Применения иммуноконъюгатов, мишенью которых является cd138

Применения иммуноконъюгатов, мишенью которых является cd138

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к способам и схемам лечения, в частности, для человека, которые включают введение иммуноконъюгатов, сконструированных так, что их мишенями являются клетки, экспрессирующие CD138. Настоящее изобретение также направлено на противораковые комбинации, содержащие их фармацевтические композиции и их применения для лечения злокачественных новообразований, содержащих клетки-мишени, которые экспрессируют CD138. Настоящее изобретение, в частности, направлено на противораковые комбинации, которые демонстрируют синергизм или неожиданные аддитивные эффекты при лечении относительно лечений, в которые включено менее, чем все компоненты комбинации.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

CD138, который выполняет функцию рецептора для экстраклеточного матрикса, сверхэкспрессирован на клетках множественной миеломы (MM) и, как установлено, оказывает влияние на развитие и/или пролиферацию клеток ММ. CD138 также экспрессирован на клетках карциномы яичника, рака шейки матки (Numa et al., 2002), рака эндометрия (Choi et al., 2007), карциномы почки, желчного пузыря, переходноклеточной карциномы, рака желудка (Wiksten et al. 2008), аденокарциномы предстательной железы (Zellweger et al., 2003), карциномы молочной железы (Loussouarn et al., 2008), немелкоклеточной карциномы легкого (Shah et al., 2004), плоскоклеточного рака легкого (Toyoshima et al., 2001), клетках карциномы ободочной кишки и клеткам лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы, колоректальной карциномы (Hashimoto et al, 2008), гепатокарциномы (Li et al., 2005), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), рака поджелудочной железы (Conejo et al., 2000) и карциномы головы и шеи (Anttonen et al., 1999), помимо прочих.

Публикации и другие материалы, в том числе патенты, используемые в настоящем описании для иллюстрации настоящего изобретения и, в частности, для предоставления дополнительных деталей в отношении осуществления на практике, включены в настоящее описание в качестве ссылки. Для удобства публикации упоминаются в следующем тексте посредством указания имени автора и даты и/или перечислены в алфавитном порядке по имени автора в прилагаемом списке литературы.

Tassone et al. (2004) сообщили об отличном связывании мышиного IgG1 антитела B-B4 с антигеном CD138, представленном на поверхности клеток MM. Tassone также сообщил о высокой цитотоксической активности иммуноконъюгата B-B4-DM1, который содержит майтанзиноид DM1 в качестве эффекторной молекулы, по отношению к клеткам множественной миеломы (см. также публикацию заявки на патент США № 20070183971).

Ikeda et al. (2008 и 2009) сообщили о многообещающих in vitro результатах и результатах, полученных при использовании иммуноконъюгата ВТ062, основанного на В-B4, в моделях с использованием ксенотрансплантатов.

Несмотря на то, что публикации Tassone et al. и Ikeda et al. вносят вклад в обеспечение эффективного лечения MM и являющейся предметом обсуждения композиции, которая может использоваться при таком лечении, в данной области сохраняется ряд потребностей.

Хотя применение иммуноконъюгатов, в частности, тех, которые содержат очень токсичные эффекторные молекулы, которые функционально присоединены к нацеливающему средству, который связывается, например, с антигенами, которые представлены не только на клетках-мишенях, таких как опухолевые клетки, но также на не являющихся мишенями клетках, которые выполняют жизненные функции организма, как было установлено, является эффективным в уничтожении клеток-мишеней, многие иммуноконъюгаты оказались неудовлетворительными из-за их токсичности по отношению к не являющимся мишенями клеткам. На самом деле, использование многих иммуноконъюгатов должно было быть прекращено во время клинических испытаний, поскольку нельзя было установить оптимальное соотношение между эффективностью и токсичностью (терапевтическое окно): в концентрациях, в которых иммуноконъюгат может дать эффект по показателю борьбы с заболеванием, его токсичность становится неприемлемой. Таким образом, особенно при использовании очень токсичных эффекторных молекул, вопрос часто состоит не только в том, может ли нацеливающее средство иммуноконъюгата в действительности доставить эффектор к мишени и позволить эффектору высвободиться у мишени, но также в том, будет ли тот же иммуноконъюгат, на своем пути к клеткам-мишеням, уничтожать или поражать неприемлемое количество клеток или органов, которые являются основными в выживании организма.

В патенте США № 20110123554 описываются способы и схемы лечения, которые включают введение иммуноконъюгатов, мишенью которых является CD138, для борьбы с заболеваниями, в частности, в допустимых количествах. Однако, хотя эти результаты показали, что иммуноконъюгат может быть эффективным, при этом являясь переносимым, существует потребность в дополнительных улучшенных схемах лечения.

Сохраняется, в частности, потребность в обеспечении подходящих схем лечения заболеваний, связанных с экспрессией CD138, включающих плазмапролиферативные нарушения, связанные с экспрессией CD138, такие как MM. Также, в частности, сохраняется потребность в схемах лечения, которые обеспечивают удержание токсичностей по отношению к неопухолевым клеткам, которые также экспрессируют CD138, на клинически допустимом уровне, либо посредством применения только определенных допустимых количеств иммуноконъюгата на уровнях, которые обеспечивают оптимальное соотношение между токсичностями и эффективностями, для борьбы с заболеваниями и/или посредством комбинирования иммуноконъюгата с цитотоксическими средствами, которые, как известно, являются эффективными против нарушения, о котором идет речь. Также существует потребность в схемах лечения, которые уменьшают потребность в лекарственных средствах, используемых для ослабления других симптомов заболевания, и поддерживающей терапии для сохранения здорового или ограниченно болезненного состояния пациента после достижения определенной степени борьбы с заболеванием с помощью последнего предшествующего лечения.

Настоящее изобретение удовлетворяет, в определенных вариантах осуществления, одну или более этих потребностей, а также другие потребности в данной области техники, которые станут очевиднее квалифицированному специалисту после предоставления следующего описания.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на способ лечения заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, включающий:

введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции, содержащей иммуноконъюгат и фармацевтически приемлемый носитель, по крайней мере один раз в неделю в течение по крайней мере трех недель, где за каждым трехнедельным периодом необязательно следует период покоя, причем иммуноконъюгат содержит

по крайней мере одно нацеливающее средство, мишенями которого являются клетки, экспрессирующие CD138, и

по крайней мере одну эффекторную молекулу, где указанное нацеливающее средство функционально присоединено к указанной эффекторной молекуле с образованием указанного иммуноконъюгата, и где доза иммуноконъюгата, вводимого по крайней мере один раз в неделю, составляет от приблизительно 20 мг/м² до приблизительно 280 мг/м², например, один раз в неделю в дозе, составляющей от приблизительно 40 мг/м² до приблизительно 140 мг/м², и фармацевтическую композицию вводят в течение по крайней мере трех недель отдельно или в комбинации с цитотоксическим средством.

Настоящее изобретение также направлено на способ лечения заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, включающий:

введение нуждающемуся в этом индивиду, в частности, человеку, иммуноконъюгата, содержащего

по крайней мере одно сконструированное нацеливающее антитело, мишенями которого являются экспрессирующие CD138 клетки, и

по крайней мере одну эффекторную молекулу, причем указанное сконструированное нацеливающее антитело функционально присоединено к указанной эффекторной молекуле с образованием указанного иммуноконъюгата,

где, предпочтительно, по крайней мере часть сконструированного нацеливающего антитела придает свойства изотипа IgG4, где

иммуноконъюгат вводят по схеме введения множественных доз, включающей по крайней мере две дозы, причем суммарная доза, вводимая в цикле активного лечения, таком как цикл активного лечения, длящийся 21 дней, является суммарной максимально допустимой дозой (AMTD) или частью AMTD, и причем указанная AMTD и/или указанная часть превышает дозу, приводящую к ограничивающей дозу токсичности (DLT), когда иммуноконъюгат вводят один раз, предпочтительно, в день 1, в указанном цикле активного лечения, и/или превышает максимально допустимую дозу (MTD), когда иммуноконъюгат вводят однократной дозой, в том числе повторяющейся разовой дозы.

AMTD может превышать дозу указанной DLT по крайней мере на 20%, а указанную MTD по крайней мере на 30%. AMTD может составлять по крайней мере 240 мг/м², предпочтительно, 300 мг/м², более предпочтительно, 360 мг/м² или 420 мг/м², а доза, приводящая к указанной DLT, может составлять 180 мг/м² или 200 мг/м². AMTD может составлять по крайней мере 240 мг/м², предпочтительно, 300 мг/м², более предпочтительно, 360 мг/м² или 420 мг/м², а указанная MTD может составлять по крайней мере 160 мг/м² или по крайней мере 180 мг/м².

Иммуноконъюгат можно вводить по крайней мере три раза в пределах 21 дня, предпочтительно, в равных дозах.

Указанная схема введения множественных доз может длиться 3 недели, и за ней может следовать период покоя. Во время этого периода покоя может сохраняться выживание без прогрессирования или стабилизация заболевания. Уровень иммуноконъюгата в жидкости организма индивида, во время указанного периода покоя, может составлять по крайней мере или вплоть до 0,5 мкг/мл, 1 мкг/мл или 2 мкг/мл, 3 мкг/мл, 4 мкг/мл, 5 мкг/мл или 6 мкг/мл.

«Степень занятости рецепторов» в клетках-мишенях, экспрессирующих CD138, в частности, выделенных клетках-мишенях, экспрессирующих CD138, предпочтительно, в клетках-мишенях, выделенных из несолидных опухолей, таких как клетки миеломы в аспиратах костного мозга, например, в пределах 24 часов, предпочтительно, в пределах восемнадцати, двенадцати, восьми или четырех часов после завершения введения иммуноконъюгата в соответствии с настоящим изобретением, составляет, в одном из вариантов осуществления, более 60%, более 70%, более 75%, более 80%, более 85%, более 90% или более 95%. «Степень занятости рецепторов» в клетках-мишенях, экспрессирующих CD138, до последующего введения или, соответственно, через более чем 48 часов, более чем 72 часа, более чем 96 часов (4 дня), более чем 120 часов (5 дней) или более чем 144 часов (6 дней) после завершения введения составляет менее 70%, менее 60%, менее 55%, менее 50%, менее 45% или менее 40%.

В одном из вариантов осуществления разница между «степенью занятости рецепторов» в клетках-мишенях, экспрессирующих CD138, через двадцать четыре, восемнадцать, двенадцать, восемь или четыре часа после завершения введения иммуноконъюгата и «степенью занятости рецепторов» в указанных клетках-мишенях через более чем 48 часов, более чем 72 часа, более чем 96 часов (4 дня), более чем 120 часов (5 дней) или более чем 144 часа (6 дней) после завершения введения составляет по крайней мере 5%, по крайней мере, 10%, по крайней мере 15%, по крайней мере 20%, по крайней мере 25%, по крайней мере 30%, по крайней мере 35%, по крайней мере 40%, по крайней мере 45% или по крайней мере 50%, предпочтительно, находится между 10% и 50% или 20% и 40%.

В дальнейшем варианте осуществления «степень занятости рецепторов» в клетках-мишенях, экспрессирующих CD138, через 24 часа, предпочтительно, в пределах восемнадцати, двенадцати, восьми или четырех часов после завершения введения иммуноконъюгата, является высокой, т.е. составляет более 60%, более 70%, более 75%, более 80%, более 85%, более 90% или более 95%, даже при введении иммуноконъюгата в относительно низких концентрациях, например, в концентрациях, которые составляют менее 50%, менее 60%, менее 70%, менее 80%, но обычно более 10%, более 20% или более 30% установленной DLT иммуноконъюгата при его введении один раз в 21-дневном цикле лечения. Тем не менее в дальнейшем варианте осуществления «степень занятости рецепторов» в клетках-мишенях, экспрессирующих CD138, до последующего введения или, соответственно, через более чем 48 часов, более чем 72 часа, более чем 96 часов (4 дня), более чем 120 часов (5 дней) или более чем 144 часов (6 дней) после завершения введения составляет менее 70%, менее 60%, менее 55%, менее 50%, менее 45% или менее 40%, даже когда иммуноконъюгат вводят в относительно высоких концентрациях, например, в концентрациях, которые составляют более 50%, более 60%, более 70%, более 80% установленной DLT иммуноконъюгата при его введении один раз в 21-дневном цикле лечения.

Настоящее изобретение также направлено на введение пациенту в пределах 21 дня общего количества майтанзиноида, в частности, DM4, составляющего более чем 2 мг/м², более чем 3 мг/м², более чем 4 мг/м², более чем 5 мг/м², более чем 6 мг/м², более чем 7 мг/м², более чем 8 мг/м², более чем 9 мг/м² или более чем 10 мг/м², предпочтительно, в соответствии с любым из упоминаемых в настоящем описании способов.

Введение можно выполнять по крайней мере один раз в неделю, предпочтительно, в равных дозах в течение по крайней мере трех недель, предпочтительно, с последующим периодом покоя, длящимся, например, одну неделю. В этом контексте «период покоя» означает период после момента времени, в который, в соответствии со схемой лечения, установленной для пациента, следующая должна быть, но не была, введена. Например, в схеме введения, которая включает еженедельные ведения в дни 1, 8 и 15, период покоя определяет период времени после дня 22, когда не было введения. В этом примере этот период покоя приводит к составляющему две недели промежутку времени без лечения. По крайней мере три недели с последующим периодом покоя могут определять цикл лечения, длящийся по крайней мере 28 дней, и причем после двух или более циклов лечения может быть достигнута по крайней мере стабилизация заболевания. Иммуноконъюгат может, например, вводиться каждый 3-ий день, каждый 4-ый день, каждый 5-ый день или каждый 6-ой день во время указанного трехнедельного периода. По крайней мере стабилизация заболевания может сохраняться на протяжении трех, четырех, пяти, шести, семи циклов лечения. После достижения по крайней мере стабилизации заболевания иммуноконъюгат может вводиться в качестве поддерживающей терапии менее чем три раза или менее чем два раза в пределах указанного 21 дня, предпочтительно, один раз в пределах указанного 21 дня, предпочтительно, в виде повторяющейся разовой дозы, находящейся между 60 мг/м² и 200 мг/м², в том числе составляющей приблизительно 70 мг/м², приблизительно 80 мг/м², приблизительно 90 мг/м², приблизительно 100 мг/м², приблизительно 110 мг/м², приблизительно 120 мг/м², приблизительно 130 мг/м², приблизительно 140 мг/м², 150 мг/м², приблизительно 160 мг/м², приблизительно 170 мг/м², приблизительно 180 мг/м², приблизительно 190 мг/м² и приблизительно 200 мг/м². По крайней мере выживание без прогрессирования, стабилизация заболевания и/или незначительная ответная реакция может достигаться в течение более 3 месяцев во время поддерживающей терапии.

Введение указанного иммуноконъюгата в виде повторяющейся множественной дозы в циклах лечения, длящихся по крайней мере 21 день, может приводить, после последнего введения в каждом цикле, к суммарному эффективному количеству и первому уровню иммуноконъюгата в жидкости организма индивида, и причем, когда количество, эквивалентное указанному суммарному эффективному количеству, вводят однократной дозой или повторяющейся разовой дозой в указанном цикле лечения, оно может приводить ко второму уровню иммуноконъюгата в жидкости организма указанного индивида, причем первый уровень может быть равен или ниже второго уровня, например, ниже на более чем 10%, более чем 20% или более чем 30% второго уровня.

Цикл лечения может длиться 21 день, и/или повторяющаяся множественная доза может состоять из 3 равных, предпочтительно, вводимых с равными интервалами доз, более предпочтительно, вводимых в дни 1, 8 и 15. Суммарное эффективное количество может составлять более чем/вплоть до 200 мг/м², приблизительно 220 мг/м², приблизительно 240 мг/м², приблизительно 260 мг/м², приблизительно 280 мг/м², приблизительно 300 мг/м², приблизительно 360 мг/м² или приблизительно 420 мг/м².

Иммуноконъюгат или фармацевтическая композиция может вводиться в течение по крайней мере двух 21-дневных циклов лечения с однонедельным периодом покоя между каждым циклом лечения. За введением может следовать, после по крайней мере двух 21-дневных циклов лечения, за каждым из которых необязательно следует период покоя, дополнительное введение иммуноконъюгата или фармацевтической композиции в качестве поддерживающей терапии. Поддерживающая терапия может включать введение иммуноконъюгата или фармацевтической композиции, содержащей его, (i) один раз каждые три-шесть недель или (ii) в повторяющихся множественных дозах, причем каждая отдельная доза иммуноконъюгата меньше на приблизительно 10 мг/м², приблизительно 20 мг/м², приблизительно 30 мг/м², приблизительно 40 мг/м², приблизительно 50 мг/м², приблизительно 60 мг/м², 70 мг/м², приблизительно 80 мг/м², приблизительно 90 мг/м², приблизительно 100 мг/м², приблизительно 110 мг/м² или приблизительно 120 мг/м² отдельной дозы основной терапии, и/или причем отдельные дозы могут вводиться с интервалами, превышающими интервалы между отдельными дозами, например, на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 дней. Любое введение указанного иммуноконъюгата по схеме введения множественной дозы может приводить, через 0-2 часа после завершения введения, к среднему значению уровня в плазме, составляющему по крайней мере 7 мкг/мл, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 мкг/мл.

Способы настоящего изобретения могут, кроме того, включать определение, через 0-4 часа, в том числе приблизительно 1, 2, 3 или 4 часа, после завершения введения указанного иммуноконъюгата или содержащей его фармацевтической композиции, базового уровня указанного иммуноконъюгата или относящегося к крови параметра эффективности в жидкости организма пациента и определение при последующем введении указанного иммуноконъюгата, через 0-4 часа после завершения указанного последующего введения, последующего уровня указанного иммуноконъюгата или относящегося к крови параметра эффективности, где, когда базовый уровень выше последующего уровня, суммарная доза в цикле лечения после указанного последующего введения может быть увеличена на 5-100%, в том числе на 10-50% или 20-30%, и/или, когда базовый уровень ниже последующего уровня, суммарная доза в цикле лечения после указанного последующего введения может быть уменьшена на 5- 100%, в том числе на 10-50% или 20-30%.

Способы настоящего изобретения могут также включать определение, через 0-2 часа после завершения введения отдельной дозы указанного иммуноконъюгата или включающей его фармацевтической композиции, уровня указанного иммуноконъюгата в жидкости организма, причем, если указанный уровень ниже 7 мкг/мл, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 мкг/мл, отдельную дозу можно увеличить в следующем цикле лечения по крайней мере на 10 мг/м², 20 мг/м², приблизительно 30 мг/м², приблизительно 40 мг/м², приблизительно 50 мг/м², приблизительно 60 мг/м², 70 мг/м², приблизительно 80 мг/м², приблизительно 90 мг/м² или приблизительно 100 мг/м².

Способы настоящего изобретения могут также включать определение, через 0-2 часа после завершения введения отдельной дозы указанного иммуноконъюгата или содержащей его фармацевтической композиции, уровня указанного иммуноконъюгата в жидкости организма, причем, если указанный уровень выше 50 мкг/мл, 60, 70, 80 или 100 мкг/мл, отдельную дозу можно уменьшить в следующем цикле лечения на по крайней мере 10 мг/м², 20 мг/м², приблизительно 30 мг/м², приблизительно 40 мг/м², приблизительно 50 мг/м², приблизительно 60 мг/м², 70 мг/м², приблизительно 80 мг/м², приблизительно 90 мг/м², приблизительно 100 мг/м², приблизительно 110 мг/м² или приблизительно 120 мг/м².

В любом из способов настоящего изобретения по крайней мере одно цитотоксическое средство, в том числе два или три, может вводиться по крайней мере один раз в неделю или один раз в цикле лечения. Указанным цитотоксическим средством может быть леналидомид и/или дексаметазон. Указанный индивид, которому вводят комбинацию лекарственных средств, мог быть или не мог быть ранее подвергнут воздействию иммуноконъюгата, содержащего антитело, мишенями которого являются экспрессирующие CD138 клетки, леналидомида и/или дексаметазона. Индивид мог реагировать на воздействие иммуноконъюгата, содержащего антитело, мишенями которого являются экспрессирующие CD138 клетки, леналидомида и/или дексаметазона. Экспрессирующие CD138 клетки-мишени могут быть резистентны к воздействию иммуноконъюгата, содержащего антитело, мишенями которого являются экспрессирующие CD138 клетки, леналидомида и/или дексаметазона. Индивид мог перенести рецидив после указанного предшествующего воздействия. Леналидомид можно вводить в дозе, составляющей 5-35 мг, предпочтительно, приблизительно 25 мг, или в дозе, составляющей менее 25, 20, 15 или 10 мг, более предпочтительно, перорально один раз в день в цикле лечения, длящемся, например, 21 или 28 дней, и/или дексаметазон можно вводить в дозе, составляющей 20-50 мг, предпочтительно, приблизительно 40 мг, или в дозе, составляющей менее 40 или 30 мг, например, перорально один раз в день в цикле лечения, длящемся, например, 21 или 28 дней, или, например, в дни 1-4, 9-12, 17-20 в пределах 28 дней или, например, в день 1, 8, 15 и 22.

Индивид может страдать солидной опухолью, содержащей клетки-мишени, которые экспрессируют CD138, и указанная солидная опухоль может быть резистентной к противораковой гормонотерапии или химиотерапии, или индивид мог перенести рецидив после гормонотерапии или химиотерапии, причем указанное введение может приводить к по крайней мере задержке роста опухоли или остановке роста опухоли. Указанный иммуноконъюгат можно вводить по схеме введения повторяющихся множественных доз с использованием отдельных доз, составляющих 20 мг/м²-160 мг/м². Солидная опухоль может отрицательной по рецепторам эстрогена и/или отрицательной по рецепторам прогестерона и/или отрицательной по Her2/neu, в том числе трижды отрицательной по всем из трех, например, трижды отрицательным раком молочной железы.

Введению указанного иммуноконъюгата или фармацевтической композиции может также предшествовать введение отличного нацеливающего средства, например, неконъюгированного антитела, мишенями которого являются экспрессирующие CD138 клетки, где указанный иммуноконъюгат вводят через 1-6, предпочтительно, через 2-4, часов после завершения введения указанного неконъюгированного антитела. Неконъюгированное антитело может вводиться в дозе, соответствующей уровню, равному 10-30 мкг/мл иммуноконъюгата в жидкости организма индивида, в частности, уровню в плазме индивида. Эта вводимая доза может соответствовать приблизительно разнице между теоретическим и фактическим уровнем указанного иммуноконъюгата в жидкости организма, через 0-2 часа после завершения введения указанного иммуноконъюгата указанному индивиду. Нацеливающее средство может вводиться в дозе, составляющей 10-40 мг/м², предпочтительно, 20-30 мг/м². В результате, иммуноконъюгат может вводиться в отдельной дозе, которая ниже на вплоть до 10 мг/м², вплоть до 20 мг/м² или вплоть до 30 мг/м² дозы, вводимой без указанного введения указанного неконъюгированного антитела.

Описываемые в настоящем документе признаки способов лечения по настоящему изобретению также применимы к применению в медицине, например, к следующему:

а) Применению иммуноконъюгата для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, у нуждающегося в этом индивида, в частности, человека, (или иммуноконъюгату для применения при лечении заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, у нуждающегося в этом индивида, в частности, человека), при этом иммуноконъюгат содержит:

по крайней мере одно сконструированное нацеливающее антитело, мишенями которого являются клетки, экспрессирующие CD138, и по крайней мере одну эффекторную молекулу, причем указанное сконструированное нацеливающее антитело функционально присоединено к указанной эффекторной молекуле с образованием указанного иммуноконъюгата, причем, предпочтительно, по крайней мере часть сконструированного нацеливающего антитела придает свойства изотипа IgG4,

причем иммуноконъюгат должен вводиться по схеме введения множественных доз, включающей по крайней мере две дозы, причем суммарная доза, вводимая в цикле активного лечения, является суммарной максимально допустимой дозой (AMTD) или частью AMTD, и причем указанная AMTD и/или указанная часть превышает дозу, приводящую к ограничивающей дозу токсичности (DLT), когда иммуноконъюгат вводят однократной дозой, в том числе по части схемы введения повторяющейся однократной дозы и/или превышает максимально допустимую дозу (MTD), когда иммуноконъюгат вводят однократной дозой, в том числе по части схемы введения множественной однократной дозы в указанном цикле активного лечения;

b) Применению фармацевтической композиции, содержащей иммуноконъюгат и фармацевтически приемлемый носитель, при получении лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, у нуждающегося в этом пациента (или фармацевтической композиции, содержащей иммуноконъюгат и фармацевтически приемлемый носитель, для применения при лечении заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, у нуждающегося в этом пациента), при этом иммуноконъюгат содержит по крайней мере одно нацеливающее средство, мишенями которого являются экспрессирующие CD138 клетки, и по крайней мере одну эффекторную молекулу, где указанное нацеливающее средство функционально присоединено к указанной эффекторной молекуле с образованием указанного иммуноконъюгата,

где фармацевтическая композиция должна вводиться в цикле активного лечения, за которым необязательно следует период покоя,

и где доза иммуноконъюгата, вводимого по крайней мере один раз в неделю, составляет приблизительно 20 мг/м², приблизительно 30 мг/м², приблизительно 40 мг/м², приблизительно 50 мг/м², приблизительно 60 мг/м², 70 мг/м², приблизительно 80 мг/м², приблизительно 90 мг/м², приблизительно 100 мг/м², приблизительно 110 мг/м², приблизительно 120 мг/м², приблизительно 130 мг/м², приблизительно 140 мг/м², приблизительно 150 мг/м² или приблизительно 160 мг/м², приблизительно 170 мг/м², приблизительно 180 мг/м², приблизительно 190 мг/м², приблизительно 200 мг/м², приблизительно 210 мг/м², приблизительно 220 мг/м², приблизительно 230 мг/м², приблизительно 240 мг/м², приблизительно 250 мг/м², приблизительно 260 мг/м², приблизительно 270 мг/м² или приблизительно 280 мг/м², и фармацевтическая композиция должна вводиться в течение по крайней мере трех недель отдельно или в комбинации с цитотоксическим средством.

Настоящее изобретение также направлено на набор, содержащий антитело против иммуноконъюгата, и, в отдельном контейнере, инструкции в отношении того, как определить уровень указанного иммуноконъюгата в жидкости организма, полученной от указанного индивида, посредством добавления указанного антитела в указанную жидкость организма. Набор может, кроме того, содержать иммуноконъюгат, содержащий по крайней мере одно сконструированное нацеливающее антитело, мишенями которого являются клетки, экспрессирующие CD138, и по крайней мере одну эффекторную молекулу, причем указанное сконструированное нацеливающее антитело функционально присоединено к указанной эффекторной молекуле с образованием указанного иммуноконъюгата.

Сконструированное нацеливающее антитело может содержать антигенсвязывающую область (ABR) антитела против CD138 и дополнительную область антитела, причем по крайней мере часть указанной дополнительной области антитела является частью антитела человека и придает указанные свойства изотипа IgG4.

Заболеванием может быть множественная миелома, в частности, рецидивирующая или резистентная множественная миелома. Резистентная множественная миелома включает «первичную резистентную миелому» и «рецидивирующую и резистентную миелому».

Указанное заболевание, при котором CD138 экспрессирован на клетках-мишенях, может быть также выбрано из группы, состоящей из почечно-клеточной карциномы, рака эндометрия, рака шейки матки, аденокарциномы предстательной железы, карциномы поджелудочной железы, рака желудка, рака мочевого пузыря, карциномы молочной железы, гепатокарциномы, колоректальной карциномы, карциномы ободочной кишки, плоскоклеточного рака, рака легкого, в частности, плоскоклеточного рака легкого, неходжкинской лимфомы, карциномы вилочковой железы, матки, мочевых путей или яичника.

В предпочтительных вариантах осуществления иммуноконъюгат однородно нацелен на экспрессирующие CD138 клетки-мишени.

В определенных вариантах осуществления сконструированное нацеливающее антитело настоящего изобретения может

(i) по существу состоять из антигенсвязывающей области (ABR) нечеловеческого антитела против CD138 или

(ii) содержать антигенсвязывающую область (ABR) антитела против CD138, где указанная антигенсвязывающая область является частью нечеловеческого антитела, и дополнительную область антитела, причем по крайней мере часть указанной дополнительной области антитела является частью антитела человека.

ABR может содержать:

(a) CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, содержащий аминокислотные остатки 99-111 SEQ ID NO:1, и

(b) CDR3 вариабельной области легкой цепи, содержащий аминокислотные остатки 89-97 SEQ ID NO:2, соответственно.

ABR может, кроме того, содержать:

(a) CDR1 и CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, содержащие аминокислотные остатки 31-35 и 51-68 SEQ ID NO:1, и/или

(b) CDR1 и CDR2 вариабельной области легкой цепи, содержащие аминокислотные остатки 24-34 и 50-56 SEQ ID NO:2, соответственно.

Дополнительная область антитела может содержать:

(a) аминокислотные остатки 123-448 SEQ ID NO: 1, и/или

(b) аминокислотные остатки 108-214 SEQ ID NO:2, соответственно, и их мутации, которые

(i) позволяют сохранить или уменьшить антителозависимую цитотоксичность и/или комплементзависимую цитотоксичность сконструированного нацеливающего антитела и/или

(ii) стабилизируют сконструированное нацеливающее антитело.

Антитело может содержать легкую цепь, идентичную по последовательности SEQ ID NO:2 по крайней мере приблизительно на 70%, более предпочтительно, на 80%, 85% или 90%, и тяжелую цепь, идентичную по последовательности SEQ ID NO:1 по крайней мере приблизительно на 70%, более предпочтительно, на 80%, 85% или 90%, и содержать антигенсвязывающие области, определенные выше.

Эффекторная молекула может быть присоединена к указанному сконструированному нацеливающему антителу через линкер. Линкер может содержать дисульфидную связь. Эффекторная молекула (например, DM4) может создать стерическое препятствие между нацеливающим антителом и эффекторной молекулой. Эффекторной молекулой может быть по крайней мере один майтанзиноид (например, DM1, DM3 или DM4), таксан, другое ингибирующее образование микротрубочек средство или средство, мишенью которого является ДНК, такое как CC1065, или его аналог.

Иммуноконъюгат может связывать CD138 с варьированием направленной доставки, составляющим менее чем 150%, 140%, 130%, 120%, 110%, 100%, 90%, 80%, 70%, 60% или 50%.

В определенных вариантах осуществления описанных в настоящем документе способов иммуноконъюгат может содержать:

нацеливающее средство, мишенью которого является CD138, содержащий

выделенный полипептид, содержащий аминокислотную последовательность тяжелой цепи иммуноглобулина или ее части, причем указанная тяжелая цепь иммуноглобулина или ее часть идентична по последовательности SEQ ID NO:1 по крайней мере на 70%. Константная область указанной тяжелой цепи иммуноглобулина или ее указанной части может быть константной областью изотипа IgG4.

Нацеливающее средство иммуноконъюгата может включать последовательность легкой цепи, идентичную SEQ ID NO:2 по крайней мере приблизительно на 70%. Нацеливающее средство иммуноконъюгата может также содержать последовательность тяжелой цепи, идентичную SEQ ID NO:1 по крайней мере приблизительно на 70%.

Настоящее изобретение также направлено на фармацевтическую композицию, содержащую любой из иммуноконъюгатов, определенных в настоящем документе, для подавления, задержки и/или предотвращения роста опухолей и/или распространения опухолевых клеток, и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.

Фармацевтическая композиция может содержать цитотоксические средства, определенные в настоящем документе.

Настоящее изобретение также направлено на набор, содержащий, в отдельных контейнерах, указанную фармацевтическую композицию в одной или более лекарственных форм и, в отдельном контейнере, инструкции в отношении того, как вводить одну или более лекарственных форм индивиду, в частности, человеку, нуждающемуся в этом, например, в виде повторяющейся разовой дозы или другой схемы лечения, обсуждаемой в настоящем документе.

В частности, в определенных вариантах осуществления, настоящим изобретением также обеспечивается описываемый в настоящем документе иммуноконъюгат для применения при лечении заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, причем иммуноконъюгат должен вводиться в виде схем и/или в дозах, описанных в настоящем документе. Иммуноконъюгат для такого применения может быть включен в фармацевтическую композицию. Иммуноконъюгат или фармацевтическая композиция может быть также включен в набор, причем набор, кроме того, включает цитотоксическое средство и/или неконъюгированное антитело, мишенью которого является CD138, также описанный(ое) в настоящем документе, в отдельных контейнерах. Иммуноконъюгат/фармацевтическая композиция и цитотоксическое средство и/или неконъюгированное антитело должны вводиться одновременно, раздельно или последовательно, как описано в настоящем документе. Так же иммуноконъюгат/фармацевтическая композиция, цитотоксическое средство и/или неконъюгированное антитело, мишенью которого является CD138, могут находиться в форме комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения описанным в настоящем документе образом.

В одном из аспектов настоящего изобретения осуществляют введение любого из описанных в настоящем документе иммуноконъюгатов индивиду или его применение к клеткам такого индивида, в частности, человека, которому приносит пользу такое введение (применение). Иммуноконъюгат может также использоваться для получения лекарственного средства для лечения такого нарушения.

Настоящим изобретением также обеспечивается применение иммуноконъюгата для получения лекарственного средства для лечения у индивида заболевания, связанного с клетками-мишенями, экспрессирующими CD138, причем иммуноконъюгат содержит:

(i) по крайней мере одно нацеливающее средство, мишенями которого являются экспрессирующие CD138 клетки, и

(ii) по крайней мере одну эффекторную молекулу, необязательно в комбинации с одним или несколькими цитотоксическими средствами,

причем нацеливающее средство функционально присоединено к эффекторной молекуле с образованием иммуноконъюгата, причем индивид не реагирует (имеет резистентное заболевание) или плохо реагирует на лечение одним или несколькими цитотоксическими средствами, в том числе иммуномодуляторами и/или ингибиторами протеасом, и/или переносит рецидив в результате такого лече