Активный ингредиент лекарственного средства, лекарственное средство, фармацевтическая композиция и способ лечения демиелинизирующих заболеваний живого организма, включая профилактику заболевания

Активный ингредиент лекарственного средства, лекарственное средство, фармацевтическая композиция и способ лечения демиелинизирующих заболеваний живого организма, включая профилактику заболевания

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Изобретение представляет собой группу изобретений и относится к области медицины, а именно к средствам и способам лечения и профилактики демиелинизирующих заболеваний живого организма, в том числе рассеянного склероза и состояний, связанных с демиелинизацией, полинейропатией и/или симптомов или признаков таких состояний.

Уровень техники

Демиелинизирующие заболевания (далее ДЗ) относятся к числу аутоиммунных болезней, основным патоморфологическим проявлением которых считается разрушение миелина белого или серого вещества центральной и/или периферической нервной системы (далее ЦНС, ПНС). В последние годы во всем мире отмечается устойчивая тенденция к увеличению частоты ДЗ, растет число случаев с клиническим началом у детей и у взрослых в возрасте старше 45 лет, изменился характер течения ДЗ.

В настоящее время доказано, что в основе этиологии ДЗ лежит взаимодействие факторов внешней среды и наследственной предрасположенности организма. Среди внешних факторов наибольшее значение имеют вирусы (Эпштейна-Барра, герпеса, кори, краснухи, ретровирусы), хроническая бактериальная и кампилобактерная инфекции, интоксикации (растворители, бензин, металлы), особенности питания (преобладание в диете животных жиров и белков), психоэмоциональный стресс, ухудшение экологической обстановки [Завалишин И.А., Жученко Т.Д., Переседова А.В., Вестник Росакадемии мед. наук., 2001, №7, с. 18-22]. Патогенетические механизмы ДЗ сходны и заключаются в развитии аутоиммунных реакций на нейроантигены, в качестве которых выступает ряд белков и липидов миелиновой оболочки. Исходным механизмом развития этих заболеваний является активация периферических Т-лимфоцитов, специфичных к основному белку миелина (ОБМ). Возможны несколько путей активации: 1) за счет молекулярной мимикрии, когда антигенная структура бактерий или вирусов оказывается сходной с ОБМ, поэтому рецепторы Т-клетки перестают различать «свои» и «чужие» антигены; 2) Т-клетки могут активироваться неспецифическим путем за счет высокой локальной концентрации цитокинов, сопровождающей любую воспалительную реакцию. Следующим этапом патологического процесса является проникновение аутореактивных лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) посредством увеличения экспрессии молекул адгезии. Проникшие в нервную систему Т-клетки выделяют провоспалительные цитокины (гамма-интерферон, лимфотоксин, ФНО-а). На этом фоне за счет резкого увеличения числа медиаторов воспаления быстро меняется микроокружение мозга, в ответ образуются антимиелиновые антитела. Заключительным этапом является гибель олигодендроцитов, развитие процесса демиелинизации вследствие активации системы комплемента, макрофагов, микроглии и фагоцитоза поврежденных структур.

Одним из серьезных демиелинизирующих заболеваний является рассеянный склероз (далее PC), который относится к числу наиболее часто встречающихся. Особенность болезни - одновременное поражение нескольких отделов ЦНС, что проявляется разнообразной неврологической симптоматикой. Для 85-90% больных на ранних стадиях характерно ремитирующее (волнообразное) течение, которое в последующем, как правило, сменяется прогредиентным. Кроме того, неясны конкретные причины возникновения заболевания, принято считать, что PC является мультифакторным заболеванием, возникающим у людей имеющих генетическую предрасположенность, а также попавших под воздействие какого-либо внешнего фактора. Как правило, процессам демиелинизации и воспаления предшествуют биохимические изменения, включающие нитрификацию и оксидативный стресс митохондриальных белков дыхательных комплексов, которые приводят к падению митоходриального потенциала и апоптозу нейронов. Миелин специфичные Т-лимфоциты вызывают повреждение митохондриальных макромолекул, тем самым обрывая дыхательную цепь митохондрий и снижая синтез АТФ, а также вызывая апоптоз [Bernadette Kalman et all. The involvement of mitochondria in the pathogenesis of multiple sclerosis. Journal of Neuroimmunology №188, 2007, P. 1-12]. Оксид азота (NO) - это свободный радикал, концентрация которого повышается при воспалительном процессе во время развития рассеянного склероза и играет важную роль в нарушении ГЭБ, а также в процессе демиелинизации и гибели олигодендроцитов и потере аксонов. Миелин является белым веществом мозга, покрывающим аксоны нейронов, и способствует эффективной проводимости нервных импульсов между головным мозгом и другими частями тела. Потеря миелина (т.е. демиелинизация) или аномальный состав миелина может быть связан со снижением скорости или активности процессов в нервной системе и последующим ухудшением когнитивной функции.

Миелиновая оболочка - это особый вид клеточной мембраны, окружающей отростки нервных клеток в основном аксоны в ЦНС и ПНС. Основные функции миелина: питание аксона, изоляция и ускорение проведения нервного импульса и сохранения ионных потоков путем сокращения емкости мембраны, а также опорная и барьерная функции. Это липопротеидная мембрана, состоящая из бимолекулярного липидного слоя, расположенного между мономолекулярными слоями белков, спирально закрученная вокруг нервного волокна. Миелины ЦНС и ПНС отличаются по своему химическому составу. В ПНС миелин синтезируется шванновскими клетками. Миелин ПНС заметно толще, чем в ЦНС. В ЦНС миелин синтезируется олигодендроцитами, причем одна клетка принимает участие в миелинизации нескольких волокон [Хухо Ф. Нейрохимия: основы и принципы: Перевод с англ. - М: Мир, 1990, 384 с.]. Разрушение миелина является универсальным механизмом реакции нервной ткани на повреждение. PC с точки зрения патогенеза рассматривался как воспалительное демиелинизирующее заболевание, при котором первичными мишенями деструктивного процесса являются миелиновая оболочка и олигодендроциты.

Иммунологические изменения при PC проявляются отклонениями клеточного и гуморального иммунитета. Со стороны клеточной реактивности определяются: снижение содержания Т-клеток супрессоров, подавление Т-клеточного ответа на митогены, изменение продукции интерферонов, увеличение цитотоксичности мононуклеарных клеток, изменения в системе интерлейкинов. Участие цитокинов разнонаправленного действия в патогенезе PC многократно показано в экспериментальных исследованиях. Фактор некроза опухолей-α (ФНО-α) считается классическим провоспалительным цитокином, но недавно было показано, что этот цитокин обладает существенным противовоспалительным и нейропротективным эффектом при демиелинизирующих болезнях [TNF neutralization in MS: results of a randomized, placebo-controlled multicenter study. The Lenercept Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group // Neurology, 1999, 53, . 457-465] Клинические проявления PC являются следствием развития демиелинизирующих очагов воспаления в ЦНС. Аутоиммунная природа этого заболевания имеет как экспериментальные, так и клинические подтверждения. При PC аутоиммунная агрессия может быть направлена на основной белок миелина (MBP, myelin basic protein), протеолипидный протеин (PLP, proteolipid protein), связанный с миелином гликопротеин (MAG, myelin-associated glycoprotein), миелиновый олигодендроцитный гликопротеин (MOG, myelin oligodendrocyte glycoprotein) и, возможно, другие миелиновые антигены [Zhang J. Т cell vaccination as an immunotherapy for autoimmune diseases. Cell. Mol. Immunol. 2004; 1: P. 321-7]. Формирующиеся при PC в белом веществе головного и спинного мозга патологические очаги называются бляшками. Ведущая черта этих очагов - демиелинизация. Активация резидентных клеток ЦНС - микроглии и астроглии - стимулирует секрецию ими цитокинов и хемокинов (факторов, привлекающих клетки в очаг воспаления). В очаги мигрируют клетки гематогенного происхождения - моноциты/макрофаги, Т- и В-лимфоциты. Так начинается формирование бляшки. В очаге воспаления клетки секретируют множество активных молекул: цитокины, антитела, кислородные и азотные радикалы, протеазы. Эти молекулы являются основными факторами повреждения олигодендроцитов и миелина. Повторное обострение проявляется воспалением по периферии зоны глиоза, очаг увеличивается в размерах. Наряду с этим появляются новые очаги, а некоторые могут регрессировать. При гистологическом исследовании острых очагов выявляют частичную или полную деструкцию и потерю миелина. Аксональные окончания, в целом остаются интактными. Кроме демиелинизации, для бляшек характерна нейроглиальная реакция и инфильтрация мононуклеарными клетками (лимфоцитами и макрофагами). Хронические повреждения представлены преимущественно глиозом [Homes J., Madgwick T., Bates D. The cost of multiple sclerosis. Br J Med Econ 1995; 18: 181-93].

Исследования последнего десятилетия показали, что при PC происходит повреждение аксонов и нейронов, степень выраженности которого варьирует по интенсивности в различных очагах поражения у одного пациента, а также при сравнении очагов у разных больных PC. [Нейродегенеративный процесс при рассеянном склерозе и возможный нейропротективный эффект терапии β-интерфероном 1а (авонекс). М.В. Давыдовская, А.Н. Бойко, А.Е. Подопригора, И.Н. Пронин, В.Н. Корниенко, Е.И. Гусев. Журнал неврологии и психиатрии. №9. Вып. 2, 2012, с. 129-135].

Течение PC очень индивидуально - нет двух больных с одинаковыми клиническими проявлениями патологического процесса. В большинстве случаев после определенного периода времени, индивидуального для каждого больного, ремиттирующее течение PC переходит во вторично-прогрессирующее с постепенным углублением неврологического дефицита, сокращением периодов клинической стабилизации, инвалидизацией пациентов. В целом клинические проявления PC могут быть разделены на 7 основных групп:

1) поражение пирамидной системы с геми-, пара- и тетрапарезами с соответствующим повышением сухожильных рефлексов и патологическими пирамидными симптомами;

2) поражение мозжечка и его путей с развитием статической и динамической атаксии, мышечной гипотонии;

3) нарушения чувствительности, в начале - глубокой, с развитием сенситивной атаксии и сенситивных парезов, а затем болевой и температурной по проводниковому типу;

4) поражение белого вещества ствола мозга с различными нарушениями черепной иннервации, чаще всего с развитием глазодвигательных симптомов, поражением лицевого нерва (периферический парез мышц лица);

5) невриты зрительного нерва (в том числе, ретробульбарные невриты) со снижением остроты зрения и появлением скотом;

6) нарушения функции тазовых органов, чаще по типу императивных позывов, задержек мочеиспускания, в последующем до недержания мочи;

7) нейропсихологические изменения, ослабление памяти, эйфория или депрессия, характерен синдром хронической усталости.

В большинстве случаев у больных имеются симптомы поражения и головного, и спинного мозга (цереброспинальная форма). В некоторых случаях в клинической картине преобладают симптомы поражения спинного мозга (спинальная форма) или мозжечка (мозжечковая или гиперкинетическая форма). В последнем случае интенционное дрожание может быть настолько выраженным, что достигает степени гиперкинеза и делает невозможным любое целенаправленное движение. Возникают дисметрия, адиадохокинез, скандированная речь, выраженная атаксия. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного и спинного мозга в настоящее время является одним из наиболее информативных методов исследования. Характерным для ДЗ считается обнаружение в Т2- и протонных режимах очагов повышенной интенсивности круглой или овальной формы, различных размеров (от 3 до 3 см), расположенных в любых зонах мозга.

К другим демиелинизирующим заболеваниям относятся также ДЗ периферической нервной системы - острое начало (синдром Гийена-Барре (СГБ), встречается в любом возрасте, в 2 раза чаще у мужчин. Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (ХВДП) имеет два пика начала болезни: в 40-50 лет и после 70 лет (менее выражен), в 3 раза чаще у мужчин. ХВДП диагностируется при наличии двух облигатных клинических признаков:

1) прогрессирующая либо рецидивирующая слабость в конечностях продолжительностью свыше 6 мес;

2) гипо- или арефлексия во всех четырех конечностях. К отличительным клиническим признакам ХВДП относятся:

- преимущественно дистальный или смешанный (дистальный и проксимальный) характер парезов конечностей;

- выраженная мышечная гипотония и гипотрофия рук и ног;

- более частые и стойкие чувствительные и вегетативные нарушения в конечностях;

- крайне редко - присоединение дыхательных и тазовых расстройств.

Прогноз ХВДП менее благоприятный и зависит от типа течения (прогрессирующего, прогредиентно-ремиттирующего, регрессирующего, стационарного), а также возможного вовлечения в процесс структур ЦНС. Спустя год, 30-60% больных утрачивают трудоспособность [Пирадов М.А. // Неврол. Журнал, 2001, №2, С. 4-9].

Наследственная моторно-сенсорная полинейропатия I типа (болезнь Шарко-Мари) патоморфологически является демиелинизирующим заболеванием. Полиневропатия, ассоциированная с анти-MAG (миелин-ассоциированный гликопротеин) моноклональной гаммапатией недавно выделена в самостоятельную нозологическую форму и клинически проявляется изолированно сенсорными нарушениями в конечностях. [Leger J. - M., Salachas F. // Eur. J. Neurol. 2001, N 8, P. 201-209].

Электронейромиография позволяет выявить признаки деструкции миелина и аксональную дегенерацию. Наиболее характерные изменения - значительное снижение скорости проведения импульса по периферическим нервам, увеличение дистальной латенции, изменение формы М-ответа, задержка F-волны. Использование специальной методики симпатического кожного вызванного потенциала позволяет количественно оценить степень вегетативных нарушений в конечностях.

Несмотря на многочисленные исследования, этиология заболевания до сих пор остается неясной. Терапия рассеянного склероза заключается в своевременном адекватном купировании обострений, назначении препаратов, замедляющих прогрессирование болезни путем предупреждения обострений.

Известно, что лечение PC сводилось к купированию обострений заболевания с помощью препаратов кортикостероидной группы с целью подавления активности иммунной системы и проведению симптоматической терапии. Чаще всего используется метилпреднизолон, который вводится внутривенно капельно в дозе 1000-2000 мг в день (на 400-500 мл физиологического раствора) в течение 3-10 дней в зависимости от тяжести обострения [F. Barkhof et al. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain. - 1997. V. 120. P. 2059-2069].

Однако гормональные препараты имеют ряд побочных действий. [Bashir К., Buchward L, Coyle Р.K. Optimizing immunomodulatory therapy for MS patients // Int. JMCS Care. - 2002. - Vol. 4. - P. 3-7]. Препараты, обладающие цитостатическим и антипролиферативным эффектом, а также общее облучение лимфоцитов, применяют, как правило, при злокачественном, неуклонно прогрессирующем PC у пациентов с непереносимостью кортикостероидов. Наибольшее количество исследований эффективности цитостатиков для лечения рассеянного склероза проводилось с использованием азатиоприна. Анализ контролируемых исследований показал незначительное, но статистически достоверное снижение частоты обострений после 2-3 лет терапии, некоторое замедление инвалидизации больных по сравнению с контрольной плацебо-группой (около 0,2 баллов по шкале EDSS за 2 года) [А.А. Порываева - О применении цитостатиков в лечении рассеянного склероза. Современные наукоемкие технологии. №1. 2005. С. 72-73].

Однако применение таких цитостатиков связано с наличием серьезных побочных эффектов этой группы препаратов [Bashir К., Buchward L, Coyle Р.K. Optimizing immunomodulatory therapy for MS patients // Int. JMCS Care. - 2002. - Vol. 4. - P. 3-7].

В 90-х годах появились превентивные препараты патогенетической направленности, которые в значительной мере сокращают число обострений PC и замедляют его развитие, но, к сожалению, не приводят к полному выздоровлению. Это иммуномодулирующие средства, которые хорошо зарекомендовали себя в клинической практике.

К ним относятся интерфероны бета (интерферон бета-1b, интерферон бета-1а) и препараты на их основе (бетаферон, ребиф, авонекс) и глатирамера ацетат. Все эти препараты являются средствами первого ряда, рекомендуемыми к назначению больным с ремиттирующей формой течения PC при легкой и средней степени инвалидизации. Обладая совершенно различными механизмами действия, они приводят к сокращению частоты обострений на 30-35% [Freedman М., Hughes В., Mikol D. et al. Efficacy of disease-modifying therapies in relapsing-remitting multiple sclerosis: a systematic comparison/ Eur. Neurol., 2008. v. 60, p. 1-11].

Все эти иммуномодуляторы должны применяться постоянно, вводятся в виде инъекций и обладают определенным спектром нежелательных явлений.

Однако наиболее значимым нежелательным явлением, возникающим при применении интерферонов бета, является гриппоподобный синдром с повышением температуры, головными и мышечными болями, который возникает после введения препарата и иногда длится достаточно долго.

При применении глатирамера (копаксон) возникают также побочные явления в виде системных постинъекционных реакций, проявляющиеся в виде вегетативных кризов, и атрофии жировой клетчатки в местах введения препарата. Применение иммуномодуляторов первого ряда не у всех пациентов приводит к желаемому результату. Это обусловлено целым рядом причин и прежде всего - генетическими особенностями различных пациентов. Кроме того, применение интерферонов бета в ряде случаев сопровождается образованием нейтрализующих антител, снижающих биологическую активность препаратов [Vartanian Т., Sorensen Р., Rice G. Impact of neutralizing antibodies on the clinical effect of interferon beta in multiple sclerosis. / J. Neurol., 2004, 251, suppl. 2, 25-30]. Значимым фактором недостаточного ответа на терапию является и неполная приверженность лечению из-за боязни инъекций, «усталости» от постоянного многолетнего инъекционного введения препарата или непереносимых побочных явлений [Gold R. Adherence to treatment:value of patient support / Cl. Trends in Neurol., 2005, v. 1, p. 11-14].

Известно применение препарата финголимод (Гилениа) производства компании «Новартис», который применятся сравнительно недавно. Он был разрешен к применению в США (2010 г.), Европе (2011 г.), а теперь и в России (2010 г.). Препарат является производным мириоцина и выделяется из грибка Saria sinclairii, используемого в традиционном лечении травами. С помощью сфингозин-киназы он в печени превращается в активный метаболит - финголимод фосфат. Финголимод является модулятором 4 из 5 известных сфингозин-фосфатных рецепторов [Dominguez М., Casals D., Sabate М. еt al. Prediction of pharmacokinetic/pharmacodynamic behaviour in humans of LAS189913, a S1P1 receptors agonist, based on preclinical studies in three animal species / Mult. Scl., 2010, V. 16, suppl. 10, S 150, P 453], которые представлены в разных тканях, но особенно широко в лимфоцитах, клетках центральной и периферической нервной системы.

Количество циркулирующих в крови «аутоагрессивных» Т-клеток уменьшается и степень воспалительных изменений в ЦНС снижается. Кроме того, показано, что финголимод, будучи липофильным по природе, проникает через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему, где действует на сфингозин-1 фосфатные рецепторы клеток глии и нейронов, оказывая нейропротекторный эффект [Osinde М., Mullershausen F., Dev K. Phosphorylated FTY720 stimulates ERK phosphorylation in astrocytes via S1P receptors. / Neuropharm., 2007. v. 52, p. 1210-1218]. Однако при его использовании часто наблюдаются побочные нежелательные явления - головная боль, диспноэ, диарея, тошнота.

В первые 3-4 мес лечения уровень печеночных ферментов может возрастать. Нормализация его происходит примерно через 2 мес. после прекращения приема препарата. Финголимод обладает эффектом «первой дозы», приводя в дозе 0,5 мг к симптоматической брадикардии примерно у 0,5% пациентов, поэтому применение финголимода требует наблюдения за пациентом в течение 6 ч после применения первой дозы препарата. Перед назначением препарата и через 3-4 месяца после начала его применения необходим осмотр окулиста, т.к. прием финголимода в дозе 0,5 мг приводил к развитию отека макулы глаза у 0,3% пациентов. Особого внимания требуют пациенты, страдающие сахарным диабетом и имеющие в анамнезе увеит. [Рекомендации по использованию новых препаратов (тизабри, гилениа, мовектро) для патогенетического лечения рассеянного склероза. Всероссийское Общество Неврологов. Секция по демиелинизирующим заболеваниям. Москва, 2011].

Известно, что для лечения PC предложено использовать трансплантацию стволовых клеток костного мозга, но это связано с риском повторной аутоиммунизации организма, а с другой стороны, более высокой смертности при аллотрансплантации (15-35%), чем при ауто - (3-10%). Для лечения PC также предлагается гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [Заявка 2011145434, публикация РСТ WO №2010/128035, 2010.11.11]. Для лечения рецидивирующего рассеянного склероза предлагаются препараты на основе моноклональных антител- Lemtrada (Лемтрада, алемтузума) [Coles A.J. et al. / Alemtuzumab vs interferon beta-1a in early multiple sclerosis. New England Journal of Medicine 2008; 359: 1786-1801]. Однако появляются значимые побочные явления в клинике - это идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) - заболевание, которое нарушает процессы свертываемости крови, оно было фатальным в одном случае и отмечалось у 1-3% участников и нарушение функции щитовидной железы у 20-30% больных.

Однако, если учесть, что PC продолжается довольно продолжительное время, то эти средства и методы лечения могут оказаться очень дорогостоящими и недоступны всем пациентам. Так, на сегодняшний день затраты на лечение больных в умеренной стадии в европейских странах колеблются от € 28524 до € 43948 в год [Медицинские новости. 2002, №6, С. 3-7].

Наиболее близким аналогом к заявляемому изобретению является патент US №2444356, который предлагает использовать полиненасыщенные жирные кислоты для лечения деменции. Вариант осуществления этого изобретения относится к способу задержки демиелинизации или уменьшения тяжести демиелинизации у индивидуума. Способ включает введение индивидууму комбинации полиненасыщенных жирных кислот (PUFA) или их предшественников или источников для задержки демиелинизации или уменьшения тяжести демиелинизации.

Однако полиненасыщенные жирные кислоты могут рассматриваться как вспомогательные средства в основном для профилактики демиелинизирующих состояний, но не для лечения. Кроме того, полиненасыщенные жирные кислоты и масла, в которых они растворены, обычно отличаются нестабильностью и переходят в трансформу, которая уже оказывается вредна для человека, в частности они повышают внутриглазное давление у людей, предрасположенных к глаукоме. Рацион с более высоким содержанием полиненасыщенных жиров, чем насыщенных (животных) чаще приводит к желчекаменной болезни и может вызывать спазмы желчного пузыря, связанные с загустением желчи [Мэри Ден Идз Витамины и минеральные вещества: Полный медицинский справочник. - 2 изд. - СПб. 1996, 503 с.]. Поэтому продолжительное введение полиненасыщенных жирных кислот для профилактики и лечения демиелинизирующих заболеваний может рассматриваться как превентивная мера.

Раскрытие изобретения

Задачи, на решение которых направлено изобретение, заключаются в создании нового лекарственного средства, новой фармацевтической композиции и нового способа лечения, включая профилактику демиелинизирующих заболеваний.

Технический результат изобретения заключается в получении минимального побочного эффекта при применении нового лекарственного средства и новой фармацевтической композиции растительного происхождения, созданных на основе принципиально нового класса соединений - полипренолов (длинноцепочечных полиизопреноидных спиртов), в способе лечения демиелинизирующих заболеваний живого организма, включая профилактику заболеваний, в том числе рассеянного склероза и состояний, связанных с демиелинизацией, и/или симптомов или признаков таких состояний.

Поставленные задачи решены следующим образом.

Полипренолы формулы (1)

, где n=8-20

были применены в качестве активного ингредиента для производства лекарственного средства для лечения демиелинизирующих заболеваний живого организма.

Полипренолы формулы (1)

, где n=8-20

были применены в качестве активного ингредиента для производства лекарственного средства для профилактики демиелинизирующих заболеваний живого организма.

Лекарственное средство для лечения демиелинизирующих заболеваний живого организма, включая профилактику заболевания, отличается тем, что представляет собой полипренолы формулы (1)

, где n=8-20.

Фармацевтическая композиция для лечения демиелинизирующих заболеваний живого организма, включая профилактику заболевания, отличается тем, что включает эффективное количество полипренолов формулы (1)

, где n=8-20.

и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, включая носители, и/или растворители, добавки и/или лубриканты.

Фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде раствора, суспензии, капсулы, таблетки, гранулы, свечи.

Способ лечения демиелинизирующих заболеваний живого организма, включая профилактику заболевания, отличается тем, что в живой организм вводят эффективное количество полипренолов формулы (1)

, где n=8-20.

в виде самостоятельного препарата или в виде фармацевтической композиции, дополнительно включающей вспомогательные ингредиенты.

Указанные выше полипренолы выделяют из хвойных пород, в том числе, из древесной зелени хвои сосны и ели, пихты, гингко билобы.

Применение полипренолов по формуле (1) возможно в комплексной терапии совместно с ремиелинизирующим средством и противовоспалительным средством, которое представляет собой адренокортикотропный гормон, кортикостероид, интерферон, глатирамер-ацетат или нестероидное противовоспалительное лекарственное средство

Осуществление изобретения

Авторами изобретения была выявлена не известная ранее возможность применения полипренолов формулы (1) для лечения и профилактики у больных состояний, связанных с демиелинизацией, и/или симптомов или признаков таких состояний.

Полипренолы формулы (1) это природная смесь олигомеров (изопреноидов) ведет себя как одно вещество (Ропрен), но может быть разделена на обращеннофазных сорбентах на индивидуальные изопреноиды. Ропрен получают из зелени хвойных пород (сосны, ели, пихты) (патент RU №2017782). Этот полипренол показал противоязвенное действие [Н.А. Скуя и др. Продукты переработки древесной зелени - перспективы использования в гастроэнтерологии В: Функциональная диагностика и эффективность лечения заболеваний органов пищеварения. Вильнюс, 1988, ч. 4, с. 675-676], гепатопротекторное (патент US №5731357), иммуномодулирующее (патент RU 2137479). Самая чистая фракция изопренолов - Ропрен получена способом, описанным в патенте PCT/RU №2004/000162. Препарат стимулирует процессы естественной регенерации печени (RU №2252026), применяется как средство для лечения алкоголизма и осложнений, связанных с ним (PCT/RU 2008/000298, RU №2327448), как средство для лечения больных с дементным синдромом (Заявка PCT/RU №2008/000297).

Однако, в настоящее время препараты для ускорения восстановления миелинизации нервных окончаний и ускорения нейрогенеза не применяются. Применение препаратов растительного происхождения на основе полипренолов является перспективным направлением.

К ним относится препарат Ропрен, который может служить экзогенным источником изопреноидных звеньев, из которых образуется эндогенный продукт в организме - долихол. Изопреновые звенья, из которых состоит Ропрен, могут использоваться организмом, как для построения холестерина, так и для построения убихинона - жизненно важных метаболитов для организма. Полиизопренодные спирты (пренолы/долихолы) это метаболиты в живом организме, которые имеют важное значение, они присутствуют в любом живом организме - от бактерии до каждой клетки человеческого организма. Они участвуют в мевалонатном пути биосинтеза холестерина и при нарушении этого биосинтеза, который может проходить как с участием долихолов, так и без них, что может привести к нарушению липидного обмена в организме. Другой путь биосинтеза, где участвуют полипренолы в виде фосфорилированных производных - это биосинтез гликопротеинов, где они участвуют в процессах гликозилирования белков и распознавания глюкопротеина на мембране (например, в качестве кофактора при образовании фосфатидилионизитола (GPI), который как якорь, закрепляется на мембране и участвует в передаче нервного импульса). Также он участвует в распознавании антигенов на мембране, регулируют текучесть и вязкость мембран, а следовательно раскрытие ионных каналов, а также прохождение нервного импульса через мембрану. Все их функции до сих пор не открыты, но на основании исследований - эти соединения представляют большой интерес для фармакологии [Surmacz L, Swiezewska E. Polyisoprenoids - Secondary metabolites or physiologically important superlipids, Biochem Biophys Res Commun. 2011, Apr 22; 407 (4): 627-32. doi: 10.1016 / j.bbrc.2011.03.059. Epub 2011, Mar 16].

Ропрен, является перспективным препаратом для лечения таких нейродегенеративных заболеваний, как деменция и болезнь Альцгеймера (БА) за счет его влияния на активность митохондриальных ферментов БУХЭ и МАО.

Как известно, белое вещество мозга у высших организмов более чем на 50% состоит из миелина, поэтому нарушения в образовании миелина при онтогенезе или изменения в структуре миелина в развитой нервной системе приводят к демиелинизирующим заболеваниям и тяжелым невропатиям.

Есть данные, указывающие, что полипренол (долихол), содержится в черной субстанции мозга в нейромеланине, причем его содержание достаточно велико - до 15%, но функции его пока неизвестны. [Joshida K., Engel J., Liljequst S. Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1982, Oct., 321 (1), 3-74, Investigation of lipid component of neuromelani (NM)]. Обычно в мембранах преобладают белки, но в случае миелиновой оболочки нервов три четверти массы составляют липиды. Липиды миелина представлены фосфолипидами, гликолипидами и стероидами. Обычно в мембранах преобладают белки, но в случае миелиновой оболочки нервов три четверти массы составляют липиды, причем холестерин от общей массы липидов составляет 28% и располагается на внешней стороне мембраны.

Общее содержание липидов в миелине в 2 раза больше - они примерно составляют 70-85%, а белки составляют до 20% сухой массы миелина по сравнению с другими плазматическими мембранами. Липиды миелина представлены фосфолипидами, гликолипидами и стероидами. Если наблюдаются изменения в липидном составе миелина, то в процессе миелинизации происходят патологические или генетические нарушения. Миелин целиком не метаболизирует, период полуразложения липидов колеблется от 5 недель до 2-4 месяцев у фосфатидилсерина и фосфотидилхолина) до 1 года (у холестерина). Для белков этот период колеблется от 2 до 6 недель (основной белок и протеолипид). Однако интересно то обстоятельство, что период полуразложения различен для каждого компонента мембраны и они обновляются независимо друг от друга, т.е. обмен происходит между всеми слоями мембраны [Хухо Ф. Нейрохимия: основы и принципы: Пер. с англ. М: Мир, 1990, 91-109 с.].

Полипренолы, представляющие собой полиизопреновые звенья, как и долихол, проявляет мембранно-активные свойства, влияющие на текучесть и вязкость мембран. По-видимому, за счет связывания полиизопреноидного фрагмента на его а-конце с гликопротеинами, а затем и с белком, происходит облегчение транспорта белка или пептида и передача нервного импульса. Основный белок миелина и гликопротеины миелина - это основные макромолекулы олигодендроцита. Можно предположить, что при подавлении синтеза белка в миелиновой оболочке полипренолы (Ропрен) способствуют и/или участвуют в переносе белков миелина, в том числе основного белка миелина (MBP, myelin basic protein) и секретируют их через мембрану и тем самым облегчают передачу нервного импульса и защищают их от аутоиммунной агрессии. Кроме того, в каждой клетке в везикулах вместе с холестерином всегда содержится долихол, который участвует в биосинтезе холестерина. Можно предположить, что, когда под воздействием различных факторов миелиновая оболочка повреждается, то полипренолы приходят на помощь и компенсируют нехватку холестерина, тем самым предотвращая потерю миелина (т.е. демиелинизацию), а также восстанавливая скорость или активность процессов в нервной системе, что подтверждается новыми данными. А именно стеролы и другие липиды (долихол), участвующие в биосинтезе холестерина, являются проводниками основных протеинов через мембрану и участвуют в регуляции прохождения нервного сигнала [Friedhelm Schroeder, Barbara P. Atshaves at al-Sterol Carrier Protein-2: New roles in regulating lipid rafts andsignaling/ Biochem. Biophys. Acta, 2007, June, 1771 (6), p. 700-718]. Длинноцепочечные полипренолы и полипренил-фосфаты вездесущие и основные компоненты клеточных мембран во всех сферах жизни [Hartley MD1, Imperiali В At the membrane frontier: a prospectus on the remarkable evolutionary conservation of polyprenols and polyprenyl-phosphates. Arch Biochem Biophys. 2012 Jan 15; 517 (2): 83-97. doi: 10.1016 / j.abb.2011.10.018. Epub 2011 Nov 10]. Кроме того, полипренолы в мембранах могут вызывать внутриклеточный резонанс и, по-видимому, участвовать в передаче сигнала [Knudsen MJ1, Troy FA. Nuclear magnetic resonance studies of polyisoprenols in model membranes. Chem Phys Lipids. 1989 Nov; 51 (3-4): 205-12].

В экспериментальном исследовании на животных при ишемии головного мозга было показано, что Ропрен обладает церебропротекторным действием (Отчет по теме «Изучение действия лекарственного препарата ропрен на энергетический обмен при ишемии головного мозга у крыс. Военно-медицинская академия, каф. Фармакологии (СПб)). Применение ропрена в дозе 4,3 мг/кг и 11,3 мг/кг в течение 7 сут после окклюзии общих сонных артерий снижает выраженность неврологических нарушений у крыс и увеличивает их выживаемость в постишемическом периоде. Ропрен в этих дозах защищает головной мозг от развития метаболического ацидоза и предупреждает развитие нарушений энергетического обмена. На фоне ишемии и гипоксии головного мозга пирацетам лишь на 46,5%, а ропрен 11,6 мг/кг на 62% (то есть почти на две трети) снижает лактацидоз. В этой же дозе ропрен на 73% повышает содержание креатинфосфата (пирацетам на 60%) и на 173% содержание АТФ в тканях головного мозга. На уровень АДФ ропрен и препарат сравнения пирацетам действуют приблизительно одинаково, на 40-43% снижая его уровень. При этом и пирацетам, и ропрен восстанавливали до нормы энергетический заряд, характеризующий общее состояние энергетического обмена в мозге. Энергостабилизирующие эффекты ропрена сопоставимы с действием пирацетама. Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Султанов B.C. К механизму действия полипренолов при ишемии головного мозга, 2011. Т. 11. №2. С. 24]. Кроме того, иммуногистохимическим методом было показано, что Ропрен при ишемии головного мозга в нигростиатумной зоне подавляет гиперреакцию астроцитов и способствует регенерации астроцитов [Droblenkov AV, Monid MV, Volkovich EI/Early reactive changes of the astrocytes in the midbrain paranigral nucleus after forebrain ischemia and cerebroprotector Ropren administration in rats] Morfologiia. 2014; 145 (1): 24-7]. Полипренолы обладают иммуномодулирующим и противовирусным действием [Safatov AS at all, J Aerosol Med. 2005 Spring; 18 (1): 55-62. A prototype prophylactic anti-influenza preparation in aerosol form on the basis of Abies sibirica polyprenols]. Ропрен способен повышать уровень ИНФ в крови и в отличие от других препаратов (Циклоферон), он обладает пролонгированным действием [Зарубаев В.В, Султанов B.C., Сухинин В.П, Рощин В.И, Никитина Т.В. Изучение динамики интерфероногенной активности препаратов Ропрен и его модифицированного аналога в опытах на белых мышах. // Материалы конференции «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями, СПб, 2-4 июня, 2008, с. 12]. Кроме того, при изучении влияния Ропрена на уровень ФНО-альфа у мышей с асцитной и солидной формой карциномы Эрлиха в эксперименте было установлено, что при этом наблюдается - снижение концентрации ФНО-альфа в сыворотке крови (для Ропрена на 38% при солидной опухоли и на 78% - при асцитной, а для препарата сравнения - Глутоксима - на 29 и 75% соответственно (Отчет НИИ Гриппа РАМН «Исследование противоопухолевой активности и механизмов действия препарата «Ропрен» на моделях солидной и асцитной форм карциномы Эрлиха у белых мышей», СПб, 2007). Известно что при аутоиммуноой агрессии и развитии рассеянного склероза - снижение уровня ФНО-альфа является хорошим прогностическим фактором, снижая воспаление.

Авторы изобретения провели дополнительные исследования по препарату Ропрен и выявили неизвестное ранее свойство этого соединения, а именно - композиция на основе полипренолов