Кристаллические формы [(s)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1н-индол-5-карбоновой кислоты

Кристаллические формы [(s)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1н-индол-5-карбоновой кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к полиморфам и гидратам [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амиду 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, способам их получения и применения, в частности в фармацевтических композициях.

[(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амид 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты формулы I,

также сокращенно называемый в настоящем описании «соединение I», представляет собой фармацевтически активное соединение, которое ингибирует IκВ киназу (I-каппа-В киназу, IKK), и применимо для лечения различных заболеваний, таких как остеоартрит или боль, как описано, например, в WO 2004/022553, US 7285560, WO 2004/022057 и US 7462638. Однако в предшествующем уровне техники не раскрыты данные относительно кристаллических форм, полиморфов или гидратов [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты.

Полиморфизм представляет собой способность соединения существовать в более чем одной кристаллической форме или кристаллической структуре. Различные полиморфы представляют собой различающиеся твердые вещества с одинаковой молекулярной формулой, но при этом каждый полиморф может иметь различные физические свойства. Конкретное соединение может образовывать различные полиморфные формы, где каждая форма имеет различные и отличающиеся физические свойства, такие как различные профили растворения, различная термодинамическая стабильность, различное кристаллизационное поведение, различная фильтруемость, различные температуры плавления и/или различные рентгенограммы. Различие в физических свойствах разных полиморфных форм возникает вследствие различной ориентации и межмолекулярных взаимодействий соседних молекул в твердом веществе. Полиморфные формы соединения можно отличить друг от друга методом рентгеноструктурного анализа и другими методами, например, такими как инфракрасная спектроскопия или спектроскопия комбинационного рассеяния. Аналогичным образом данные утверждения справедливы для гидратов, то есть твердых аддуктов соединения с водой, которые представляют собой частную форму сольватов и которые могут образовываться при контакте соединения с водой, например при кристаллизации соединения в присутствии воды.

Однако специалисту в данной области известно, что невозможно предвидеть существование различных кристаллических полиморфных форм или гидратов соединения. Нельзя предвидеть ни существование полиморфных форм или гидратов, ни количество полиморфных форм или гидратов. Также нельзя предугадать условия, в которых происходит кристаллизация, приводящая к образованию конкретной формы, и нельзя предсказать свойства полиморфных форм и гидратов. Поскольку такие свойства, как растворимость и стабильность, а следовательно, применимость для использования и способность к хранению каждой полиморфной формы и гидрата, могут изменяться, идентификация наличия полиморфных форм и сольватов, таких как гидраты, важна, например, для получения лекарственных препаратов с повышенным сроком хранения или подходящим профилем растворения. Таким образом, требуется исследовать все формы твердого состояния лекарственного вещества, включая полиморфные формы и гидраты.

Соответственно, цель настоящего изобретения заключается в предоставлении твердых форм [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, в частности форм, имеющих благоприятные свойства или применимых для получения данного соединения. Данная цель была достигнута в результате предоставления полиморфов и гидратов, выбранных из ряда, включающего полиморф 1, полиморф 2, полиморф 3, гидрат 1 и гидрат 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, и любой их смеси, причем данные полиморфы и гидраты обладают благоприятными свойствами, например, в отношении стабильности, растворимости, обрабатываемости, гигроскопичности, текучести, фильтруемости или скорости кристаллизации, где полиморф 1, полиморф 2, полиморф 3, гидрат 1 и гидрат 2 можно охарактеризовать при помощи любых приведенных в настоящем описании данных. Данные, используемые для описания полиморфа и гидратов настоящего изобретения, получали, как описано далее. В контексте настоящего изобретения полиморф, полиморфная форма, гидрат и так далее относится к полиморфу, полиморфной форме или гидрату [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амиду 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты. Такие термины как «полиморф», «полиморфная форма», «фаза» и «кристаллическая фаза» в настоящем описании могут использоваться взаимозаменяемо.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к кристаллической форме [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, которую выбирают из ряда, включающего полиморф 1, полиморф 2, полиморф 3 и любую их смесь, где полиморф 1, полиморф 2 и полиморф 3 можно охарактеризовать любыми относящимися к ним данными, приведенными в данном описании. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к кристаллической форме [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, которую выбирают из ряда, включающего гидрат 1 и гидрат 2 и любую их смесь, где гидрат 1 и гидрат 2 можно охарактеризовать любыми относящимися к ним данными, приведенными в данном описании.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK_α1 (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 14,9±0,2, 19,4±0,2, 19,7±0,2, 20,0±0,2, 22,3±0,2, 25,0±0,2.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK_α1 (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 10,4±0,2, 14,9±0,2, 17,5±0,2, 18,0±0,2, 19,4±0,2, 19,7±0,2, 20,0±0,2, 21,0±0,2, 22,3±0,2, 25,0±0,2.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет любое или более одного характеристических отражений в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK_α1 в режиме отражения, которые приведены в настоящем описании выше или далее.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, порошковая рентгенограмма которого, по существу, аналогична рентгенограмме, представленной на фиг. 1, которая получена с использованием излучения CuK_α1 в режиме отражения, где точные относительные интенсивности отражений, приведенных на фиг. 1, не являются необходимыми условиями, но могут изменяться и представлять другой вариант осуществления данного изобретения.

Полиморф 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты можно также охарактеризовать данными, относящимися к его плавлению, такими как температура его плавления, определенная методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с температурой начала пика, составляющей 253±1°С, и/или температурой пика, составляющей 257±1°С (скорость нагрева 10°С/минуту).

Полиморф 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты представляет собой термодинамически наиболее стабильный полиморф [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты при температуре примерно выше 20°С, что подтверждено, например, экспериментами по фазовым превращениям. Поэтому по сравнению с другими полиморфами полиморф 1 особенно подходит в случае, когда требуется высокая стабильность. Кроме того, полиморф 1 характеризуется низкой гигроскопичностью, составляющей примерно 0,9% поглощения воды при сравнительно высокой относительной влажности в 80%. С учетом его стабильности и низкой гигроскопичности полиморф 1 особенно подходит для хранения [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты. Кроме того, полиморф 1 характеризуется низкой растворимостью в воде, что дает возможность легко осуществить эффект депо в отношении фармакологической активности [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты путем введения подходящего фармацевтического препарата, содержащего твердый полиморф 1. Таким образом, полиморф 1 особенно подходит для применения в фармацевтических композициях, или в медицинских препаратах, разработанных для оказания продолжительного действия.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK_α1 (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 5,8±0,2, 6,7±0,2, 9,3±0,2, 11,2±0,2, 19,4±0,2, 22,1±0,2.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK_α1 (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 5,8±0,2, 6,7±0,2, 9,3±0,2, 9,9±0,2, 11,2±0,2, 16,5±0,2, 18,1±0,2, 19,4±0,2, 22,1±0,2.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет любое одно или более одного характеристических отражений в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK_α1 в режиме отражения, которые приведены в настоящем описании выше или далее.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, порошковая рентгенограмма которого, по существу, аналогична рентгенограмме, представленной на фиг. 2, которая получена с использованием излучения CuK_α1 в режиме отражения, где точные относительные интенсивности отражений, приведенных на фиг. 2, не являются необходимыми условиями, но могут изменяться и представлять собой другой вариант осуществления данного изобретения.

Полиморф 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты можно также охарактеризовать его поведением при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), где он дает эндотермический пик при температуре начала пика 222±1°С и/или температуре пика 225±1°С с последующим эндотермическим пиком при температуре начала пика 248±1°С и/или температуре пика 251±1°С (скорость нагрева 10°С/минуту).

Полиморф 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты имеет более высокую растворимость, чем полиморф 1, и легче подвергается очистке, и его предпочтительно выделяют при получении [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, если требуется дополнительная очистка, например кристаллизацией, или суспендированием, из подходящей системы растворителей. Кроме того, полиморф 2 характеризуется низкой гигроскопичностью, составляющей примерно 0,4% поглощения воды при высокой относительной влажности в 80%. Это свойство также подходит для применения в фармацевтических композициях, или лекарственных препаратах, в случае, когда для достижения желательного фармакологического эффекта [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты требуется более высокая растворимость.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK_α1 (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 15,2±0,2, 15,9±0,2, 17,3±0,2, 19,2±0,2, 22,2±0,2, 25,3±0,2.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK_α1 (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 13,9±0,2, 15,2±0,2, 15,9±0,2, 17,3±0,2, 19,2±0,2, 22,2±0,2, 24,5±0,2, 25,3±0,2.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет любое или более одного характеристических отражений в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK_α1 в режиме отражения, которые приведены в настоящем описании выше или далее.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, порошковая рентгенограмма которого, по существу, аналогична рентгенограмме, представленной на фиг. 3, которая получена с использованием излучения CuK_α1 в режиме отражения, где точные относительные интенсивности отражений, приведенных на фиг. 3, не являются необходимыми условиями, но могут изменяться и представлять собой другой вариант осуществления данного изобретения.

Полиморф 3 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты можно получить из гидрата 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, описанного далее, и снова перевести в гидрат 1, и, подобно гидрату 1, используется в способах очистки [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, например кристаллизацией, или суспендированием, из подходящей системы растворителей.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK_α1 (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 5,3±0,2, 13,5±0,2, 17,9±0,2, 19,5±0,2, 21,5±0,2, 24,9±0,2.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK_α1 (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 5,3±0,2, 11,1±0,2, 13,5±0,2, 17,9±0,2, 19,5±0,2, 21,5±0,2, 23,5±0,2, 24,9±0,2, 28,2±0,2.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет любое или более одного характеристических отражений в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK_α1 в режиме отражения, которые приведены в настоящем описании выше или далее.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, порошковая рентгенограмма которого, по существу, аналогична рентгенограмме, представленной на фиг. 4, которая получена с использованием излучения CuK_α1 в режиме отражения, где точные относительные интенсивности отражений, приведенных на фиг. 4, не являются необходимыми условиями, но могут изменяться и представлять собой другой вариант осуществления данного изобретения.

Гидрат 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты можно также охарактеризовать параметрами кристаллической решетки, определенными методом рентгеноструктурного анализа монокристалла. Гидрат 1 кристаллизуется в орторомбической пространственной группе Р2₁2₁2₁ и имеет следующие характеристики элементарной ячейки: Z=4, a=8,18650(10) Å, b=9,97420(10) Å, c=32,8707(2) Å, α=β=γ=90,00° (при 20°С).

Гидрат 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты можно также охарактеризовать его поведением при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), где он дает эндотермический пик в интервале от комнатной температуры примерно до 100°С, что может быть связано с потерей воды, более острый эндотермический пик примерно при 170°С, экзотермический пик примерно при 190°С и пик плавления примерно при 253°С (скорость нагрева 10°С/минуту).

В одном из вариантов осуществления данного изобретения гидрат 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты содержит 2±0,3 моль воды, в другом варианте осуществления - 2±0,1 моль воды, в следующем варианте осуществления около 2 моль воды на моль [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, где последнее содержание воды было определено, например, методом термогравиметрического анализа. Таким образом, гидрат 1 можно назвать дигидратом [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты.

Гидрат 1 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты имеет большую растворимость, чем полиморф 1, и его легче очистить, и его предпочтительно выделяют при получении [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, если необходима дополнительная очистка, например кристаллизацией или суспендированием из системы подходящих растворителей. Кроме того, гидрат 1 характеризуется низкой гигроскопичностью. Кроме того, он подходит для использования в фармацевтических композициях, или лекарственных препаратах, в том случае, когда для необходимого фармакологического эффекта [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты предпочтительная более высокая растворимость.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK_α1 (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 2,9±0,2, 5,3±0,2, 8,3±0,2, 11,5±0,2, 17,1±0,2, 22,8±0,2.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет характеристические отражения в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK_α1 (CuK-альфа1) в режиме отражения при углах 2 тета (2θ) в градусах [°] 2,9±0,2, 5,3±0,2, 6,2±0,2, 8,3±0,2, 9,5±0,2, 11,5±0,2, 14,0±0,2, 17,1±0,2, 18,0±0,2, 22,8±0,2.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, который имеет любое или более одного характеристических отражений в порошковой рентгенограмме с использованием излучения CuK_α1 в режиме отражения, которые приведены в настоящем описании выше или далее.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к гидрату 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, порошковая рентгенограмма которого, по существу, аналогична рентгенограмме, представленной на фиг. 5, которая получена с использованием излучения CuK_α1 в режиме отражения, где точные относительные интенсивности отражений, приведенных на фиг. 5, не являются необходимыми условиями, но могут изменяться и представлять собой другой вариант осуществления данного изобретения.

Гидрат 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты можно также охарактеризовать его поведением при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), где он дает широкие эндотермические пики с центром примерно при 99°С и 128°С, небольшой эндотермический пик при 146°С, экзотермический пик при 215°С и пик плавления примерно при 250°С (скорость нагрева 10°С/минуту).

В одном из вариантов осуществления данного изобретения гидрат 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты содержит 6±0,3 моль воды, в другом варианте осуществления - 6±0,1 моль воды, в следующем варианте осуществления около 6 моль воды на моль [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, где содержание последней воды было определено, например, методом термогравиметрического анализа. Таким образом, гидрат 2 можно назвать гексагидратом [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты.

Гидрат 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты имеет большую растворимость, чем полиморф 1, и его легче очистить, и его предпочтительно выделяют при получении [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, если необходима дополнительная очистка, например кристаллизацией или суспендированием из системы подходящих растворителей. Кроме того, он подходит для использования в фармацевтических композициях, или лекарственных препаратах, в том случае, когда для желательного фармакологического эффекта [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты предпочтительна более высокая растворимость.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения, основанный на свойствах полиморфов и гидратов, таких как их растворимость, определенная выше, относится к способу очистки [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, где, по меньшей мере, один из полиморфа 1, полиморфа 2, полиморфа 3, гидрата 1 и гидрата 2 [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты, или смесь любых из них, выделяют в процессе получения и очистки [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению полиморфа или гидрата [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению, выбранного из полиморфов 1, 2 и 3, и гидратов 1 и 2, или смеси полиморфов и гидратов, содержащей, по меньшей мере, один из них, в качестве фармацевтического препарата или лекарственного средства, при этом данное применение основано на фармакологической активности соединения I, которая уже подробно описана, например, в WO 2004/022553, US 7285560, WO 2004/022057 и US 7462638. Один из вариантов осуществления данного изобретения относится к полиморфу, выбранному из полиморфа 1 и 2, или к смеси полиморфов, содержащей, по меньшей мере, один из полиморфов 1 и 2, для применения в качестве фармацевтического препарата или лекарственного средства. Один из вариантов осуществления данного изобретения относится к полиморфу 1, или к смеси полиморфов, содержащей, по меньшей мере, полиморф 1, для применения в качестве фармацевтического препарата или лекарственного средства. Один из вариантов осуществления данного изобретения относится к гидрату, выбранному из гидратов 1 и 2, или к смеси полиморфов и/или гидратов, содержащей, по меньшей мере, один из гидратов 1 и 2, для применения в качестве фармацевтического препарата или лекарственного средства.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая включает, по меньшей мере, один полиморф или гидрат [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению, выбранный из полиморфов 1, 2 и 3 и гидратов 1 и 2 или смеси полиморфов и гидратов, содержащей, по меньшей мере, один из них, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, то есть неактивных веществ, таких как разбавители и другие вспомогательные вещества, и которую можно применять при использовании соединения I в качестве фармацевтического препарата или лекарственного средства в медицине для людей или ветеринарной медицине. Один из вариантов осуществления данного изобретения относится к фармацевтической композиции, которая включает, по меньшей мере, один из полиморфов 1 и 2, или смесь полиморфов, содержащую, по меньшей мере, один из полиморфов 1 и 2, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Один из вариантов осуществления данного изобретения относится к фармацевтической композиции, которая включает полиморф 1, или смесь полиморфов, содержащую, по меньшей мере, полиморф 1, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Один из вариантов осуществления данного изобретения относится к фармацевтической композиции, которая включает гидрат, выбранный из гидратов 1 и 2, или смесь полиморфов и/или гидратов, содержащую, по меньшей мере, один из гидратов 1 и 2, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. При желании, фармацевтические композиции согласно данному изобретению могут также включать одно или более других подходящих фармакологически активных соединений. Фармацевтические препараты, лекарственные средства и фармацевтические композиции согласно данному изобретению, как правило, можно вводить, например, путем перорального, ингаляционного, ректального или чрескожного введения, или путем подкожной, внутрисуставной, внутрибрюшинной или внутривенной инъекции. Кроме того, один из вариантов осуществления данного изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции, который включает соединение, по меньшей мере, одного полиморфа или гидрата [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению, выбранного из полиморфов 1, 2 и 3, и гидратов 1 и 2, с одним или более фармацевтически приемлемыми и физиологически переносимыми эксципиентами и, при желании, с одним или более подходящими фармакологически активными соединениями, с получением подходящей формы для введения и дозировки.

Примеры фармацевтических композиций представляют собой гранулы, порошки, таблетки с сахарным покрытием, таблетки, (микро)капсулы, суппозитории, сиропы, соки, суспензии, эмульсии, капли или растворы для инъекций, а также препараты с продолжительным высвобождением активного соединения, при получении которых используют стандартные вспомогательные вещества, такие как носители, разрыхлители, связывающие вещества, вещества для нанесения покрытия, агенты, вызывающие набухание, глиданты или смазывающие вещества, вкусовые вещества, подсластители и солюбилизаторы. Часто применяемые вспомогательные вещества, которые можно упомянуть, представляют собой карбонат магния, двуокись титана, лактозу, маннит и другие сахара, тальк, сывороточный молочный белок, желатин, крахмал, целлюлозу и ее производные, животные и растительные масла, такие как жир печени трески, подсолнечное масло, арахисовое или кунжутное масло, полиэтиленгликоль и растворители, такие как стерильная вода и одноатомные или полиатомные спирты, такие как глицерин. Данные фармацевтические композиции предпочтительно получают и вводят в виде единицы дозирования, при этом каждая единица содержит, в качестве активной составляющей, конкретную дозу, по меньшей мере, одного полиморфа или гидрата согласно данному изобретению. В случае твердых единиц дозирования, таких как гранулы, порошки, таблетки с сахарным покрытием или суппозитории, эта дозировка может составлять примерно до 1000 мг, предпочтительно от около 50 мг до около 300 мг, а в случае раствора для инъекций в виде ампулы, примерно до 300 мг, предпочтительно от около 1 мг до около 100 мг. Дозировка, которая используется при лечении субъекта, в частности млекопитающего, в особенности человека, соединением I в виде одного или более полиморфов и/или гидратов согласно данному изобретению и которая эффективна для достижения необходимого терапевтического или профилактического результата, изменяется и определяется врачом с учетом особенностей конкретного случая. В данной области известно, что дозировка зависит от ряда факторов, например, таких как тяжесть подлежащего лечению состояния, общее состояние здоровья, способ введения, масса тела, пол, питание, время и способ введения, необходимая продолжительность лечения, скорость абсорбции и выделения, сочетание с другими лекарственными средствами и других.

Благодаря фармакологическим свойствам соединения I, которые описаны, например, в WO 2004/022553, US 7285560, WO 2004/022057 и US 7462638, полиморфы и гидраты согласно данному изобретению можно использовать для профилактики и терапии всех заболеваний, в протекании которых принимает участие IκВ киназа, например хронических заболеваний опорно-двигательной системы, таких как воспалительный, иммунологический или метаболический острый и хронический артрит, артропатия, ревматоидный артрит, или дегенеративных заболеваний суставов, таких как остеоартроз, спондилез, диабет II типа, воспалительное заболевание кишечника, потеря хряща после травмы сустава или сравнительно долгого периода иммобилизации сустава после травмы мениска или надколенника, или разрыва связок, или заболеваний соединительной ткани, таких как коллагеновые заболевания или пародонтальные заболевания, миалгия или нарушения костной ткани, или заболеваний, вызванных гиперэкспрессий фактора некроза опухоли-альфа (TNFα) или повышенной концентрацией TNFα, таких как кахексия, рассеянный склероз, черепно-мозговая травма, болезнь Крона и язва желудка, или заболеваний, таких как атеросклероз, стеноз, язвообразование, болезнь Альцгеймера, разрушение мышечной ткани, раковых заболеваний (усиление действия цитотоксических агентов), инфаркт миокарда, подагра, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, вирусных инфекций, таких как грипп, гепатит, ВИЧ инфекции, СПИД, или заболеваний, вызванных аденовирусами или дрожжевыми инфекциями, менингит, хронических воспалительных заболеваний легких, таких как хронический бронхит или астма, синдром острой дыхательной недостаточности, острый синовит, туберкулез, псориаз, диабет, лечение острых или хронических реакций отторжения части органа реципиента в отношении трансплантированного органа, хронических заболеваний «трансплантат против хозяина» и воспалительных сосудистых заболеваний, а кроме того, их можно использовать для лечения боли, включая острую боль и хроническую боль, например боль, связанную с воспалительными процессами или остеоартритом. Примеры хронической боли, которую можно подвергнуть лечению, представляют собой хронические скелетно-мышечные заболевания, такие как боли в спине, боли, связанные с менструальным кровотечением, боли, связанные с остеоартритом или ревматоидным артритом, боли, связанные с флегмоной кишечника, боли, связанные с воспалением сердечной мышцы, боли, связанные с рассеянным склорозом, боли, связанные с невритом, боли, связанные с карциномой и саркомой, боли, связанные со СПИДом, боли, связанные с химиотерапией, ампутационные боли, невралгия тройничного нерва, головные боли, такие как мигрень, или невропатическая боль, такая как невралгия после перенесенного вируса опоясывающего лишая. Примеры острой боли, которую можно лечить, представляют собой боли после перенесенных травм, постоперационные боли, боли, связанные с острым приступом подагры, или острые боли после хирургического вмешательства в челюстную кость.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к полиморфу или гидрату [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению, выбранному из полиморфов 1, 2 и 3, и гидратов 1 и 2, для применения при лечении заболевания, протекание которого связано с повышенной активностью IκВ киназы, включая применение для лечения любого из перечисленных выше заболеваний, например для лечения остеоартрита или боли, а также использование подобного полиморфа или гидрата для получения лекарственного препарата для лечения заболеваний, протекание которых связано с повышенной активностью IκВ киназы, включая лечение любого или более чем одного из упомянутых в настоящем описании заболеваний, например лечение остеоартрита или боли, а также способ лечения заболевания, протекание которого связано с повышенной активностью IκВ киназы, включая лечение любого или более чем одного из упомянутых в настоящем описании заболеваний, например лечение остеоартрита или боли, при этом данный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества полиморфа или гидрата [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты согласно настоящему изобретению. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к такому полиморфу [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты для применения при лечении заболевания, а также такому использованию для получения лекарственного препарата, а также такому способу лечения заболевания, в которых данный полиморф выбирают из полиморфов 1 и 2, или смеси полиморфов, содержащей, по меньшей мере, один из полиморфов 1 и 2. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к такому полиморфу [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты для применения при лечении заболевания, а также такому использованию для получения лекарственного препарата, а также такому способу лечения заболевания, в которых данный полиморф представляет собой полиморф 1, или смесь полиморфов, содержащую, по меньшей мере, полиморф 1. Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к такому гидрату [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты для применения при лечении заболевания, а также такому использованию для получения лекарственного препарата, а также такому способу лечения заболевания, в которых данный гидрат выбирают из гидратов 1 и 2, или смеси полиморфов и/или гидратов, содержащей, по меньшей мере, один из гидратов 1 и 2.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам получения полиморфов и гидратов [(S)-1-карбамоил-2-(фенилпиримидин-2-иламино)этил]амида 2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоновой кислоты согласно данному изобретению, выбранных из полиморфов 1, 2 и 3, и гидратов 1 и 2. В целом, полиморфы и гидраты данного