Функционализированные производные тиеноиндола для лечения ракового заболевания

Функционализированные производные тиеноиндола для лечения ракового заболевания

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым функционализированным производным тиеноиндола, способам их получения, к содержащей их фармацевтической композиции и к применению этих производных для лечения некоторых опухолей у млекопитающих. Данное изобретение также относится к применению этих производных для получения конъюгатов.

Недостаток селективности химиотерапевтических агентов является главной проблемой при лечении ракового заболевания.

Противораковая терапия в значительной степени основана на цитотоксических лекарственных средствах, воздействующих на быстро пролиферирующие клетки с помощью различных механизмов.

Цитотоксические лекарственные средства ингибируют пролиферацию раковых клеток, обычно посредством вмешательства, прямо или непрямо, в процесс репликации ДНК.

Несмотря на то что эта терапия эффективна при различных типах опухолей, однако она «страдает» от некоторых ограничений: вмешательство в клеточную пролиферацию в самом деле также повреждает нормальные клетки, которые часто пролиферируют. Они включают костный мозг, клетки желудочно-кишечного тракта и волосяные фолликулы. Ограничивающие дозу побочные эффекты часто наблюдаются в этих тканях, приводя к иммуносупрессии, токсичности в желудочно-кишечном тракте и потере волос. Следовательно, концентрации лекарственного средства, которые должны полностью уничтожать опухоль, не могут быть достигнуты из-за вышеуказанных, ограничивающих дозу, побочных эффектов.

В дополнение к недостатку селективности по отношению к опухолевым клеткам цитотоксические лекарственные средства в некоторых случаях проявляют не являющиеся оптимальными физико-химические свойства и отсутствие подходящих фармакокинетических свойств, ограничивая их применение в случае пациентов.

Лекарственное конъюгирование цитотоксических лекарственных средств с молекулами, способными нести лекарственное средство и, таким образом, улучшающими нацеливание на опухоль, или способными модифицировать его фармакокинетические свойства, представляет собой одну из стратегий, которая гарантирует решение вышеуказанных проблем.

Известны различные примеры конъюгирования цитотоксических лекарственных средств с белками, пептидами, аптамерами, полимерами или наночастицами, позволяющего лучше осуществлять доставку к мишени, улучшать растворимость и, в некоторых случаях, другие фармакокинетические свойства, такие как увеличение периода полувыведения из организма или увеличение локальной концентрации лекарственного средства и улучшение рабочих характеристик лекарственного средства. На самом деле, получаемые в результате конъюгаты обладают улучшенными характеристиками с точки зрения растворимости, проницаемости в клетку, in vivo в терапевтическое окно, контролируемого высвобождения, способности достигать мишени в соответствии с природой конкретной молекулы, конъюгированной с цитотоксическим агентом, и т.д.

По этой причине имеется возрастающая потребность в разработке функционализированных цитотоксических агентов, пригодных для конъюгирования с различными типами молекул.

Производные тиеноиндолов, в качестве цитотоксических средств, описаны в патенте Великобритании GB2344818.

Первый объект настоящего изобретения относится к функционализированным производным тиеноиндола, которые, иначе, чем обладающие цитотоксической активностью, также являются пригодными для конъюгирования.

Соответственно, первый объект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I) или (II):

или

где

R₁ и R₂, взятые вместе, образуют группу (D) или (G):

где R₅ означает водород или С₁-С₄-алкил с линейной или разветвленной цепью;

R₃ и R₄, каждый, независимо, означают водород, С₁-С₄-алкил с линейной или разветвленной цепью или С₁-С₄-гидроксиалкил с линейной или разветвленной цепью;

n означает 0, 1 или 2;

каждый из Х независимо означает -О-, -S- или -NR₄-, где R₄ имеет значение, как описано выше;

каждый из Y независимо означает -СН= или -N=;

R₇ и R₈ независимо означают водород, галоген, гидрокси, С₁-С₄-алкокси с линейной или разветвленной цепью, циано, -NHCOOR₃, -C(NH)NH₂ или -NR₃R₄, где R₃ и R₄ имеют значения, как описано выше;

А означает -О-, -NH- или -СО-;

L отсутствует или представляет собой условно-расщепляемый остаток, необязательно расщепленный, после одной или более стадий активации, посредством химического, фотохимического, физического, биологического или ферментативного процесса;

W отсутствует или представляет собой самоудаляющуюся систему, содержащую одну или более самоудаляющихся групп;

Z отсутствует или представляет собой пептидный, непептидный или гибридный, пептидный и непептидный линкер;

RM отсутствует или представляет собой реакционноспособный остаток, присоединенный к одной или более из групп А, L, W или Z;

R₆ представляет собой удаляемую группу;

А₁ отсутствует или представляет собой А, где А имеет значение, как описано выше;

L₁ означает водород или L, где L имеет значение, как описано выше;

или к его фармацевтически приемлемым солям,

при условии, что:

1) когда L₁ означает водород, тогда А₁ означает А;

2) когда А₁ отсутствует, тогда RM не отсутствует.

Отмечают, что, когда L₁ означает водород или условно-расщепляемый остаток и связь О-L₁ является разрушенной, образуя, таким образом, функцию -ОН, тогда соединения формулы (II) могут быть превращены в соединения формулы (I) через посредство полностью изученного механизма реакции, о котором сообщено в литературе (см., например, Baiard R. и др., J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 567-578; Zhao R.Y. и др., J. Med. Chem., 2012, 55, 766-782).

Нужно заметить, что соединение формулы (I) имеет одну функционализацию

так как, согласно определению А, необходимо, чтобы по меньшей мере один из L, W, Z, RM не отсутствовал;

тогда как соединение формулы (II) может иметь одну или две фунционализацию(и).

В особенности, соединение формулы (II) имеет одну функционализацию,

когда А₁ отсутствует

или когда L₁ означает водород:

Соединение формулы (II) имеет две функционализации,

когда А₁ не отсутствует и L₁ не означает водород

Настоящее изобретение также относится к способам синтеза функционализированных производных тиеноиндола, представленных формулой (I) или (II), получаемых способом, состоящим из стандартных синтетических превращений, и к их изомерам, таутомерам, гидратам, сольватам, комплексам, метаболитам, пролекарствам, носителям, N-оксидам.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения ракового заболевания, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) или (II), как описано выше. Млекопитающим, нуждающимся в этом, может быть, например, человек.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или (II), как описано выше, для применения в случае способа лечения ракового заболевания, нарушений клеточной пролиферации и вирусных инфекций.

Предпочтительно, соединение формулы (I) или (II), как описано выше, применяют в случае способа лечения раковых заболеваний, таких как: карцинома, как, например, карцинома мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, печени, легких, включая мелкоклеточный рак легких, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шеи, щитовидной железы, предстательной железы и кожи, включая карциному сквамозных клеток; гемопоэтические опухоли лимфатического происхождения, включая лейкемию, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, лимфому В-клеток, лимфому Т-клеток, лимфому Ходжкина, не относящуюся к лимфоме Ходжкина лимфому, лейкоз ворсистых клеток и лимфому Беркитта; гемопоэтические опухоли миелоидного происхождения, включая острую и хроническую миелогенную лейкемию, миелодиспластический синдром и промиелоцитную лейкемию; опухоли мезенхимного происхождения, включая фибросаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванному; другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы, саркому Капоши и мезотелиому.

Кроме того, соединение формулы (I) или (II), как описано выше, применяют в случае способа лечения специфических нарушений клеточной пролиферации, таких как, например, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, семейный аденоматоз (диффузный полипоз, FAP), нейрофиброматоз, псориаз, васкулярная гладкомышечная клеточная пролиферация, связанная с атеросклерозом, фиброз легких, артрит, гломерулонефрит и послеоперационный стеноз и рестеноз.

В дополнение, соединение формулы (I) или (II), как описано выше, применяют в случае способа ингибирования ангиогенеза и метастазирования опухоли, а также в случае способа лечения отторжения трансплантата органа и реакции «трансплантат против хозяина».

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединений формулы (I) или (II), или их фармацевтически приемлемых солей, как описано выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель и/или разбавитель.

Настоящее изобретение, далее, относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или (II) и один или более химиотерапевтических агентов.

Настоящее изобретение, далее, относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или (II), в комбинации с известными противораковыми терапиями, как, например, схемы лечения путем лучевой терапии или химиотерапии, в комбинации с цитостатическими или цитотоксическими агентами, агентами типа антибиотиков, алкилирующими агентами, антиметаболитами, гормональными агентами, иммунологическими агентами, агентами типа интерферона, ингибиторами циклооксигеназы (например, ингибиторы СОХ-2), ингибиторами матриксметаллопротеазы, ингибиторами теломеразы, ингибиторами тирозинкиназы, агентами рецептора против фактора роста, анти-HER2-агентами, анти-EGFR-агентами, агентами против ангиогенеза (например, ингибиторы ангиогенеза), ингибиторами фарнезилтрансферазы, ингибиторами пути сигнальной трансдукции ras-raf, ингибиторами клеточного цикла, другими ингибиторами cdks, агентами связывания тубулина, ингибиторами топоизомеразы I, ингибиторами топоизомеразы II, и т.п.

Дополнительно, данное изобретение относится к продукту, содержащему соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль, как описано выше, и один или более химиотерапевтических агентов, в виде комбинированного готового лекарственного средства для одновременного, раздельного или последовательного применения при противораковой терапии.

Еще в другом аспекте данное изобретение относится к соединению формулы (I) или (II) или к его фармацевтически приемлемой соли, как описано выше, для применения в качестве лекарственного средства.

Кроме того, данное изобретение относится к применению соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, как описано выше, при получении лекарственного средства с противораковой активностью.

В заключение, данное изобретение относится к применению соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, как описано выше, для получения конъюгатов.

За исключением иначе указанного, следующие термины и фразы, как используемые в данном контексте, имеют следующие значения.

Соединение формулы (I), где R₁ и R₂, взятые вместе, означают (D), R₅ означает метил, R₃, R₄, R₇ и R₈ означают водород, n означает 0 или 1, Х означает -NH-, Y означает -СН=, и А, L, W, Z и RM имеют значения, как описано выше, представляет собой соединение формулы (Ia):

Соединение формулы (II), где R₁ и R₂, взятые вместе, означают (D), R₅ означает метил, R₃, R₄, R₇, R₈ и L₁ означают водород, n означает 0 или 1, Х означает -NH-, Y означает -СН=, R₆ означает хлор, и А₁, L, W, Z и RM имеют значения, как описано выше, представляет собой соединение формулы (IIa):

Соединение формулы (II), где R₁ и R₂, взятые вместе, означают (D), R₅ означает метил, R₃, R₄, R₇ и R₈ означают водород, n означает 0 или 1, Х означает -NH-, Y означает -СН=, R₆ означает хлор, L₁ имеет значение, как описано выше, за исключением водорода, и А₁, L, W, Z и RM имеют значения, как описано выше, представляет собой соединение формулы (IIb):

Под термином «С₁-С₄-алкил с линейной или разветвленной цепью» авторы данного изобретения подразумевают любую из групп, таких как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил.

Под термином «С₁-С₄-гидроксиалкил с линейной или разветвленной цепью» авторы данного изобретения подразумевают любую из групп, таких как, например, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 2-гидроксибутил.

Под термином «С₁-С₄-алкокси с линейной или разветвленной цепью» авторы данного изобретения подразумевают любую из групп, таких как, например, метокси, этокси, пропокси и т.д.

Под термином «галоген» авторы данного изобретения подразумевают фтор, хлор, бром или иод.

Под термином «С₁-С₄-аминоалкил с линейной или разветвленной цепью» авторы данного изобретения подразумевают любую из групп, таких как, например, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-аминоэтил, 4-аминобутил, 3-аминобутил, 3-аминобутил и т.д.

Термин «С₃-С₈-циклоалкил», как используемый в данном контексте, относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому полностью углеродному моноциклу, который может состоять из одного цикла или двух или более циклов, конденсированных вместе. Примеры включают, но не исчерпывающим образом, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, 1,3-циклогексадиенил, декалинил и 1,4-циклогексадиенил.

Термин «гетероциклил», как используемый в данном контексте, относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому С₄-С₈-карбоциклу, который может состоять из одного цикла или двух или более циклов, конденсированных вместе, где от 1 до 4 атомов углерода заменены гетероатомами, такими как атомы азота, кислорода, серы, где вышеуказанные гетероатомы могут быть непосредственно связаны друг с другом, атомы азота и серы необязательно могут быть окислены и атом азота необязательно может быть кватернизирован. Неисчерпывающие примеры гетероциклильных групп представляют собой, например, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, декагидрохинолинил, пиперазинил, оксазолидинил и морфолинил.

Термин «арил», как используемый в данном контексте, относится к моно-, би- или поликарбоциклическим углеводородным системам с 1-4 циклами, далее, необязательно конденсированными или связанными друг с другом с помощью одинарных связей, где по меньшей мере один из карбоциклов является ароматическим, где термин «ароматический» относится к полностью конъюгированной системе с π-электронной связью. Неисчерпывающие примеры таких арильных групп представляют собой фенил, α- или β-нафтил или антраценил.

Термин «гетероарил», как используемый в данном контексте, относится к ароматическим гетероциклам, обычно 4-7-членным гетероциклам, с 1-4 гетероатомами, выбираемыми из атомов кислорода, азота и серы, где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены и атом азота необязательно может быть кватернизирован; вышеуказанный гетероарильный цикл необязательно, далее, может быть конденсированным или связанным с одним или двумя или более циклами, конденсированными вместе, ароматическими и неароматическими карбоциклами и гетероциклами. Гетероатомы могут быть непосредственно связаны друг с другом. Примеры гетероарильных групп включают, но неисчерпывающим образом, пиридинил, пиримидил, фуранил, пирролил, триазолил, пиразолил, пиразинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, тиенил, индолил, бензофуранил, бензимидазолил, бензотиазолил, пуринил, индазолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, хиноксалинил, изохинолил и хинолил. В одном воплощении гетероарильная группа содержит 1-4 гетероатома. Нужно заметить, что термин «С₁-гетероарильная группа» означает, что имеется только один атом углерода, присутствующий в циклической системе гетероароматической группы (таким образом, не считаются атомы углерода в необязательных заместителях). Пример такой гетероароматической группы представляет собой тетразолильную группу.

Термин «удаляемая группа» относится к группе, которая может быть заменена другой группой по реакции замещения. Такие удаляемые группы являются хорошо известными в данной области, и примеры включают, но не исчерпывающим образом, галогенид (фторид, хлорид, бромид и иодид), азид, сульфонат (например, необязательно замещенный С₁-С₆-алкансульфонат, такой как метансульфонат и трифторметансульфонат, или необязательно замещенный С₇-С₁₂-алкилбензолсульфонат, такой как п-толуолсульфонат), сукцинимид-N-оксид, п-нитрофеноксид, пентафторфеноксид, тетрафторфеноксид, карбоксилат, аминокарбоксилат (карбамат) и алкоксикарбоксилат (карбонат). Для замещений в случае насыщенного атома углерода, галогениды и сульфонаты являются предпочтительными удаляемыми группами. Для замещений в случае карбонильного углерода, галогенид, сукцинимид-N-оксид, п-нитрофеноксид, пентафторфеноксид, тетрафторфеноксид, карбоксилат или алкоксикарбоксилат (карбонат), например, могут быть использованы в качестве удаляемой группы. Термин «удаляемая группа» также относится к группе, которую удаляют в результате реакции элиминирования, например, при реакции электронного каскада или реакции спироциклизации. В этом случае галогенид, сульфонат, азид, аминокарбоксилат (карбамат) или алкоксикарбоксилат (карбонат), например могут быть использованы в качестве удаляемой группы.

Термин «активный сложный эфир» относится к функциональной группе, в которой алкоксильная группа сложноэфирного остатка представляет собой подходящую удаляемую группу. Примеры таких алкоксильных групп включают, но не исчерпывающим образом, сукцинимид-N-оксид, п-нитрофеноксид, пентафторфеноксид, тетрафторфеноксид, 1-гидроксибензотриазол и 1-гидрокси-7-азабензотриазол, и группы со сравнимой способностью к удалению. Незамещенные алкоксильные группы на основе алкила, такие как метокси, этокси, изопропокси и трет-бутокси, не квалифицируют как подходящие удаляемые группы, и, следовательно, метиловые, этиловые, изопропиловые и трет-бутиловые сложные эфиры не рассматриваются как являющиеся активными сложными эфирами.

Термин «нуклеофилы» относится к молекулам, которые имеют нуклеофильную группу. Термин «нуклеофильная группа» относится к группам, которые отдают электронную пару электрофильной группе с образованием химической связи при химической реакции. Примеры таких нуклеофильных групп включают, но не исчерпывающим образом, галогены, амины, нитриты, азиды, спирты, алкоксид-анионы, карбоксилат-анионы, тиолы, тиоляты и т.д.

Термин «электрофильная группа» относится к группам, которые принимают электронную пару от нуклеофильной группы с образованием химической связи при химической реакции. Примеры таких электрофильных групп включают, но не исчерпывающим образом, сложные эфиры, альдегиды, амиды, кетоны и т.д.

Термин «алкилирующий остаток» относится к структуре, которая остается после разрыва одной или более расщепляемых связей и которая может или не может представлять собой ковалентную связь в случае нити нуклеиновой кислоты.

Термин «неприродная аминокислота» относится к D-стереоизомеру встречающейся в природе аминокислоты.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) или (II) включают аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, например с азотной, соляной, бромоводородной, серной, хлорной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, гликолевой, фумаровой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфоновой, изетионовой и салициловой кислотой.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) или (II) также включают соли с неорганическими или органическими основаниями, например с гидроксидами, карбонатами или бикарбонатами щелочных или щелочноземельных металлов, в особенности натрия, калия, кальция, аммония или магния, ациклическими или циклическими аминами.

Если стереогенный центр или другая форма изомерного центра присутствует в соединении согласно настоящему изобретению, подразумевают, что все формы такого изомера или изомеров, включая энантиомеры и диастереомеры, включены в данный контекст. Соединения, содержащие стереогенный центр, могут быть использованы в виде рацемической смеси, энантиомерно-обогащенной смеси, или рацемическая смесь може быть разделена, используя хорошо известные способы, и может быть использован исключительно индивидуальный энантиомер. В случаях где соединения имеют ненасыщенные двойные связи «углерод-углерод», как цис(Z)-, так и транс(Е)-изомеры входят в рамки данного изобретения.

В случаях когда соединения могут существовать в таутомерных формах, каждую форму рассматривают как включенную в рамки данного изобретения, существующую ли в равновесии или, преимущественно, в одной форме.

Условно-расщепляемый остаток L

Остаток L, если присутствует, представляет собой условно-расщепляемую группу, которая может быть расщеплена посредством химического, фотохимического, физического, биологического или ферментативного процесса после введения в процесс или при некоторых условиях. Одним из таких условий может быть, например, введение соединения согласно данному изобретению в водную среду, что приводит к гидролизу остатка L, или введение соединения согласно данному изобретению в среду, которая содержит фермент, который распознает и расщепляет остаток L, или введение соединения согласно данному изобретению в условия восстановления, что приводит к восстановлению и/или удалению остатка L, или введение соединения согласно данному изобретению в условия окисления, что приводит к окислению и удалению остатка L, или введение соединения согласно данному изобретению в контакт с излучением, как, например, УФ-излучение, что приводит к расщеплению остатка L, или введение соединения согласно данному изобретению в контакт с нагревом, что приводит к расщеплению остатка L. Это условие может встречаться непосредственно после введения соединения согласно данному изобретению животному, например млекопитающему, например человеку, вследствие присутствия повсеместных ферментов в системе кровообращения. Альтернативно, вышеуказанное условие может встречаться, когда соединение локализуется в определенном органе, ткани, клетке, субклеточной мишени или бактериальной, вирусной или микробной мишени, например, за счет присутствия внутренних факторов (например, конкретные ферменты-мишени или гипоксия) или за счет наложения внешних факторов (например, радиация, магнитные поля).

Расщепление остатка L означает, что связь между А и L в соединении формулы (I), или между А₁ и L, или между кислородом и L₁ в соединении формулы (II) разорвана:

или или

Отмечают, что в соединении формулы (II) могут присутствовать две условно-расщепляемые группы. В этом случае два остатка могут или не могут быть одинаковыми и могут или не могут нуждаться в одних и тех же условиях для расщепления.

В одном воплощении L может представлять собой остаток, который расщепляется за счет фермента или гидролитического условия, имеющегося поблизости от или внутри клеток-мишеней, по сравнению с другими частями организма, или за счет фермента или гидролитического условия, которое имеется только поблизости от или внутри клеток-мишеней. Важно понимать, что, если специфичность места-мишени достигается, только базируясь на селективном превращении и/или расщеплении относительно вышеуказанного L в месте-мишени, условие, вызывающее расщепление, должно быть, предпочтительно, по меньшей мере до некоторой степени, специфическим для места-мишени. В одном воплощении расщепление L происходит внутриклеточно.

В другом воплощении расщепление L происходит внеклеточно.

В другом воплощении расщепление L происходит с помощью повсеместного внутриклеточного фермента.

В одном предпочтительном воплощении L может представлять собой остаток, который расщепляется с помощью повсеместных ферментов, как, например, эстеразы, которые присутствуют в системе кровообращения, или внутриклеточные ферменты, такие как, например, протеазы и фосфатазы, или посредством контролируемого по рН гидролиза. Следовательно, L может образовывать, необязательно вместе с присоединенным атомом А или атомом кислорода, карбонат, карбамат, карбамид, сложный эфир, амид, имин, гидразон, гидразид, дисульфид, простой эфир, ацеталь, кеталь или фосфатную группу, которая может быть расщеплена in vivo.

В более предпочтительном воплощении А означает -О- и L представляет собой группу, выбираемую из -NHCOR₉ (IIIa); -NHCONHR₉ (IIIb); -NHCOOR₉ (IIIc); -NHR₉ (IIId);

и

где:

R₉ и R₁₀, каждый, независимо, отсутствуют, означают водород, гидрокси или необязательно замещенную группу, выбираемую из группы, состоящей из С₁-С₄-алкила с линейной или разветвленной цепью, С₁-С₄-гидроксиалкила с линейной или разветвленной цепью, С₁-С₄-сульфгидрилалкила с линейной или разветвленной цепью и С₁-С₄-аминоалкила с линейной или разветвленной цепью;

n₁ представляет собой целое число от 0 до 4, и n имеет значение, как описано выше.

В соответствии с настоящим изобретением и за исключением иначе предусмотренного вышеуказанные группы R₉ и R₁₀ могут быть необязательно замещены, в любом из их свободных положений, с помощью одной или более групп, например с помощью 1-3 групп, независимо выбранных из: галогена, С₁-С₄-алкила с линейной или разветвленной цепью, полифторированного алкила, С₁-С₄-алкокси с линейной или разветвленной цепью, полифторированного алкокси, гидрокси, амино, С₁-С₄-алкиламино с линейной или разветвленной цепью, диалкиламино, С₁-С₄-алкилкарбонила, С₃-С₈-циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила.

В другом более предпочтительном воплощении А означает -N- и L представляет собой группу, выбранную из:

и

где:

R₉ и n₁ имеют значения, как описано выше.

В другом более предпочтительном воплощении А означает С=О и L представляет собой группу, выбираемую из:

и

где:

R₉, R₁₀ и n₁ имеют значения, как описано выше.

В другом более предпочтительном воплощении L отсутствует.

Самоудаляющаяся система W

Группа W, если присутствует, представляет собой самоудаляющуюся систему, содержащую одну или более самоудаляющихся групп, которая в соединении формулы (I) устойчиво связана, с одной стороны, с остатком L или А (если L отсутствует) и, с другой стороны, с Z или RM (если Z отсутствует); в соединении формулы (II) группа W устойчиво связана, с одной стороны, с остатком L или А₁ (если L отсутствует), или с остатком L₁, и, с другой стороны, с Z или RM (если Z отсутствует). Связь между W и L (или А) или между W и L₁ (или кислородом) может становиться лабильной после активации посредством химического, фотохимического, физического, биологического или ферментативного процесса, после введения в процесс или при некотором условии, как описано выше, необязательно приводя к высвобождению соответствующих остатков:

или или

Отмечают, что в соединении формулы (II) могут присутствовать две самоудаляющиеся системы. В этом случае две системы могут или не могут быть одинаковыми и могут или не могут нуждаться в одних и тех же условиях для расщепления.

Самоудаляющуюся систему можно вводить в соединение формулы (I) или (II), например, для улучшения растворимости или для увеличения расстояния между алкилирующим остатком и реакционноспособным остатком (RM); в дополнение, вышеуказанная самоудаляющаяся система может модулировать реакционноспособность RM против нуклеофилов.

Самоудаляющиеся системы известны квалифицированному специалисту в данной области: см., например, таковые, описанные в Международных заявках WO 2002/083180 и WO 2004/043493; или таковые, описанные Tranoy-Opalinsi A. и др., Anticancer Agents in Medicinal Chemistry, 2008, 8. 618-637. Другие примеры самоудаляющихся систем включают, но не исчерпывающим образом, необязательно замещенные амиды 4-аминомасляной кислоты, соответствующим образом замещенные бицикло[2,2,1]- и бицикло[2,2,2]-циклические системы или амиды 2-аминофенилпропионовой кислоты (см. Международные заявки WO 2005/079398, WO 2005/105154 и WO 2006/012527; Greenwald R.B. и др., Adv. Drug Delivery Rev., 2003, 55, 217-250; Kingsbury W.D. и др., J. Med. Chem., 1984, 27, 1447-1451).

В одном предпочтительном воплощении W может образовывать, вместе с присоединенными группами L, Z или RM, карбонатную, карбаматную, карбамидную, сложноэфирную, амидную, простую эфирную или тиоамидную связующую группу, которая может быть необязательно подвергнута расщеплению после активации.

В более предпочтительном воплощении W представляет собой самоудаляющуюся систему, содержащую одну или более самоудаляющихся групп, независимо выбранных из:

и

где

один из R₉ и R₁₀ отсутствует, а другой имеет значение, как описано выше;

R₁₁ и R₁₂, каждый, независимо, означают водород, галоген, метил, этил или С₁-С₄-гидроксиметил с линейной или разветвленной цепью;

m представляет собой целое число от 0 до 3; и

А₂ означает -СН₂, -СН₂NR₁₂ или -NR₁₂-, где R₁₂ имеет значение, как описано выше.

В другом более предпочтительном воплощении W представляет собой группу, выбранную из:

и

где

один из R₉ и R₁₀ отсутствует, а другой имеет значение, как описано выше; и

R₁₁ имеет значение, как описано выше.

В другом более предпочтительном воплощении W отсутствует.

Линкер Z

Линкер Z, если присутствует, может быть пептидным (Z₁), непептидным (Z₂) или гибридным (Z₃), где вышеуказанный гибридный линкер представляет собой пептидный и непептидный линкер; в соединении формулы (I) или (II), вышеуказанный линкер Z может быть отщеплен от W за счет химического, фотохимического, физического, биологического или ферментативного процесса, после введения в процесс или при некоторых условиях, как описано выше:

или или

Линкер Z может быть линейным или разветвленным.

Связь между Z и остатком с его левой стороны или между Z и, необязательно, RM может представлять собой амидную, карбонатную, дисульфидную или карбаматную связь.

В одном воплощении Z представляет собой пептидный линкер Z₁, который может быть расщеплен с помощью протеолитического фермента, например плазмина, катепсина, как, например, катепсин В, β-глюкуронидазы, галактозидазы, простат-специфического антигена (PSA), активатора плазминогена типа урокиназы (u-PA) или члена семейства матриксметаллопротеиназ.

В другом воплощении Z представляет собой непептидный линкер Z₂, который может содержать один или более непептидных растворимых в воде остатков: в этом случае линкер способствует растворимости в воде соединения формулы (I) или (II).

В другом воплощении Z₂ представляет собой непептидный линкер, который может содержать один или более непептидных остатков, которые уменьшают агрегацию соединения формулы (I) или (II), которая может или не может быть остатком/остатками, который(ые) также увеличивает(ют) растворимость в воде соединения формулы (I) или (II).

Например, непептидные растворимые в воде линкеры Z₂ могут содержать остаток олигоэтиленгликоля или полиэтиленгликоля или его производное.

В другом воплощении Z представляет собой гибридный линкер Z₃, который может содержать оба, пептидный и непептидный остатки общей формулы:

Z₁-Z₂ или Z₂-Z₁,

где Z₁ и Z₂ имеют значения, как описано выше. Гибридные линкеры могут способствовать растворимости соединения формулы (I) или (II) и/или могут быть субстратом, расщепляемым протеолитическим ферментом, например, с помощью члена семейства матриксметаллопротеиназ.

В предпочтительном воплощении Z₁ представляет собой отдельную аминокислоту, остаток дипептида, трипептида, тетрапептида или олигопептида, включая природные L-аминокислоты, неприродные D-аминокислоты, синтетические аминокислоты или любую их комбинацию, где один из С-терминального или N-терминального аминокислотного остатка связан с W (L или А или -О-), а другие терминальные аминокислотные концы с группой -СООН или -NH₂ связаны с RM.

В более предпочтительном воплощении Z₁ представляет собой дипептид или трипептид, связанный через его С-терминальный конец с W или L, когда W отсутствует, или с А, когда W и L, оба, отсутствуют.

В другом более предпочтительном воплощении С-терминальный аминокислотный остаток дипептида или трипептида выбирают из глицина, аланина, аргинина и цитруллина; и N-терминальный аминокислотный остаток выбирают из любой природной или неприродной аминокислоты; предпочтительно, в случае трипептида, средний аминокислотный остаток выбирают из аланина, валина, лейцина, изолейцина, метионина, фенилаланина и пролина.

В другом более предпочтительном воплощении Z₁ включает пентапептид, где С-терминальный аминокислотный остаток выбирают из любой природной или неприродной аминокислоты, а N-терминальный аминокислотный остаток представляет собой 6-аминогексановую кислоту.

В предпочтительном воплощении Z₂ может содержать остаток олигоэтиленгликоля или полиэтиленгликоля или его производное.

В более предпочтительном воплощении Z₂ представляет собой группу, выбранную из:

и