Новые алкилирующие средства

Новые алкилирующие средства

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новому классу алкилирующих средств, включающих тиено-индольный фрагмент, связанный с ДНК-связывающим фрагментом, способам их получения, фармацевтической композиции, их содержащей, и к их применению в лечении определенных опухолей у млекопитающих.

В настоящее время доступным является широкий диапазон химических веществ для лечения различных видов рака. Несмотря на попытки проведения направленных против рака исследований, рак остается грозной и трудноуловимой целью, поэтому потребность в новых противораковых средствах все еще сохраняется.

Алкилирующими средствами являются цитотоксические средства, которые были использованы для лечения рака в течение свыше шести десятков лет, при этом их спектр продолжает расти. Указанные средства действуют в течение всех фаз клеточного цикла прямо на ДНК, вызывая разрыв нитей ДНК, приводящий к аномальному спариванию оснований, ингибированию клеточного деления, и в конечном счете, к клеточной гибели.

Настоящее изобретение предоставляет новый класс алкилирующих средств, содержащих тиено-индольный фрагмент, связанный с ДНК-связывающим фрагментом.

Тиено-индольные производные описаны в патенте GB2344818; некоторые конкретные соединения указанных выше патентных заявок исключены из общей формулы настоящего изобретения.

Таким образом, первым объектом настоящего изобретения является предоставление соединения формулы (I) или (II):

где R1 и R2, взятые вместе, образуют группу (D) или (G):

где R5 означает водород, линейный или разветвленный C₁-C₄ алкил, линейный или разветвленный C₁-C₄ гидроксиалкил или линейный или разветвленный C₁-C₄ аминоалкил;

R3 и R4 означают, каждый независимо, водород или группу, выбранную из необязательно замещенного линейного или разветвленного C₁-C₄ алкила и линейного или разветвленного C₁-C₄ гидроксиалкила;

R6 означает уходящую группу;

T отсутствует или означает N;

BM является ДНК-связывающим фрагментом формулы (V):

где:

X отсутствует, означает линейный или разветвленный C₁-C₄ алкил, линейный или разветвленный C₂-C₄ алкенил или линейный или разветвленный C₂-C₄ алкинил;

Y и Y' означают независимо необязательно замещенный арил или гетероарил;

U является фрагментом формулы (VI) или (VII):

где R3 является таким, как определено выше;

q является целым числом, равным от 0 до 4;

L1 означает водород или L, где L отсутствует или означает расщепляемый при определенных условиях фрагмент;

W1 отсутствует или означает саморасщепляющуюся систему, содержащую одну или более саморасщепляющуюся группу;

Z1 отсутствует или означает пептидный, непептидный линкер или гибрид пептидного и непептидного линкера;

при условии, что соединение формулы (I) или соединение формулы (II), где L1 означает водород

исключается, когда

1) оба T и X отсутствуют, q равно 0 и

Y' означает гетероциклильный фрагмент формулы (VIII), (VIII)' или (VIII)'':

или

2) оба T и X отсутствуют, q равно 1, U означает группу формулы (VII),

Y является гетероциклильным фрагментом формулы (IX):

и

Y' означает гетероциклильный фрагмент формулы (VIII)''':

где Q является N или O, и R21 означает водород или группу, выбранную из -N(C₂H₅)₂ и -C(NH)NH₂;

и

и его фармацевтически приемлемых солей.

Цитотоксические лекарственные средства действуют на быстро пролиферирующие клетки посредством различных механизмов, обычно препятствуя прямо или косвенно репликации ДНК. Хотя эта терапия представляется эффективной для различных типов опухолей, она может иметь некоторые ограничения: препятствуя клеточной пролиферации, она также воздействует и на нормальные клетки, которые часто пролиферируют, такие как клетки костного мозга, клетки желудочно-кишечного тракта и на фолликулы волос. Концентрации лекарственных средств, которые должны полностью уничтожить опухоль, не могут быть достигнуты из-за дозолимитирующих побочных воздействий на эти ткани, приводящих к иммуносупрессии, токсичности для желудочно-кишечного тракта и потере волос.

Кроме того, цитотоксические лекарственные средства проявляют в некоторых случаях неоптимальные физико-химические свойства, и у них могут отсутствовать подходящие фармакокинетические характеристики, что ограничивает их использование для больных.

Конъюгирование цитотоксических лекарственных средств с молекулами, способными переносить лекарственное средство и, таким образом, улучшающими таргетирование опухоли или способными модифицировать их фармакокинетические характеристики, является одной из стратегий, которые были предприняты для решения описанных выше проблем. Различные примеры конъюгирования цитотоксических лекарственных средств с белками, пептидами или аптамером, полимерами или наночастицами, способствующими лучшей доставке к мишени, улучшающими растворимость и, в некоторых случаях, другие фармакокинетические характеристики, такие как увеличение времени полужизни или локальной концентрации лекарственного средства и улучшение практических характеристик лекарственного средства, были описаны. Действительно, полученные конъюгаты улучшали характеристики на примере растворимости, проницаемости в клетку, терапевтического окна in vivo, контролируемого высвобождения, способности достигать мишени согласно природе конкретной молекулы, конъюгированной с цитотоксическим средством.

По этой причине, повышается потребность в развитии функционализированных цитотоксических средств, подходящих для конъюгирования с различными типами молекул.

Настоящее изобретение предоставляет также функционализированные алкилирующие средства, которые, кроме обладания цитотоксической активностью, также являются подходящими для конъюгирования с различными типами нуклеофилов.

Исходя из этого, второй целью настоящего изобретения является предоставление соединения формулы (III) или (IV):

,

где

BM означает ДНК-связывающий фрагмент формулы (V)':

где:

X, Y, U, Y' и q являются такими, как определено выше;

A является атомом, выбранным из -O-, -NH-, -CO-;

A' отсутствует или означает А, где A является таким, как определено выше;

L отсутствует или означает расщепляемый в определенных условиях фрагмент;

W отсутствует или означает саморасщепляющуюся систему, содержащую одну или более саморасщепляющуюся группу;

Z отсутствует или означает пептидный, непептидный линкер или гибрид пептидного и непептидного линкера;

RM отсутствует или означает реакционноспособный фрагмент, соединенный с одним или более из A, L, W или Z;

RM1 отсутствует или означает реакционноспособный фрагмент, соединенный с одним или более из L1, W1 или Z1;

и R1, R2, R3, R4, R6, T, BM, L1, W1 и Z1 являются такими, как определено выше;

при условии, что

1) соединение формулы (IV) исключается, когда A' отсутствует, и RM1 отсутствует;

2) соединение формулы (III) или (IV) отсутствует, когда

a) оба T и X отсутствуют, q равно 0, и

Y' является гетероциклильным фрагментом формулы (VIII)^IV:

где

Q означает -O-, -S-, -NR14, где R14 означает водород, C₁-C₄ алкил или C₁-C₄ гидроксиалкил;

Q1 означает -CH= или -N=;

R7 и R8 означают независимо водород, галоген, гидрокси, C₁-C₄ алкокси, циано, -NCOOR3, -C(NH)-NH₂ или -NR3R4, где R3 и R4 являются такими, как определено выше;

или

b) оба T и X отсутствуют, q равно 1 или 2, U означает группу формулы (VII),

Y означает гетероциклильный фрагмент формулы (IX)':

и Y' означает гетероциклильный фрагмент формулы (VIII)^IV:

где Q, Q1, R7 и R8 являются такими, как определено выше;

и его фармацевтически приемлемых солей.

Следует отметить, что когда L1 означает водород или расщепляемый в определенных условиях фрагмент, и связь O-L1 расщепляется с образованием ОН-функции, тогда соединения формулы (II) или (IV) могут быть превращены в соединения формулы (I) или (III), соответственно, посредством хорошо описанного в литературе механизма реакции (см., например, Baiard, R; et al., J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 567-578; Zhao, R.Y. et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 766-782.)

Кроме того, следует отметить, что соединение формулы (III) имеет одну функциональную группу:

в то время как соединение формулы (IV) может иметь одну или две функциональные группы.

Конкретнее, соединение формулы (IV) имеет функциональную группу, когда:

A' означает A, и L1 означает водород, как в соединении формулы (IV)':

или

A' отсутствует, и L1 не является водородом, как в соединении формулы (IV)''':

поскольку L, W, Z и/или RM не могут быть прямо связаны с BM.

Соединение формулы (IV) имеет две функциональные группы, когда

A' означает A, и L1 означает L, как в соединении формулы (IV)'':

Настоящее изобретение также предоставляет способы синтеза соединений формулы (I), (II), (III) и (IV), полученных способом, состоящим из стандартных синтетических превращений и включающим изомеры, таутомеры, гидраты, сольваты, комплексы, метаболиты, пролекарства, носители, N-оксиды.

Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения рака, который включает введение млекопитающему, при необходимости, эффективного количества соединения формулы (I), (II), (III) или (IV), как определено выше. Млекопитающим, нуждающимся в лечении, может быть, например, человек.

Настоящее изобретение также предоставляет соединение формулы (I), (II), (III) или (IV), как определено выше, для применения в способе лечения рака, нарушений клеточной пролиферации и вирусных инфекций.

Предпочтительно, соединение формулы (I), (II), (III) или (IV), как определено выше, предназначается для применения в способе лечения конкретных типов рака, включающих, но не ограниченных ими: карциному, такую как карцинома мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, печени, легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи, включая плоскоклеточную карциному; гематобластозы лимфоидного ряда, включая лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточный лейкоз и лимфому Беркитта; гематобластозы миелоидного ряда, включающие острые и хронические миелобластные лейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз; опухоли мезенхимального происхождения, включающие фибросаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включающие астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы; другие опухоли, включающие меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы, саркому Капоши и мезотелиому.

Кроме того, соединение формулы (I), (II), (III) или (IV), как определено выше, предназначается для применения в способе лечения конкретных нарушений клеточной пролиферации, таких как, например, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, семейный аденоматоз толстой кишки (FAP), нейрофиброматоз, псориаз, пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, связанная с атеросклерозом, фиброз легких, артрит, гломерулонефрит и послеоперационный стеноз и рестеноз.

Кроме того, соединение формулы (I), (II), (III) или (IV), как определено выше, предназначается для применения в способе ингибирования ангиогенеза и метастазирования опухоли, а также в способе лечения отторжения трансплантата органа и реакции “трансплантат против хозяина”.

Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединений формулы (I), (II), (III) или (IV) или их фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель и/или разбавитель.

Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), (II), (III) или (IV) и одно или более химиотерапевтическое средство.

Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), (II), (III) или (IV), в сочетании с известными противораковыми терапиями, такими как лучевая терапия или химиотерапия в комбинации с цитостатическими или цитотоксическими средствами, средствами типа антибиотиков, алкилирующими средствами, антиметаболитами, гормональными средствами, иммунологическими средствами, средствами типа интерферона, ингибиторами циклооксигеназы (например, ингибиторы COX-2), ингибиторами матриксных металлопротеиназ, ингибиторами теломеразы, ингибиторами тирозинкиназы, средствами, направленными против рецептора фактора роста, анти-HER2 средствами, анти-EGFR средствами, средствами, направленными против ангиогенеза (например, ингибиторы ангиогенеза), ингибиторами фарнезилтрансферазы, ингибиторами сигнальной трансдукции ras-raf, ингибиторами клеточного цикла, другими ингибиторами cdks, тубулинсвязывающими средствами, ингибиторами топоизомеразы и тому подобное.

Кроме того, изобретение предоставляет продукт, содержащий соединение формулы (I), (II), (III) или (IV), или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, и одно или более химиотерапевтическое средство, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противораковой терапии.

В еще одном аспекте изобретение предоставляет соединение формулы (I), (II), (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, для применения в качестве лекарственного средства.

Кроме того, изобретение относится к применению соединения формулы (I), (II), (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в получении лекарственного средства с противораковой активностью.

В конечном итоге, изобретение относится к применению соединения формулы (I), (II), (III) или (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, в получении конъюгатов.

Если не указано иное, следующие термины и фразы, которые используются в данном документе, имеют следующие значения.

Под термином “линейный или разветвленный C₁-C₄ алкил”, авторы изобретения подразумевают любую из групп, такую как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил.

Под термином “линейный или разветвленный C₁-C₄ гидроксиалкил”, авторы изобретения подразумевают любую из групп, такую как, например, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 2-гидроксибутил.

Под термином “линейный или разветвленный C₁-C₄ алкокси”, авторы изобретения подразумевают любую из групп, такую как, например, метокси, этокси, пропокси, и т.д.

Под термином “галоген”, авторы изобретения подразумевают фтор, хлор, бром или йод.

Под термином “линейный или разветвленный C₁-C₄ аминоалкил”, авторы изобретения подразумевают любую из групп, такую как, например, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 4-аминобутил, 3-аминобутил, и т.д.

Термин “C₃-C₈ циклоалкил”, используемый в данном документе, относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому цельноуглеродному моноциклическому кольцу, которое может состоять из одного кольца или двух или более колец, конденсированных вместе. Примеры включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, 1,3-циклогексадиенил, декалинил и 1,4-циклогексадиенил.

Термин “гетероциклил”, используемый в данном документе, относится к насыщенному или ненасыщенному неароматическому C₄-C₈ карбоциклическому кольцу, которое может состоять из одного кольца или двух или более колец, конденсированных вместе, где от 1 до 4 атомов углерода заменены на гетероатомы, такие как азот, кислород, сера, где указанные выше гетероатомы могут быть прямо соединены друг с другом; азот и сера могут необязательно быть окисленными, и азот может необязательно быть кватернизованным. Неограничивающими примерами гетероциклильных групп являются, например, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, декагидрохинолинил, пиперазинил, оксазолидинил и морфолинил.

Термин “арил”, используемый в данном документе, относится к моно-, би- или поликарбоциклическому углеводороду из 1-4 кольцевых систем, необязательно дополнительно конденсированных или связанных друг с другом простыми связями, где по меньшей мере одно из карбоциклических колец является ароматическим, где термин “ароматический” относится к полностью конъюгированной π-электронной системе. Неограничивающими примерами таких арильных групп являются фенильные, α- или β-нафтильные или антраценильные группы.

Термин “гетероарил”, используемый в данном документе, относится к ароматическим гетероциклическим кольцам, обычно 4-7-членным гетероциклам, с 1-4 гетероатомами, выбранными среди кислорода, азота и серы, где азот и сера могут необязательно быть окисленными, и азот может необязательно быть кватернизированным; указанное выше гетероарильное кольцо может быть необязательно дополнительно конденсированным или связанным с одним или двумя или более кольцами, конденсированными вместе, ароматическими и неароматическими карбоциклическими и гетероциклическими кольцами. Гетероатомы могут быть связанными друг с другом напрямую. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил, пиримидинил, фуранил, пирролил, триазолил, пиразолил, пиразинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, тиенил, индолил, бензофуранил, бензимидазолил, бензотиазолил, пуринил, индазолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, хиноксалинил, изохинолил и хинолил. В одном варианте осуществления изобретения гетероарильная групп содержит 1-4 гетероатома. Следует отметить, что “C₁ гетероарильная группа” означает, что только один углерод присутствует в кольцевой системе гетероароматической группы (атомы углерода в необязательных заместителях, таким образом, не считаются). Примером такой гетероароматической группы является тетразолильная группа.

Термин “уходящая группа” относится к группе, которая может быть замещена другой группой в реакции замещения. Подобные уходящие группы являются хорошо известными в данной области техники, и их примеры включают, но не ограничиваются ими, галогенид (фторид, хлорид, бромид и йодид), азид, сульфонат (например, необязательно замещенный C₁-C₆ алкансульфонат, такой как метансульфонат и трифторметансульфонат, или необязательно замещенный C₇-C₁₂ алкилбензолсульфонат, такой как п-толуолсульфонат), сукцинимид-N-оксид, п-нитрофеноксид, пентафторфеноксид, тетрафторфеноксид, карбоксилат, аминокарбоксилат (карбамат) и алкоксикарбоксилат (карбонат). Что касается замещений у насыщенного углерода, галогениды и сульфонаты являются предпочтительными уходящими группами. Что касается замещений у карбонильного углерода, галогенид, сукцинимид-N-оксид, п-нитрофеноксид, пентафторфеноксид, тетрафторфеноксид, карбоксилат или алкоксикарбоксилат (карбонат) могут, например, быть использованы в качестве уходящей группы. Термин “уходящая группа” также относится к группе, которая удаляется в результате реакции элиминирования, например, электронного каскада реакций или реакции спироциклизации. В этом примере, галогенид, сульфонат, азид, аминокарбоксилат (карбамат) или алкоксикарбоксилат (карбонат) могут, например, быть использованы в качестве уходящей группы.

Термин “активированный сложный эфир” относится к функциональной группе, в которой алкоксигруппа сложноэфирного фрагмента является хорошей уходящей группой. Примеры таких алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, сукцинимид-N-оксид, п-нитрофеноксид, пентафторфеноксид, тетрафторфеноксид, 1-гидроксибензотриазол и 1-гидрокси-7-азабензотриазол и группы со сравнимой способностью для уходящей группы. Незамещенные, основанные на алкиле алкоксигруппы, такие как метокси, этокси, изопропокси и трет-бутокси, не квалифицируются как хорошие уходящие группы, и поэтому метиловые, этиловые, изопропиловые и трет-бутиловые сложные эфиры не предполагаются быть активированными эфирами.

Термин “нуклеофилы” относится к молекулам, которые несут нуклеофильную группу. Термин “нуклеофильная группа” относится к молекуле, которая отдает пару электронов электрофильной группе с образованием химической связи в химической реакции. Примеры таких нуклеофильных групп включают, но не ограничиваются ими, галогены, амины, нитраты, азиды, спирты, алкоксидные анионы, карбоксилатные анионы, тиолы, тиолаты и т.д.

Термин “электрофильная группа” относится к молекуле, которая принимает пару электронов от нуклеофильной группы с образованием химической связи в химической реакции.

Примеры таких электрофильных групп включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры, альдегиды, амиды, кетоны и т.д.

Термин “алкилирующий фрагмент" относится к структуре, которая остается после разрыва одной или более расщепляемых связей и которая может или не может ковалентно связываться с полинуклеотидной нитью.

Термин “неприродная аминокислота” относится к D-стереоизомеру природной аминокислоты.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), (II), (III) или (IV) включают соли присоединения кислоты с неорганическими или органическими кислотами, например, азотной, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, хлорной, фосфорной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, гликолевой, фумаровой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, малеиновой, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфоновой, изетионовой и салициловой кислотой.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), (II), (III) или (IV) также включают соли с неорганическими или органическими основаниями, например, щелочными или щелочноземельными металлами, особенно гидроксидами натрия, калия, кальция, аммония или магния, карбонатами или бикарбонатами, ациклическими или циклическими аминами.

Если стереогенный центр или другая форма изомерного центра присутствует в соединении согласно настоящему изобретению, все формы такого изомера или изомеров, включая энантиомеры и диастереомеры, предназначены быть охваченными изобретением. Соединения, содержащие стереогенный центр, могут быть использованы в виде рацемической смеси, обогащенной энантиомером смеси, или рацемическая смесь может быть разделена с использованием хорошо известных методик, и может быть использован только индивидуальный энантиомер. В случаях, когда соединения имеют ненасыщенные углерод-углеродные двойные связи, оба цис (Z) и транс (E) изомеры входят в объем данного изобретения.

В случаях, когда соединения могут существовать в таутомерных формах, каждая форма рассматривается как включенная в данное изобретение, существующая в равновесии или предпочтительно в одной форме.

ДНК-связывающий фрагмент BM

BM-фрагмент представляет собой связывающий фрагмент, который связывает или ассоциирует соединение формулы (I), (II), (III) или (IV) с двухцепочечной ДНК. Связывающий фрагмент может улучшать аффинные свойства производных по отношению к ДНК или улучшать способность алкилирующего средства алкилировать или таргетировать различные последовательности ДНК с тем, чтобы модулировать специфичность соединений как мишеней.

Предпочтительно, у соединения формулы (I) или (II) BМ- фрагмент представляет собой группу формулы (V), как определено выше,

где

X отсутствует или означает C₂-C₄ алкенил формулы (XIV):

где R3, независимо одинаковый или различный, является таким, как определено выше;

U и q являются такими, как определено выше;

Y, если присутствует, означает группу, выбранную из:

и

Y’ означает группу, выбранную из:

где R3 является таким, как определено выше, и R15, R16 и R20 означают независимо водород, галоген, гидрокси, NO₂, необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-C₆ алкил или C₁-C₆ алкокси, циано, -COOH, -CONH-R3, -N-C(O)O-R3, -C(NH)-NH₂ или -NR3R4, в котором R3 и R4 являются такими, как определено выше.

Согласно настоящему изобретению и если не предусмотрено иное, указанные выше группы R3, R15, R16 и R20 могут быть необязательно замещенными, в любом из свободных положений, одной или более группами, например, 1-3 группами, независимо выбранными из: алкокси, гидрокси, амино, линейной или разветвленной C₁-C₄ алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, аминокарбонила, гетероциклила и гетероциклилалкила. В свою очередь, по возможности, каждый из описанных выше заместителей может быть дополнительно замещен одной или более указанными выше группами.

Более предпочтительно, у соединения формулы (I) или (II) BM-фрагмент представляет собой группу формулы (V), определенную выше, где X и U являются такими, как определено выше, q является целым числом от 0 до 2;

Y, если присутствует, является группой, выбранной из:

где R3 является таким, как определено выше;

и

Y’ означает группу, выбранную из:

где R3 является таким, как определено выше, и R15, R16 и R20 означают независимо водород или метокси.

Предпочтительно, у соединения формулы (III) или (IV), BM-фрагмент означает группу формулы (V)’, как определено выше, где

X отсутствует или означает C₂-C₄ алкенил формулы (XIV), как определено выше;

U и q являются такими, как определено выше;

и

Y, если присутствует, и Y' независимо выбраны из:

где R3, R15, R16 и R20 являются такими, как определено выше.

Более предпочтительно, у соединения формулы (III) или (IV), BM-фрагмент означает группу формулы (V)', как определено выше, где X и U являются такими, как определено выше, q является целым числом от 0 до 2;

Y, если присутствует, выбран из:

где R3 является таким, как определено выше; и

Y' означает группу, выбранную из:

где R3 является таким, как определено выше, и R15, R16 и R20 означают независимо водород или метокси.

Расщепляемый при определенных условиях фрагмент L или L1

L- или L1-фрагмент, если присутствует, является расщепляемой при определенных условиях группой, которая может быть расщеплена химическим, фотохимическим, физическим, биологическим или ферментативным способом, будучи выполненным в или при определенных условиях. Одним из указанных условий может быть, например, внесение соединения согласно изобретению в водную среду, что приводит к гидролизу L и/или L1, или внесение соединения согласно изобретению в среду, которая содержит фермент, распознающий и расщепляющий L и/или L1, или внесение соединения согласно изобретению в условия восстановления, что приводит к восстановлению и/или удалению L и/или L1, или внесение соединения согласно изобретению в условия окисления, что приводит к окислению и удалению L и/или L1, или приведение соединения согласно изобретению в контакт с излучением, например, УФ-излучением, что приводит к расщеплению, или приведение соединения согласно изобретению в контакт с теплом, что приводит к расщеплению L и/или L1. Это условие может быть обеспечено прямо после введения соединения согласно данному изобретению животному, например, млекопитающему, например, человеку, из-за присутствия широко распространенных в кровообращении ферментов. Альтернативно, указанное условие может быть достигнуто, когда соединение локализуется в конкретном органе, ткани, клетке, субклеточной мишени или бактериальной, вирусной или микробной мишени, например, при присутствии внутренних факторов (например, мишень-специфические ферменты или гипоксия), или при применении внешних факторов (например, излучение, магнитные поля).

Расщепление L или L1 означает, что связь между A и L в молекуле соединения формулы (III) или (IV), или между кислородом и L1 в молекуле соединения формулы (II) или (IV) разрывается:

Следует отметить, что в молекуле соединения формулы (IV) могут присутствовать две расщепляемые в определенных условиях группы. В этом случае, два фрагмента могут или не могут быть одинаковыми и могут или не могут требовать одних и тех же условий для расщепления.

В одном варианте осуществления изобретения L и/или L1 могут быть фрагментами, которые расщепляются посредством ферментов или условий гидролиза, присутствующих около или внутри клеток-мишеней по сравнению с другими частями организма, или посредством фермента или условий гидролиза, присутствующих только около или внутри клеток-мишеней. Важно распознать, что если специфичность сайта-мишени достигается только на основании избирательной трансформации и/или расщепления указанного фрагмента L у сайта-мишени, вызывающее расщепление условие должно предпочтительно по меньшей мере до определенной степени, быть специфическим по отношению к сайту-мишени. В одном варианте осуществления изобретения расщепление L происходит внутри клетки.

В другом варианте осуществления изобретения расщепление L происходит вне клетки.

В другом варианте осуществления изобретения расщепление L и/или L1 может осуществляться широко распространенным внутриклеточным ферментом.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения L и/или L1 может представлять собой фрагмент, который может расщепляться широко распространенными ферментами, например, эстеразами, присутствующими в кровотоке, или внутриклеточными ферментами, такими как, например, протеазы и фосфатазы, или путем рН-контролируемого гидролиза. Поэтому, L и/или L1 могут образовывать, необязательно вместе с соединяющим атомом(-ами) A или кислородом, карбонат, карбамат, мочевину, сложный эфир, амид, имин, дисульфит, простой эфир, ацеталь, кеталь или фосфатную группу, которые могут расщепляться in vivo.

В более предпочтительном варианте осуществления изобретения A означает -O-, и L и L1 независимо отсутствуют или означают группу, выбранную из:

-NHCO-R9 (Xa); -NHCONH-R9 (Xb); -NHCOO-R9 (Xc); -NH-R9 (Xd);

где:

R9 и R10, каждый независимо, отсутствуют или означают водород, гидрокси или необязательно замещенную группу, выбранную из линейного или разветвленного C₁-C₄ алкила, линейного или разветвленного C₁-C₄ гидроксиалкила, линейного или разветвленного C₁-C₄ сульфгидрилалкила и линейного или разветвленного C₁-C₄ аминоалкила;

n является целым числом от 0 до 2; и

n1 является целым числом от 0 до 4.

Согласно настоящему изобретению и если не предусмотрено иное, указанные выше группы R9 и R10 могут быть необязательно замещены, в любом из свободных положений в группе, одной или более группами, например, 1-3 группами, независимо выбранными из: галогена, линейного или разветвленного C₁-C₄ алкила, полифторированного алкила, линейной или разветвленной C₁-C₄ алкоксигруппы, полифторированной алкоксигруппы, гидроксигруппы, аминогруппы, линейной или разветвленной C₁-C₄ алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, C₁-C₄ алкилкарбонила, C₃-C₈ циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила.

В другом более предпочтительном варианте осуществления изобретения A означает -N-, и L и L1 независимо отсутствуют или независимо означают группу, выбранную из:

где:

R9 и n1 являются такими, как определено выше.

В другом более предпочтительном варианте осуществления изобретения A означает -CO-, и L и L1 независимо отсутствуют или независимо означают группу, выбранную из:

где:

R9, R10, и n1 являются такими, как определено выше.

Саморасщепляющаяся система W или W1

Группа W или W1, если присутствует, является саморасщепляющейся системой, которая в соединении формулы (III) и (IV) присоединяется с образованием стабильной связи от одного конца фрагмента L или A (если L отсутствует), к фрагменту Z или RM (если Z отсутствует); в соединении формулы (II) стабильно присоединяется от одного конца фрагмента L1 или кислорода (если L1 отсутствует), к Z1 или дополнительно к RM1 (если Z1 отсутствует) в соединении формулы (IV). Связь L-W, A-W, L1-W1 или O-W1 может стать лабильной при активации в результате химического, фотохимического, физического, биологического или ферментативного процесса, осуществляемого в или при определенном условии, как описано выше, приводящего необязательно к высвобождению соответствующих фрагментов:

Следует отметить, что в молекуле соединения формулы (IV), могут присутствовать две саморасщепляющиеся системы. В этом случае, две системы могут или не могут быть одинаковыми или могут или не могут требовать одних и тех же условий для расщепления.

Саморасщепляющаяся система может быть введена в соединение формулы (II), (III) или (IV), например, для улучшения растворимости или для оптимизирования расстояния между алкилирующим фрагментом и реакционноспособным фрагментом; кроме того, указанная саморасщепляющаяся система может модулировать реакционную способность RM или RM1 в отношении нуклеофилов.

Саморасщепляющиеся системы известны специалистам в данной области техники, см., например, системы, описанные в Международных публикациях WO 2002/083180 и WO 2004/043493; или системы, описанные в публикации Tranoy-Opalinsi, A. et al,. Anticancer Agents in Medicinal Chemistry, 2008, 8, 618-637. Другие примеры саморасщепляющихся систем включают, но не ограничиваются ими, необязательно замещенные амиды 4-аминомасляной кислоты, соответственно замещенные бицикло[2.2.1] и бицикло[2.2.2] кольцевые системы или амиды 2-аминофенилпропионовой кислоты [см., WO 2005/079398, WO 2005/105154 и WO 2006/012527; Greenwald, R.B., et al,. Adv. Drug Delivery Rev. 2003, 55, 217-250; Kingsbury, W.D.; et al,. J. Med. Chem. 1984, 27, 1447-1451].

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения W или W1 могут образовывать вместе с соединяющим атомом(-ами) L, L1, A, Z, Z1, RM, RM1 или кислородом, карбонатную, карбаматную, мочевинную, сложноэфирную, амидную, из простого эфира или тиоамидную связующую группу, которая может быть необязательно расщеплена при активации.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения W и W1 независимо отсутствуют или означают саморасщепляющуюся систему, содержащую одну или более саморасщепляющуюся группу, независимо выбранную из:

где

один из R9 и R10 отсутствует, и другой является таким, как определено выше;

R11 и R12 означают, каждый независимо, водород, галоген, метил, этил или линейный или разветвленный C₁-C₄ гидроксиметил;

m является целым числом от 0 до 3; и

A₁ означает CH₂, CH₂N-R12 или N-R12, где R12 является таким, как определено выше.

В другом более предпочтительном варианте осуществления изобретения W и W1 независимо отсут