569, WO 2011/055377.

Способ, соответствующий EP 2143712, представлен на фиг. 1.

Стереоселективность восстановления енон→енол составляет 88,7% (пример 10).

В соответствии со способом, раскрытым в WO 2011/046569, примесь 15-эпи удаляют путем защиты групп OH диола трет-бутилдиметилсилильной группой (TBDMS) и кристаллизации полученного таким образом защищенного диола.

В способе, описанном в WO 2011/055377, преобразование енон→енол проводят с помощью комплекса N,N-диэтиланилин/боран в качестве восстановительного реагента в присутствии катализатора Corey (CBS-оксазаборолидин). Продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ.

Полный выход равен 7%.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа, имеющего более высокую стереоселективность и лучший выход.

Объектом настоящего изобретения является получение травопроста формулы (I):

(I)

с помощью

стереоселективного восстановления соединения формулы (II):

(II)

восстановления лактонной группы полученного соединения формулы (III):

(III)

удаления п-фенилбензоильной защитной группы из полученного таким образом соединения формулы (IV):

(IV)

преобразования полученного триола формулы (V) по реакции Виттига:

(V)

в кислоту формулы (VI):

(VI)

которую затем этерифицируют.

Исходное соединение формулы (II) можно получить, например, путем окисления PPB-Corey-лактона формулы (XII):

(XII)

в альдегид, который затем превращают в фосфонат формулы (XIII):

(XIII)

по реакции HWE в безводной среде в присутствии твердого гидроксида калия и затем в соединение формулы (II).

В одном варианте осуществления способа, основанного на настоящем изобретении, PPB-Corey-лактон окисляют по реакции Pfitzner-Moffatt в альдегид (Pfitzner, K.E., Moffatt J.G.; J.Am.Chem.Soc. 1963, 85, 3027), затем меньшую цепь формируют по реакции Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) (Wadsworth, W.; Org. React., 1977, 25, 73) - с использованием подходящего фосфоната - в безводной среде в присутствии твердого гидроксида калия. Для депротонирования фосфоната - вместо использования подробно описанных гидрида натрия, трет-бутилата калия, карбоната лития, DBU, галогенидов лития или магния, триэтиламина, гексаметилдисилазида калия (KHMDS) или краун-эфиров - оснований заявители настоящего изобретения использовали твердый гидроксид калия, который является экономичным и может безопасно использоваться в промышленном масштабе.

Реакцию HWE проводят в апротонном органическом растворителе при температуре в диапазоне от 40 до -50°C, предпочтительно при -10°C, с использованием в качестве растворителя ароматического углеводорода, такого как толуол, или простого эфира, такого как тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир, диметоксиэтан, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, диэтиловый эфир или их смеси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения селективное восстановление соединения формулы (II) проводят восстановительным реагентом типа борана.

В качестве восстановительного реагента типа борана можно использовать боран-диметилсульфид, (-)-В-хлордиизопинокамфенилборан (DIP-C1), катехолборан, предпочтительно катехолборан. В другом варианте осуществления способа восстановление соединения формулы (II) проводят в присутствии хирального катализатора. В качестве хирального катализатора можно использовать CBS-оксазаборолидин. Реакцию проводят в присутствии органического растворителя, при температуре от -10°C до -90°C, от 10°C до -80°C, предпочтительно от -10 до -20°C. В качестве растворителя можно использовать

толуол, гексан, гептан, пентан, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир, диметоксиэтан, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, диэтиловый эфир или их смеси, в частности, используют смеси толуол/тетрагидрофуран.

Полученное соединение формулы (III) очищают с помощью кристаллизации, при которой количество нежелательного изомера в значительной степени уменьшается. Кристаллическая форма соединения формулы (III) ранее не была известна, она является новой формой. Кристаллизацию проводят в полярных или аполярных растворителях или в их смеси.

В одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, кристаллизацию проводят при температуре от -20 до 70°C таким образом, что вещество растворяют в спирте при кипячении с обратным холодильником и кристаллизуют путем постепенного охлаждения. Затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат.

Восстановление соединения формулы (III) можно провести диизобутилалюминийгидридом (DIBAL-H). В качестве растворителя можно использовать инертные апротонные растворители, такие как ТГФ, толуол, гексан и гептан. Реакцию проводят при температуре от -80 до -50°C, предпочтительно от -80 до -70°C.

Продукт восстановления с помощью DIBAL-H, промежуточное соединение формулы (IV), является новым соединением.

Защитную группу РРВ можно удалить по известным методикам путем метанолиза в щелочной среде, предпочтительно в присутствии карбоната калия.

В другом варианте осуществления способа полученное промежуточное соединение формулы (V) очищают с помощью кристаллизации, при которой количество нежелательного изомера уменьшается до необходимого ограниченного значения. Кристаллическая форма соединения формулы (V) ранее не была описана, она является новой формой. Кристаллизацию проводят в смеси полярных и аполярных растворителей. В качестве смеси полярных и аполярных растворителей можно использовать смесь этилацетат/гексан.

Превращение соединения формулы (V) в соединение формулы (VI) проводят по реакции Виттига, а этерификацию соединения формулы (VI) проводят изопропилйодидом.

В реакции этерификации в качестве растворителей используют циклические третичные амиды, такие как N-метилпирролидон и/или 1,3-диметилимидазолидинон. Этерификацию проводят при температуре от 20 до 90°C, предпочтительно в диапазоне от 40 до 50°C.

Другим объектом настоящего изобретения является новое соединение формулы (IV):

(IV)

и его применение для получения травопроста.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является кристаллическое соединение формулы (III):

(III)

имеющее температуру плавления 129,5-134,5°C, и его применение для получения травопроста.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является кристаллическое соединение формулы (V):

(V)

имеющее температуру плавления 85,4-86,6°C, и его применение для получения травопроста.

Один вариант осуществления полного синтеза травопроста, предлагаемого в настоящем изобретении, представлен ниже на схеме 1:

Схема 1

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, который начинается с PPB-Corey-лактона, меньшую цепь формируют с помощью подходящего фосфоната по реакции Horner-Wadsworth-Emmons. Для депротонирования фосфоната используют недорогой и безопасно использующийся в промышленном масштабе твердый гидроксид калия. Восстановление полученного промежуточного соединения 1 для получения травопроста (енон - соединение формулы (II)) проводят в присутствии 2-метил-CBS-оксазаборолидинового катализатора восстановительным реагентом типа борана, таким как катехолборан, и обеспечивают стереоселективность, равную 90%. Полученное таким образом промежуточное соединение 2 для получения травопроста (енол - соединение формулы (III)) очищают с помощью кристаллизации и восстанавливают диизобутилалюминийгидридом (DIBAL-H). Из полученного промежуточного соединения 3 для получения травопроста (PPB-триол - соединение формулы (IV)) удаляют защитную группу PPB, и полученное таким образом промежуточное соединение 4 для получения травопроста (триол - соединение формулы (V)) очищают с помощью кристаллизации. Промежуточное соединение 5 для получения травопроста (кислота - соединение формулы (VI)) получают по реакции Виттига. В заключение проводят этерификацию изопропилйодидом в ДМИ (1,3-диметилимидазолидин-2-он) и получают эфир (травопрост - соединение формулы (I)).

Преимущества способа, предлагаемого в настоящем изобретении:

- В реакции HWE, для получения исходного соединения формулы (II) депротонирование фосфоната проводят недорогим и безопасно использующимся в промышленном масштабе твердым гидроксидом калия - вместо дорогого и огнеопасного гидрида натрия, который обычно и широко используется в современной практике.

- Применение CBS-оксазаборолидина и катехолборана для восстановления 15-оксогруппы при синтезе травопроста является новым подходом, не использовавшимся ранее, с помощью которого можно обеспечить диастереоизомерный избыток (ДИ), даже превышающий 90-92%. В способе, описанном в EP 2143712, при использовании DIP-Cl селективность составляет ДИ(S)=88,7%. В способе, раскрытом в WO 2011/055377 A1, кроме катализатора CBS, используют комплекс N,N-диэтиланилинборана, но степень стереоселективности не указана.

- Методика очистка является совершенно новой, поскольку удаление примеси 15-эпи проводят путем кристаллизации, без хроматографии, с высоким выходом, в отличие от методик MPLC (методика очистки с помощью хроматографии среднего давления) (WO 2011/046569 A1) или препаративной ВЭЖХ (WO 2011/055377 A1), известных в литературе.

- Кристаллическая форма соединения формулы (III) и форма соединения формулы (V) ранее не описаны в литературе. В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, кристаллическая форма также используется для очистки промежуточных соединений и удаления нежелательного изомера.

- На стадии этерификации в качестве нового растворителя используют 1,3-диметилимидазолидинон (ДМИ), который не сильно токсичен в отличие от обычно использующегося диметилформамида (EP 2143712 A1, WO 2011/046569 A1). ДМИ является растворителем, использующимся в косметической промышленности. Дополнительным преимуществом является то, что при использовании ДМИ не образуются содержащие формил примеси, которые образуются из широко использующегося растворителя диметилформамида. Реакцию этерификации можно провести с очень высокой степенью превращения без образования новых примесей (приблизительно 100%).

- Полный выход нового способа является очень высоким, 16%, что более чем вдвое больше выхода, описанного в WO 2011/055377 A1 (7%).

- В приведенных ниже примерах приведено дополнительное подробное описание настоящего изобретения, но оно не ограничивается приведенными ниже примерами.

Примеры

1. Формирование меньшей цепи (окисление и реакция HWE)

Получение (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-2-оксо-4-[(1E)-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенокси]-1-бутен-1-ил]-2H-циклопента[b]фуран-5-илового эфира [1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (соединения формулы (II))

1069 г PPB-Corey-лактона суспендируют в инертной атмосфере в 11,1 л безводного толуола. К этой суспензии добавляют 1,4 л диизопропилкарбодиимида и затем 0,855 л диметилсульфоксида в фосфорной кислоте. Реакционную смесь нагревают до 50°C и порциями добавляют еще 0,34 л диметилсульфоксида в фосфорной кислоте. После завершения реакции окисления смесь охлаждают до -10°C и, поддерживая это значение температуры, добавляют 316 г гидроксида калия и затем 1,45 кг раствора фосфоната травопроста в толуоле. После завершения реакции HWE, реакционную смесь выливают в 1 M раствор хлористоводородной кислоты, и смесь перемешивают. Осадившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают. Фазы фильтрата разделяют, органическую фазу промывают 1 M раствором гидрокарбоната натрия и затем разбавляют раствором хлористоводородной кислоты. Органическую фазу выпаривают и очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: смесь толуол/этилацетат). Главную фракцию выпаривают и кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан.

Выход: 915 г, 55%.

Температура плавления: 112,5-114,5°C.

ИК-спектр промежуточного соединения 1 для получения травопроста приведен на фиг. 2.

Данные 1H-, 13C- и 19F-ЯМР промежуточного соединения 1 для получения травопроста:Промежуточное соединение 1 для получения травопроста (енон формулы (II)):
Нумерация	13C/19F(м.д.)	1H(м.д.)	Количество 1H	Мультиплетность	Константа взаимодействия(Гц)(±0,2 Гц)
6	176,56	-	-
7	34,46	β: 2,96*α: 2,55	11	м (дд)д	Jgem=17,3; J7β,8=10,2
8	42,17	3,00*	1	м (дддд)
9	83,32	5,13	1	тд	J8,9=J9,10β=6,4; J9,10α=1,3

10	37,50	β: 2,63α: 2,14	11	дтдд	Jgem=15,2; J10β,11=6,4 J10α,11=3,6
11	78,95	5,35	1	дт	J11,12=5,6
12	53,66	3,10	1	м (ддд)	J8,12=5,0
13	146,19	6,99	1	дд	J13,14=16,0; J12,13=8,1
14	127,24	6,44	1	д
15	194,08	-	-	-
16	71,12	5,17	2	с
17	158,14	-	-	-
18	111,16 (кв.)	7,22**	1	широкий	3JC-18,F=3,8; J18,20=1,5; J18,22=2,5
19	130,24 (кв.)	-	-	-	2JC-19,F=31,7
20	117,50 (кв.)	7,285	1	м (д)	3JC-20,F=3,8; J20,21=7,8; J20,22=0,8;
21	130,63	7,495***	1	м (дд)	J21,22=8,2
22	118,75	7,20**	1	м (дд)
23	123,95 (кв.)	-	-	-	1JC-23,F=272,5
23-F	-61,10 (с, 3)	-	-	-

24	164,94	-	-	-
25	128,16	-	-	-
26, 26'	129,95	8,015	2	м	J26,27=8,5
27, 27'	126,87	7,81	2	м
28	144,93	-	-	-
29	138,77	-	-	-
30, 30'	127,01	7,74	2	м (дд)	J30,31=7,4
31, 31'	129,10	7,51***	2	м (т)	J31,32=7,4
32	128,46	7,43	1	м (тт)	J30,32~1,6
*, **, ***: Перекрывающиеся сигналы 1H-ЯМР.

2. Восстановление 15-оксогруппы (стереоселективное восстановление)

Получение (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-4-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенокси]-1-бутен-1-ил]-2-оксо-2H-циклопента[b]фуран-5-илового эфира [1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (соединения формулы (III))

279 мл катехолборана растворяют в 4,6 л тетрагидрофурана (ТГФ) и к нему добавляют 549 мл 1 M раствора R-(+)-2-метил-CBS-оксазаборолидина в толуоле. Смесь охлаждают до -10°C и, поддерживая это значение температуры, добавляют 915 г промежуточного соединения 1 для получения травопроста (енон - соединение формулы (II)) в 6,9 л ТГФ. После завершения реакции смесь разлагают путем перемешивания с 13 л 1 M раствора NaHSO₄. Затем добавляют этилацетат, и фазы разделяют. Органическую фазу промывают раствором NaOH и затем раствором хлористоводородной кислоты. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают и для удаления нежелательного изомера кристаллизуют сначала из смеси гексан/ацетон, затем из метанола ДИ(S)92% - >ДИ(S)98%.

(ДИ означает: диастереоизомерный избыток)

Выход: 701 г, 55% ДИ(S): 98%.

Температура плавления: 129,5-134,5°C.

ИК-спектр промежуточного соединения 2 для получения травопроста приведен на фиг. 3.

Данные 1H-, 13C- и 19F-ЯМР промежуточного соединения 2 для получения травопроста:
Нумерация	13C/19F(м.д.)	1H(м.д.)	Количество 1H	Мультиплетность	Константа взаимодействия(Гц)(±0,2 Гц)
6	176,76	-	-	-
7	34,53	β: 2,93α: 2,46	11	дддд	Jgem=17,8; J7β,8=10,0J7α,8=0,9
8	42,14	2,85*	1	м (дддд)
9	83,28	5,09	1	тд	J8,9=J9,10β=6,5; J9,10α=1,4
10	37,20	β: 2,55α: 2,05	11	дтм (дд)	Jgem=15,2; J10β,11=6,4J10α,11=4,6
11	79,58	5,20	1	м (ддд/дт)	J11,12~5,5

12	53,49	2,83*	1	м (ддд)
13	129,87$	5,76**	1	м
14	132,18	5,76**	1	м
15	68,83	4,34	1	м (широкий)
15-OH		5,26	1	д	J15,OH=4,9
16	72,18	a: 3,95b: 3,90	11	дддд	Jgem=9,8; J15,16a=4,6J15,16b=6,7
17	158,88	-	-	-
18	111,08 (кв.)	7,195***	1	м	3JC-18,F=3,7
19	130,25 (кв.)	-	-	-	2JC-19,F=31,5
20	117,04 (кв.)	7,25	1	д	3JC-20,F=3,7; J20,21=7,7; J18,20=1,4; J20,22=1,0
21	130,63	7,47#	1	м (т/дд)	J21,22=8,2
22	118,80	7,20***	1	м	J18,22=2,5;
23	123,98 (кв.)	-	-	-	1JC-23,F=272,4
23-F	-61,16 (с, 3)	-	-	-
24	165,02	-	-	-

25	128,33	-	-	-
26, 26'	129,87$	7,99	2	д	J26,27=8,4
27, 27'	126,80	7,77	2	д
28	144,81	-	-	-
29	138,77	-	-	-
30, 30'	126,97	7,72	2	д	J30,31=7,4
31, 31'	129,07	7,50#	2	м (т)	J31,32=7,4
32	128,42	7,43#	1	м (тт)
*, **, ***, #, ##: перекрывающиеся сигналы 1H-ЯМР. $: перекрывающиеся сигналы 13C-ЯМР.

3. Восстановление лактона (получение лактола)

Получение (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-4-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенокси]-1-бутен-1-ил]-2-гидроксициклопента[b]фуран-5-илового эфира [1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (соединения формулы (IV))

В многогорлую колбу в атмосфере азота помещают 701 г енола, который затем при комнатной температуре растворяют в 6,8 л ТГФ. Прозрачный раствор охлаждают до -75°C, и к нему в течение примерно 30 мин добавляют предварительно охлажденный (-75°C) 1 M раствор 2921 мл диизобутилалюминийгидрида (DIBAL-H) в гексане. Реакционную смесь перемешивают при -75°C до завершения реакции. После достижения подходящей степени превращения реакционную смесь выливают в смесь раствора NaHSO₄ и этилацетата. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют этилацетатом, объединенную органическую фазу промывают раствором NaHCO₃ и разбавленным раствором хлористоводородной кислоты и затем выпаривают, добавив к ней триэтиламин (ТЭА). Получают 639,5 г масла.

Выход: 639,5 г, 91%.

ИК-спектр промежуточного соединения 3 для получения травопроста приведен на фиг. 4.

Данные 1H-, 13C- и 19F-ЯМР промежуточного соединения 3 для получения травопроста:А)В)

Промежуточное соединение 3 для получения травопроста, диастереоизомер A
Нумерация	13C/19F(м.д.)	1H(м.д.)	Количество 1H	Мультиплетность	Константа взаимодействия (Гц)(±0,2 Гц)
6	98,78	5,53	1	тд	J6,OH=4,6; J6,7=2,2 и 4,6
6-OH		6,02	1	д
7	39,31$	a: 1,93*b: 1,89*	11	мм
8	45,28	2,565**	1	м
9	79,43	4,565	1	тд	J8,9=6,2; J9,10=2,7 и 6,2
10	37,21	β: 2,51 α: 1,74***	11	мм (ддд)	Jgem~14,0J10α,11=6,9
11	79,72	5,08	1	м (кв./дт)	J10β,11=J11,12=6,9
12	53,23	2,575**	1	м
13	130,60	5,75+	1	дд	J13,14=15,6; J12,13=6,5
14	131,71	5,70+	1	дд	J14,15=4,5
15	68,79	4,32++	1	м (дддд)
15-OH		5,23+++	1	м (д)	J15,OH=5,0

16	72,23$$	a: 3,91#b: 3,87#	11	м (дд)м (дд)	Jgem=9,7; J15,16a=4,8;J15,16b=6,7
17	158,88$$	-	-	-
18	111,09 (кв.)	7,16##	1	м	3JC-18,F=3,6; J18,20~J18,22~1,3
19	130,24$$ (кв.)	-	-	-	2JC-19,F=31,7
20	117,01$$ (кв.)	7,22###	1	м	3JC-20,F=3,8; J20,21=7,8
21	130,56	7,44&	1	м (т/дд)	J21,22=7,8
22	118,73	7,15##	1	м
23	123,97$$ (кв.)	-	-	-	1JC-23,F=272,4
23-F	-61,19(с, 3)	-	-	-
24	165,16	-	-	-
25	128,61	-	-	-
26, 26'	129,75$$	7,985&&	2	д	J26,27=8,4
27, 27'	126,90$$	7,77	2	д
28	144,71$$	-	-	-
29	138,84$$	-	-	-