Композиции и способы модулирования метаболических путей

Композиции и способы модулирования метаболических путей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА

[0001] Данная заявка испрашивает приоритет следующих заявок: заявки США № 61/508139, поданной 15 июля 2011 года; заявки США № 61/636597, поданной 20 апреля 2012 года; заявки США № 61/636598, поданной 20 Апреля 2012 года; заявки США № 61/636603, поданной 20 апреля 2012 года; заявки США № 61/636605, поданной 20 апреля 2012 года; заявки США № 61/636608, поданной 20 апреля 2012 года; заявки США № 61/636610, поданной 20 апреля 2012 года; причем все данные заявки включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] У всех организмов развиты совершенные метаболические пути, которые поддерживают энергетический гомеостаз за счет уравновешивания своего потребления и метаболизма энергии со своими потребностями расходования организма. У млекопитающих данные пути регулируют потребление пищи, гомеостаз глюкозы, сохранение энергии в жире и/или мышцах и мобилизацию энергии, например, посредством физической активности. Неудовлетворительное функционирование данных путей, часто обусловленное избыточным потреблением энергии относительно расходования энергии, приводит к разбалансированию энергетического гомеостаза и может вести к широкому диапазону метаболических нарушений, таких как ожирение, диабет, гипертензия, артериосклероз, высокий холестерин и гиперлипидемия.

[0003] Высокая частота возникновения метаболических нарушений у людей и связанное с ними влияние на здоровье и смертность представляет существенную угрозу для здоровья населения. Например, ожирение, клинически определяемое как индекс массы тела свыше 30 кг/м², по оценкам, затрагивает 35,7% взрослого населения США. Ожирение повышает вероятность многих заболевания, например, сердечных заболеваний и диабета II типа, который является одной из ведущих предотвратимых причин смертности по всему миру. В США ожирение по оценкам вызывает приблизительно 110000-365000 смертей в год. Диабет представляет собой метаболическое нарушение, характеризующееся высокими уровнями глюкозы в крови или низкой переносимостью глюкозы и, по оценкам, затрагивает 8% населения США. Диабет также в значительной степени ассоциируется с повышенным риском смерти от сосудистого заболевания, рака, болезни почек, инфекционных заболеваний, экзогенных факторов, умышленного членовредительства, заболеваний нервной системы и хронического заболевания легких (N Engl J Med 2011; 364:829-841). Метаболический синдром, при котором у больных имеется центральное ожирение и по меньшей мере два других метаболических нарушения (например, высокий холестерин, высокое артериальное давление или диабет), по оценкам, затрагивает 25% населения США.

[0004] Сиртуины представляют собой высоко консервативные дезацетилазы и/или ADP-рибосилтрансферазы белков, которые, как было показано, повышают продолжительность жизни у низших модельных организмов, например, дрожжей, C. elegans и дрозофил. У млекопитающих сиртуины, как было показано, выступают в качестве метаболических датчиков, реагирующих на сигналы окружающей среды для координации активности генов, которые регулируют многочисленные пути энергетического гомеостаза. Например, исследования показали, что активация сиртуина имитирует результаты ограничения калорий, вмешательства, продемонстрировавшего существенное повышение продолжительности жизни, и активирует гены, которые улучшают гомеостаз глюкозы и преобразование жира в энергию за счет окисления жирных кислот.

[0005] Было затрачено множество усилий для разработки способов лечения метаболических нарушений посредством воздействия на конкретные пути энергетического метаболизма. Результатом данных усилий стала разработка, например, изофлавонов (Патентная Заявка США № 20110165125), тетрагидролипстатина (Патент США № 6004996) и композиций, которые модулируют пути SIRT1 и AMPK (Патентные Заявки США № 20100210692, 20100009992, 20070244202 и 20080176822). Однако, данные усилия имели ограниченный успех. Например, использование активатора SIRT1 ресвератрола у людей затрудняется его ограниченной биодоступностью, требуя высоких дозировок, которые ставят проблемы с безопасностью. Соответственно, сохраняется большая потребность в способах лечения, которые могут устранять широкий диапазон метаболических нарушений посредством безопасной регуляции метаболических путей.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] Представленная заявка предоставляет композиции, пригодные для стимулирования увеличения окисления жирных кислот и митохондриального биогенеза у больного. Композиции также вызывают активацию SIRT1 и SIRT3, опосредуя тем самым последующие положительные действия, включая предупреждение и лечение диабета, сердечно-сосудистого заболевания и воспалительного заболевания. Подобные композиции содержат в своем составе синергетические количества активатора сиртуинового пути (например, ресвератрола) в комбинации с аминокислотой с разветвленной цепью и/или ее метаболитами (например, бетагидроксиметилбутиратом (HMB), лейцин, кетоизокапроновую кислоту (KIC) или комбинации HMB, KIC и/или лейцина). Представленная заявка также предоставляет способы повышения окисления жирных кислот у больного, включающие введение раскрытых композиций.

[0007] Изобретение предусматривает композицию, содержащую: (a) один или более типов разветвленных аминокислот (например, лейцин) и/или их метаболитов и (b) активатор сиртуинового пути, который необязательно может присутствовать в субтерапевтическом количестве, при этом композиция является синергетически эффективной для увеличения пропускной способности сиртуинового пути по меньшей мере приблизительно 1-кратно (например, по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5 или более кратно) по сравнению с пропускной способностью компонента (a) или (b) при его использовании отдельно. В некоторых вариантах осуществления, синергетическое действие наблюдается, когда (i) среду из мышечных трубочек или адипоцитов, обработанных композицией, вводят в другие мышечные трубочки или адипоциты, (ii) композицию вводят в мышечные трубочки или адипоциты, и/или (iii) композицию вводят больному.

[0008] В некоторых вариантах осуществления любого аспекта, описанного в данном документе, увеличение пропускной способности сиртуинового пути подтверждается увеличением физиологического действия, выбранного из группы, состоящей из митохондриального биогенеза, окисления жирных кислот, поглощения глюкозы, поглощения пальмитата, поглощения кислорода, продуцирования углекислого газа, потери массы, выработки тепла, потери висцеральной жировой ткани, дыхательного коэффициента, чувствительности к инсулину, уровня маркера воспаления, температуры тела, побурения жировых клеток, продуцирования иризина и расширения кровеносных сосудов. Увеличение пропускной способности сиртуинового пути может подтверждаться повышением уровня экспрессии или активности одного или более из группы, состоящей из SIRT1, SIRT3 и PGC1-α. Увеличение пропускной способности сиртуинового пути может быть по меньшей мере приблизительно 1, 3, 5, 6, 8, 10, 15, 20 или 50-кратным.

[0009] Еще один аспект изобретения предусматривает композицию, содержащую: (a) один или более типов разветвленных аминокислот (например, лейцин) и/или их метаболитов, и (b) активатор сиртуинового пути, при этом молярное отношение компонента (a) к (b) в указанной композиции больше, чем приблизительно 20, и при этом композиция при введении нуждающемуся в этом больному синергетически усиливает митохондриальный биогенез, который измеряется снижением прибавления массы больного, уменьшением объема висцерального жира у больного, повышением окисления жира у больного, увеличением продуцирования иризина у больного, повышением чувствительности больного к инсулину, увеличением поглощения глюкозы мышцами у больного, уменьшением маркеров воспаления, увеличением расширения кровеносных сосудов и/или повышением температуры тела. В некоторых вариантах осуществления, молярное отношение компонента (a) к (b) в указанной композиции больше, чем приблизительно 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 60, 80, 100, 150, 200, 250 или более.

[0010] Еще один аспект изобретения предусматривает композицию, содержащую: однократную дозу, подходящую для перорального приема внутрь, при этом указанная разовая доза содержит: (a) один или более типов разветвленных аминокислот (например, лейцин) и/или их метаболитов, и (b) по существу гомогенную популяцию молекул полифенола или прекурсора полифенола, и в котором разовая доза является эффективной для стимулирования повышения пропускной способности сиртуинового пути, которое измеряется снижением прибавления массы больного, уменьшением объема висцерального жира у больного, повышением окисления жира у больного, повышением чувствительности больного к инсулину, увеличением поглощения глюкозы мышцами у больного, увеличением расширения кровеносных сосудов и/или повышением температуры тела. В некоторых вариантах осуществления, однократную дозу составляют в виде таблетки, капсулы или желатиновой капсулы.

[0011] Молекулы полифенола или прекурсора полифенола могут присутствовать в количестве, эффективном для увеличения пропускной способности сиртуинового пути (например, приблизительно, менее чем приблизительно или более чем приблизительно 1-кратно, 3-кратно, 5-кратно, 6-кратно, 8-кратно, 10-кратно, 15-кратно, 20-кратно, 50-кратно, или более). Молекулы полифенола или прекурсора полифенола могут присутствовать в количестве, эффективном для пропускной способности сиртуинового пути по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5 или более кратно. Молекулы полифенола могут активировать SIRT1 и/или SIRT3. Полифенол может активировать AMPK. Полифенол может активировать PGC1-α. Полифенолом может быть ресвератрол или его аналог. Полифенолом может быть хлорогеновая кислота. Полифенол может быть выбран из группы, состоящей из хлорогеновой кислоты, ресвератрола, кофеиновой кислоты, хинной кислоты, пицеатаннола, эллаговой кислоты, галлата эпигаллокатехина, экстракта виноградных косточек, коричной кислоты, феруловой кислоты и любого их аналога.

[0012] Еще один аспект изобретения предусматривает пищевую композицию, содержащую: (a) один или более типов разветвленных аминокислот (например, лейцин) и/или их метаболитов; (b) активатор сиртуинового пути, в котором (a) и (b) присутствуют в количестве, которое синергетически влияет на увеличение пропускной способности сиртуинового пути, которое измеряется снижением прибавления массы больного, уменьшением объема висцерального жира у больного, повышением окисления жира у больного, повышением чувствительности больного к инсулину, увеличением поглощения глюкозы мышцами у больного, увеличением расширения кровеносных сосудов и/или повышением температуры тела; и (c) пищевой носитель.

[0013] Композицией может быть пищевая добавка, предложенная в виде жидкости (например, напитка), твердой фазы (например, твердой пищи) или полутвердой фазы (например, полутвердой пищи). В некоторых вариантах осуществления, пищевым носителем является сок, кофе, чай, сода или снековая плитка. Композиция может быть составлена в виде пероральной лекарственной формы. Композиция может быть предложена в виде однократной дозы. Разовая доза может быть составлена в виде таблетки, капсулы или желатиновой капсулы.

[0014] Еще один аспект изобретения предусматривает композицию, содержащую: синергетически эффективное количество (a) одного или более типов разветвленных аминокислот (например, лейцин) и/или их метаболитов; и (b) активатора сиртуиновых путей, при этом композиция по существу не содержит неразветвленных аминокислот, при этом комбинация при введении нуждающемуся в этом больному усиливает митохондриальный биогенез в большей степени по сравнению с введением больному только компонента (a) или компонента (b), и при этом усиленный митохондриальный биогенез измеряется снижением массы больного, уменьшением объема висцерального жира у больного, увеличением окисления жира у больного, повышением чувствительности больного к инсулину, увеличением поглощения глюкозы мышцами у больного, увеличением расширения кровеносных сосудов и/или повышением температуры тела. Увеличение митохондриального биогенеза может быть по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 15, 20 или 50 кратным (причем 1-кратное увеличение эквивалентно 100% увеличению). В некоторых вариантах осуществления, изменение митохондриального биогенеза и/или одного или более его показателей составляет приблизительно или более чем приблизительно 10%, 20%, 50%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500%, 750%, 1000%, 2000%, 5000% или более.

[0015] Еще один аспект изобретения предусматривает композицию, содержащую: (a) один или более типов разветвленных аминокислот (например, лейцин) и/или их метаболитов, и (b) сигнальную молекулу после PGC1-α на сиртуиновом сигнальном пути. Сигнальной молекулой после PGC1-α может быть иризин или его аналог. В некоторых вариантах осуществления, один или более типов разветвленных аминокислот и/или их метаболитов могут быть выбраны из группы, состоящей из лейцина, валина, изолейцина, 4-гидроксиизолейцина, кетоизокапроновой кислоты (KIC), альфагидроксиизокапроновой кислоты и HMB. Композиция по существу не содержит неразветвленных аминокислот.

[0016] В одном аспекте, изобретение предоставляет композицию, содержащую: (a) один или более типов разветвленных аминокислот (например, лейцин) и/или их метаболитов, и (b) субтерапевтическое количество одного или более противодиабетических средств, выбранных из группы, состоящей из бигуанида, меглитинида, сульфонилмочевины, тиазолидинедиона, ингибитора альфа-глюкозидазы и алкалоида спорыньи; при этом комбинация при введении больному синергетически повышает у указанного больного чувствительность к инсулину по сравнению с введением больному только компонента (a) или компонента (b). В некоторых вариантах осуществления, противодиабетическим средством является активатор сиртуинового пути. В некоторых вариантах осуществления, противодиабетическим средством является бигуанид (например, метформин или любой его аналог). В некоторых вариантах осуществления, повышение чувствительности к инсулину составляет по меньшей мере приблизительно 1-кратное увеличение (например, по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 15, 20 или 50 кратное). В некоторых вариантах осуществления, изобретение предоставляет способ повышения терапевтической эффективности бигуанида, включающий введение больному одновременно или последовательно компонента (a) и компонента (b) композиции изобретения, при этом введение (a) и (b) происходит в количестве, которое синергетически повышает чувствительность к инсулину, и при этом компонентом (b) является бигуанид (например, метформин).

[0017] Изобретение также предусматривает способ повышения терапевтической эффективности одного или более противодиабетических средств, выбранных из группы, состоящей из бигуанида, меглитинида, сульфонилмочевины, тиазолидинедиона, ингибитора альфа-глюкозидазы и алкалоида спорыньи, включающий введение больному одновременно или последовательно (a) субтерапевтического количества указанного противодиабетического средства и (b) одной или более разветвленных аминокислот, при этом введение (a) и (b) является эффективным для устранения диабетического симптома указанного больного. Примеры диабетических симптомов включают, но без ограничения, полиурию, полидипсию, потерю массы, полифагию, нечеткое зрение, гипертензию, нарушения липопротеинового обмена и пародонтоз. Бигуанидом может быть метформин. Одно или более противодиабетических средств могут содержать глипизид и/или метформин. Одно или более противодиабетических средств может представлять собой тиазолидинедион.

[0018] В одном аспекте, изобретение предоставляет способ повышения уровня иризина, например, увеличение продуцирования иризина клеткой или у больного. В некоторых вариантах осуществления, способ включает введение композиции, содержащей: (a) один или более типов разветвленных аминокислот (например, лейцин) и/или их метаболитов и (b) активатор сиртуинового пути; при этом введение повышает продуцирование иризина клеткой. В некоторых вариантах осуществления, увеличение продуцирования иризина (или индикатора, обеспечивающего подтверждение этого) составляет увеличение, равное, приблизительно, менее чем, приблизительно, или более чем, приблизительно, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200% или более. В некоторых вариантах осуществления, увеличение продуцирования иризина (или индикатора, обеспечивающего подтверждение этого) составляет увеличение, приблизительно, менее чем, приблизительно, или более чем, приблизительно, в 1 раз, 3 раза, 5 раз, 6 раз, 8 раз, 10 раз, 15 раз, 20 раз, 50 раз или более. В некоторых вариантах осуществления, увеличение продуцирования иризина подтверждается увеличением экспрессии FNDC5 (например, при измерении исходя из мРНК и/или уровня белка). В некоторых вариантах осуществления, увеличение продуцирования иризина подтверждается увеличением одного или более признаков побурения жировых клеток (например, окислением жирных кислот, и/или увеличением экспрессирования одного или более селективных генов бурого жира в жировой ткани). В некоторых вариантах осуществления, увеличение продуцирования иризина подтверждается повышенной секрецией иризина из клетки или у больного (например, которую измеряют в среде, в которой клетка культивируется, или в циркулирующей плазме у больного). В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит лейцин и ресвератрол. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит лейцин и коричную кислоту. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит HMB и ресвератрол. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит HMB и коричную кислоту.

[0019] В некоторых вариантах осуществления любого из аспектов, описанных в данном документе, композиция подходит для перорального употребления. Композицией может быть жидкая форма, не подходящая для перорального введения больному. Композицией может быть жидкая форма, подходящая для инъекционного введения больному. Композиция может быть составлена для перорального введения больному.

[0020] Изобретение предусматривает способ усиления окисления жира у нуждающегося в этом больного, включающий введение больному любой из композиций, описанных в данном документе, в течение некоторого времени, при этом в течение данного периода времени окисление жиров у больного увеличивается. Изобретение предусматривает способ уменьшения воспалительной реакции у нуждающегося в этом больного, включающий введение больному любой из композиций, описанных в данном документе, в течение некоторого времени, при этом в течение данного периода времени воспалительная реакция у больного уменьшается. Изобретение предусматривает способ повышения или сохранения температуры тела больного, включающий введение больному любой из композиций, описанных в данном документе, в течение некоторого времени, при этом в течение данного периода времени температура тела у больного повышается. Изобретение предусматривает способ стимулирования расширения кровеносных сосудов, включающий введение больному любой из композиций, описанных в данном документе, в течение некоторого времени, при этом в течение данного периода времени у больного вызывают расширение кровеносных сосудов. Изобретение предусматривает способ лечения диабета, включающий введение больному любой из композиций, описанных в данном документе, в течение некоторого времени, при этом в течение данного периода времени у больного повышается чувствительность к инсулину. В некоторых вариантах осуществления, повышение чувствительности к инсулину подтверждается снижением уровней инсулина в плазме и/или увеличением использования глюкозы (например, более быстрое поглощение глюкозы в ответ на глюкозотолерантный тест). В некоторых вариантах осуществления, повышение окисления жира и/или повышение чувствительности к инсулину составляет приблизительно, менее чем приблизительно, или более чем приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200% или более. В некоторых вариантах осуществления, повышение окисления жира и чувствительности к инсулину составляет более чем приблизительно 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200% или более. В некоторых вариантах осуществления, повышение окисления жира и/или повышение чувствительности к инсулину является приблизительно, менее чем приблизительно, или более чем приблизительно 1-кратным, 3-кратным, 5-кратным, 6-кратным, 8-кратным, 10-кратным, 15-кратным, 20-кратным, 50-кратным или более. В некоторых вариантах осуществления, повышение окисления жира и/или повышение чувствительности к инсулину является более чем приблизительно 1-кратным, 3-кратным, 5-кратным, 6-кратным, 8-кратным, 10-кратным, 15-кратным, 20-кратным, 50-кратным или более.

[0021] Изобретение предусматривает способ изготовления любой из композиций, описанных в данном документе, включающий смешивание компонентов для образования по существу гомогенной смеси и формование композиции в однократную дозу.

[0022] В некоторых вариантах осуществления любого из аспектов, описанных в данном документе, один или более типов разветвленных аминокислот и/или их метаболитов выбирают из группы, состоящей из лейцина, валина, изолейцина, 4-гидроксиизолейцина, кетоизокапроновой кислоты (KIC), альфагидроксиизокапроновой кислоты и гидроксиметилбутирата (HMB). Композиция может по существу не содержать неразветвленных аминокислот. Композиция может содержать по меньшей мере приблизительно 500 мг лейцина и/или по меньшей мере приблизительно 200 мг одного или более метаболитов.

[0023] В некоторых вариантах осуществления любого из аспектов, описанных в данном документе, активатор сиртуинового пути может активировать одно или более из SIRT1, SIRT3, AMPK, и PGC1-α. В некоторых вариантах осуществления, активатором сиртуиновых путей является полифенол или прекурсор полифенола. В некоторых вариантах осуществления, активатором сиртуиновых путей является ресвератрол или его аналог. Полифенолом может быть хлорогеновая кислота. Полифенол или прекурсор полифенола могут быть выбраны из группы, состоящей из хлорогеновой кислоты, ресвератрола, кофеиновой кислоты, коричной кислоты, феруловой кислоты, пицеатаннола, эллаговой кислоты, галлата эпигаллокатехина, экстракта виноградных косточек и любого их аналога. Активатор сиртуинового пути может быть выбран из группы, состоящей из коричной кислоты, хинной кислоты, фукоксантина, бигуанида, росиглитазона или любого их аналога. Бигуанидом может быть метформин.

[0024] В некоторых вариантах осуществления любого из аспектов, описанных в данном документе, композиция обладает одной или более дополнительными характеристиками. В некоторых вариантах осуществления, композицией является пищевая композиция. Композицией может быть пища или пищевая добавка, предложенная в виде жидкости (например, напитка), твердой фазы (например, твердой пищи) или полутвердой фазы (например, полутвердой пищи). В некоторых вариантах осуществления, композицию составляют в виде пероральной лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления, композиция может быть предложена в виде однократной дозы. Разовая доза может быть составлена в виде таблетки, капсулы или желатиновой капсулы. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно содержит фармацевтически активное средство. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно содержит противодиабетическое средство. Композицией может быть фармацевтическая композиция, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый эксципиент. В некоторых вариантах осуществления, введение композиции больному синергетически повышает митохондриальный биогенез по меньшей мере приблизительно 1-кратно, 3-кратно, 5-кратно, 6-кратно, 8-кратно, 10-кратно, 15-кратно, 20-кратно или 50-кратно или более. В некоторых вариантах осуществления, введение композиции больному синергетически повышает пропускную способность сиртуинового пути по меньшей мере приблизительно 1-кратно, 3-кратно, 5-кратно, 6-кратно, 8-кратно, 10-кратно, 15-кратно, 20-кратно или 50-кратно или более.

[0025] Кроме того, также предоставлены следующие неограничивающие варианты осуществления:

[0026] Изобретение предусматривает композицию, содержащую синергетическое количество ресвератрола, синергетическое количество бетагидроксиметилбутирата (HMB), синергетическое количество кетоизокапроновой кислоты (KIC); и/или синергетическое количество лейцина. В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит синергетическое количество ресвератрола и синергетическое количество HMB, при этом: указанное синергетическое количество ресвератрола составляет между по меньшей мере 35 мг и приблизительно 500 мг, а указанное синергетическое количество HMB составляет между приблизительно (или по меньшей мере) 0,20 г и приблизительно 3,0 г.

[0027] В некоторых вариантах осуществления, композиция содержит синергетическое количество ресвератрола и синергетическое количество лейцина, при этом: указанное синергетическое количество ресвератрола составляет между по меньшей мере 35 мг и приблизительно 500 мг; а указанное синергетическое количество лейцина составляет между приблизительно (или по меньшей мере) 0,75 г и приблизительно 3,0 г. Композиция может содержать синергетическое количество ресвератрола и синергетическое количество KIC, при этом: указанное синергетическое количество ресвератрола составляет между по меньшей мере 35 мг и приблизительно 500 мг; а указанное синергетическое количество KIC составляет между приблизительно (или по меньшей мере) 0,75 г и приблизительно 3,0 г. Композиция может содержать синергетическое количество ресвератрола, синергетическое количество HMB и синергетическое количество лейцина при условии, что общее количество HMB и лейцина в указанной композиции составляет менее чем (или менее чем приблизительно) 3,0 г, при этом: указанное синергетическое количество ресвератрола составляет между по меньшей мере 35 мг и приблизительно 500 мг; указанное синергетическое количество HMB составляет между приблизительно (или по меньшей мере) 0,20 г и приблизительно 3,0 г; а указанное синергетическое количество лейцина составляет между приблизительно (или по меньшей мере) 0,50 г и приблизительно 3,0 г. Композиция может содержать синергетическое количество ресвератрола, синергетическое количество KIC и синергетическое количество лейцина при условии, что общее количество KIC и лейцина в указанной композиции составляет менее чем (или меньше, чем приблизительно) 3,0 г, при этом: указанное синергетическое количество ресвератрола составляет между по меньшей мере 35 мг и приблизительно 500 мг; указанное синергетическое количество KIC составляет между приблизительно (или по меньшей мере) 0,50 г и приблизительно 3,0 г; а указанное синергетическое количество лейцина составляет между приблизительно (или по меньшей мере) 0,50 г и приблизительно 3,0 г. Композиция может содержать синергетическое количество ресвератрола, синергетическое количество HMB и синергетическое количество KIC при условии, что общее количество HMB и KIC в указанной композиции составляет менее чем (или меньше, чем приблизительно) 3,0 г, при этом: указанное синергетическое количество ресвератрола составляет между по меньшей мере 35 мг и приблизительно 500 мг; указанное синергетическое количество HMB составляет между приблизительно (или по меньшей мере) 0,20 г и приблизительно 3,0 г; а указанное синергетическое количество KIC составляет между приблизительно (или по меньшей мере) 0,50 г и приблизительно 3,0 г.

[0028] Композиция может содержать синергетическое количество ресвератрола, синергетическое количество KIC, синергетическое количество HMB и синергетическое количество лейцина при условии, что общее количество KIC, HMB и лейцина в указанной композиции составляет менее чем (или меньше, чем приблизительно) 3,0 г, при этом: указанное синергетическое количество ресвератрола составляет между по меньшей мере 35 мг и приблизительно 500 мг; указанное синергетическое количество HMB составляет между приблизительно (или по меньшей мере) 0,20 г и приблизительно 3,0 г; указанное синергетическое количество KIC составляет между приблизительно (или по меньшей мере) 0,50 г и приблизительно 3,0 г; а указанное синергетическое количество лейцина составляет между приблизительно (или по меньшей мере) 0,50 г и приблизительно 3,0 г.

[0029] В некоторых вариантах осуществления, указанное синергетическое количество ресвератрола составляет между по меньшей мере 50 мг и приблизительно 500 мг; а указанное синергетическое количество HMB составляет между приблизительно (или по меньшей мере) 0,40 г и приблизительно 3,0 г. В других вариантах осуществления, указанное синергетическое количество ресвератрола составляет между по меньшей мере 50 мг и приблизительно 500 мг; а указанное синергетическое количество лейцина составляет между приблизительно (или по меньшей мере) 0,75 г и приблизительно 3,0 г. В некоторых вариантах осуществления, указанное синергетическое количество ресвератрола составляет между по меньшей мере 50 мг и приблизительно 500 мг; указанное синергетическое количество HMB составляет между по меньшей мере 0,40 г и приблизительно 3,0 г; а указанное синергетическое количество лейцина составляет между по меньшей мере 0,75 г и приблизительно 3,0 г. В других вариантах осуществления, указанное синергетическое количество ресвератрола составляет между по меньшей мере 50 мг и приблизительно 500 мг; указанное синергетическое количество KIC составляет между по меньшей мере 0,75 г и приблизительно 3,0 г; а указанное синергетическое количество лейцина составляет между по меньшей мере 0,75 г и приблизительно 3,0 г. В некоторых вариантах осуществления, указанное синергетическое количество ресвератрола составляет между по меньшей мере 50 мг и приблизительно 500 мг; указанное синергетическое количество HMB составляет между по меньшей мере 0,40 г и приблизительно 3,0 г; а указанное синергетическое количество KIC составляет между по меньшей мере 0,75 г и приблизительно 3,0 г.

[0030] В некоторых вариантах осуществления, указанное синергетическое количество ресвератрола составляет между по меньшей мере 50 мг и приблизительно 500 мг; указанное синергетическое количество HMB составляет между по меньшей мере 0,40 г и приблизительно 3,0 г; указанное синергетическое количество KIC составляет между по меньшей мере 0,75 г и приблизительно 3,0 г; а указанное синергетическое количество лейцина составляет между по меньшей мере 0,75 г и приблизительно 3,0 г.

[0031] В некоторых из вариантов осуществления, описанных в данном документе, количество HMB, KIC, лейцина или комбинаций лейцина, KIC и/или HMB может быть меньше или равно 3,0 г.

[0032] В некоторых из вариантов осуществления, описанных в данном документе, указанная композиция может исключать одну или более аминокислот, выбранных из группы, состоящей из лизина, глутамата, пролина, аргинина, валина, изолейцина, аспарагиновой кислоты, аспарагина, глицина, треонина, серина, фенилаланина, тирозина, гистидина, аланина, триптофана, метионина, глутамина, таурина, карнитина, цистина и цистеина.

[0033] В некоторых из вариантов осуществления, описанных в данном документе, композиция может исключать один или более следующих ингредиентов: ниацин, витамин B6, витамин B12, пантотеновую кислоту, кофеин, экстракт зеленого чая, экстракты из семян гуараны или экстракты из растений гуараны.

[0034] В некоторых из вариантов осуществления, описанных в данном документе, указанная композиция может исключать одну или более аминокислот, выбранных из группы, состоящей из лизина, глутамата, пролина, аргинина, валина, изолейцина, аспарагиновой кислоты, аспарагина, глицина, треонина, серина, фенилаланина, тирозина, гистидина, аланина, триптофана, метионина, глутамина, таурина, карнитина, цистина и цистеина.

[0035] В некоторых из вариантов осуществления, описанных в данном документе, композиция может исключать один или более следующих ингредиентов: ниацин, витамин B6, витамин B12, пантотеновую кислоту, кофеин, экстракт зеленого чая, экстракты из семян гуараны или экстракты из растений гуараны.

[0036] В некоторых из вариантов осуществления, описанных в данном документе, указанная композиция может исключать одну или более аминокислот, выбранных из группы, состоящей из лизина, глутамата, пролина, аргинина, валина, изолейцина, аспарагиновой кислоты, аспарагина, глицина, треонина, серина, фенилаланина, тирозина, гистидина, аланина, триптофана, метионина, глутамина, таурина, карнитина, цистина и цистеина. В некоторых вариантах осуществления, композиция исключает валин и/или изолейцин.

[0037] В некоторых из вариантов осуществления, описанных в данном документе, композиция может дополнительно содержать ароматизатор. В любом одном из вариантов осуществления, описанных в данном документе, указанная композиция представляет собой твердую фазу, жидкость, эмульсию, гель или пасту.

[0038] Изобретение предусматривает способ повышения окисления жирных кислот у больного, включающий введение больному композиции, содержащей синергетическое количество ресвератрола, синергетическое количество бетагидроксиметилбутирата (HMB), синергетическое количество кетоизокапроновой кислоты (KIC) и/или синергетическое количество лейцина в количестве, эффективном для увеличения окисления жирных кислот.

[0039] В одном аспекте, изобретение предусматривает способ уменьшения прибавления массы или стимулирования потери массы у больного, включающий введение больному композиции, содержащей синергетическое количество ресвератрола, синергетическое количество бетагидроксиметилбутирата (HMB), синергетическое количество кетоизокапроновой кислоты (KIC) и/или синергетическое количество лейцина в количестве, эффективном для уменьшения прибавления массы или индуцирования потери массы.

[0040] В еще одном аспекте, изобретение предусматривает способ стимулирования SIRT1 или SIRT3, включающий введение больному композиции, содержащей синергетическое количество ресвератрола, синергетическое количество бетагидроксиметилбутирата (HMB), синергетическое количество кетоизокапроновой кислоты (KIC) и/или синергетическое количество лейцина в количестве, эффективном для стимулирования SIRT1 или SIRT3.

[0041] Изобретение предусматривает способ активизации метаболической активности адипоцитов, гладкой мускулатуры, скелетной мускулатуры или сердечной мышцы, включающий введение больному композиции, содержащей синергетическое количество ресвератрола, синергетическое количество бетагидроксиметилбутирата (HMB), синергетическое количество кетоизокапроновой кислоты (KIC) и/или синергетическое количество лейцина в количестве, достаточном для активизации метаболической активности указанных мышц.

[0042] В других вариантах осуществления, изобретение предусматривает способ повышения или сохранения температуры тела у больного, включающий введение больному композиции, содержащей синергетическое количество ресвератрола, синергетическое количество бетагидроксиметилбутирата (HMB), синергетическое количество кетоизокапроновой кислоты (KIC) и/или синергетическое количество лейцина в количестве, достаточном для увеличения или сохранения температуры тела указанного больного.

[0043] Изобретение предусматривает способ лечения диабета 2 типа у больного, включающий введение больному композиции, содержащей синергетическое количество ресвератрола, синергетическое количество бетагидроксиметилбутирата (HMB), синергетическое количество кетоизокапроновой кислоты (KIC) и/или синергетическое количество лейцина в количестве, достаточном для лечения диабета 2 типа у указанного больного.

[0044] Изобретение также предусматривает способ уменьшения воспалительной реакции у больного, включающий введение больному композиции, содержащей синергетическое количество ресвератрола, синергетическое количество бетагидроксиметилбутирата (HMB), синергетическое количество кетоизокапроновой кислоты (KIC) и/или синергетическое количество лейцина в количестве, достаточном для уменьшения воспалительной реакции у указанного больного.

[0045] Изобретение предусматривает способ стимулирования расширения кровеносных сосудов, включающий введение композиции, содержащей синергетическое количество ресвератрола, синергетическое количество бетагидроксиметилбутирата (HMB), синергетическое количество кетоиз