2632253 - Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль

Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к соединению общей формулы [1]-(1):

где R^2a представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена; аминогруппы; C_1-6 алкиламиногруппы, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, ди(C_1-6 алкил)аминогруппу, которая может быть замещенной одним или несколькими гидроксигруппой, C_1-6 алкиламиногруппой и ди(C_1-6 алкил)аминогруппой, или морфолинильную или пиперазинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C_1-6 алкильной группы и гидрокси-C_1-6 алкильной группы, R^4a представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими фенильными группами, R^17a представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы и C_1-6 алкоксигруппы, при условии, что R^17a вместе с R^4a, атомом азота к которому присоединен R^4a, и атомом углерода, к которому присоединен R^17a, могут образовывать дивалентную азотсодержащую азетидиндиильную, пирролидиндиильную, пиперидиндиильную или азепандиильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы, C_1-3 алкильной группы или C_1-6 алкоксигруппы; R^17b и R^18b являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы и C_1-6 алкоксигруппы, при условии, что R^17b и R^18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С(=O), или R^17b и R^18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать тетрагидропирандиильную группу; R^9a представляет собой C_1-6 алкоксигруппу, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, пиразолильную, триазолильную или морфолинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена и C_1-3 алкильной группы, или N(R¹⁵)(R¹⁶), где R¹⁵ представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, и R¹⁶ представляет собой C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, С_3-6 циклоалкильной группы, фенильной группы, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, C_1-6 алкоксигруппы, ди(С_1-6 алкил)аминогруппы, и морфолинильной, тетрагидропиранильной или тиофенильной группы, С_3-8 циклоалкильную группу, фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, C_1-6 алкильнойгруппы, C_1-6 алкокси группы, или пиридинильную или хинолильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими C_1-6 алкоксигруппами, или R¹⁵ и R¹⁶ могут образовывать циклическую аминогруппу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и C_1-3 алкильной группы, R^12a представляет собой C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из гидроксильной группы, ди(С_1-6 алкил)аминогруппы или пиридильной, морфолинильной или пирролидинильной группы, фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена; циано группы; аминогруппы, которая может быть защищенной ацильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C_1-6 алкильной группы и С_3-8 циклоалкильной группы; C_1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и триазолильной группы; C_1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещенной атомом галогена; или пиразолильной, триазолильной или тиазолильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C_1-6 алкильной группы и цианогруппы, или пиридильную, изохинолинильную, фталазинильную, изоксазолильную, изотиазолильную, тиадиазолильную, индазолильную, бензотиазолильную, хинолильную, бензоксазолильную или пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C_1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими C_1-6 алкоксигруппами, C_1-6 алкокси группы, C_1-6 алкиламиногруппы, C_1-6 алкоксикарбонильной группы или морфолинильной группы; Х^2а представляет собой C_1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из оксогруппы и C_1-6 алкильной группы, дивалентную С_2-6 алициклическую углеводородную группу или дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C_1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной атомом галогена, и C_1-6 алкоксигруппы, и Х^3а представляет собой С_2-6 алкиниленовую группу или N(R²²)-С(=O), где R²² представляет собой атом водорода. Соединения являются ингибитором Fms-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3), который может быть использован в качестве терапевтического средства для лечения острого миелолейкоза (AML). 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 261 табл., 70 пр.

Реферат

Область техники

[0001]

Настоящее изобретение относится к азотсодержащему гетероциклическому соединению или его соли, которое может быть использовано в качестве ингибитора Fms-подобной тирозинкиназы 3.

Предшествующий уровень техники

[0002]

Fms-подобная тирозинкиназа 3 (FLT3) представляет собой белок, относящийся к III классу рецепторных тирозинкиназ, и содержит пять иммуноглобулин-подобных мотивов в N-концевом внеклеточном домене и два киназных домена на C-конце. Экспрессия FLT3 наблюдается на нормальных CD34-положительных клетках-предшественниках в костном мозге человека и предшественниках дендритных клеток и играет важную роль в пролиферации, дифференцировке и т.д. этих клеток (не патентный документ 1). Далее, лиганд (FL) FLT3 экспрессируется стромальными клетками и T-клетками костного мозга и является одним из цитокинов, которые воздействуют на цитогенез многих видов гематогенных систем и стимулируют пролиферацию стволовых клеток, клеток-предшественников, дендритных клеток и природных киллерных клеток посредством взаимодействия с другими факторами роста.

FLT3 димеризуется при связывании с FL и активируется путем автофосфорилирования. В результате индуцируется фосфорилирование PI3, а также AKT и ERK в пути передачи сигнала RAS. FLT3 играет важную роль в пролиферации и дифференцировке гематопоэтических клеток.

В нормальном костном мозге экспрессия FLT3 ограничена до ранних клеток-предшественников, но при раке крови FLT3 экспрессируется с высокой концентрацией, либо FLT3 вызывает мутацию и тем самым способствует пролиферации и злокачественному изменению карциномы посредством активации указанного выше пути передачи сигнала. Рак крови включает, например, острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), острый миелолейкоз (AML), острый промиелоцитарный лейкоз (APL), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелолейкоз (CML), хронический нейтрофильный лейкоз (CNL), острый недифференцированный лейкоз (AUL), анапластическую крупноклеточную лимфому (ALCL), пролимфоцитарный лейкоз (PML), ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (JMML), Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (ALL) у взрослых, миелодиспластический синдром (MDS) и миелопролиферативное нарушение (MPD).

Что касается AML среди различных видов рака крови, то имеется ряд способов лечения, эффективных в определенной степени, но часто наблюдаются рецидивы и резистентность, и он представляет собой все еще с трудном поддающийся лечению рак, так что пятилетний коэффициент выживаемости для этого рака составляет около 24% (в Соединенных Штатах Америки) (не патентный документ 2). Одной из причин его рецидива и резистентности является генная мутация клеток AML, и, в частности, наиболее часто подтверждается генная мутация FLT3. Известно, что генная мутация FLT3 включает внутреннюю тандемную дупликацию (ITD), мутацию, наблюдаемую рядом с мембраной (не патентный документ 3), и активирующую мутацию из части тирозинкиназы (не патентный документ 4), и FLT3 постоянно активируется, даже в отсутствие лиганда, усиливая пролиферацию злокачественных клеток.

Сообщалось, что мутация ITD, в частности, наблюдалась у приблизительно 30% пациентов с AML, и жизненный прогноз для пациентов с этой мутацией был плохим (не патентный документ 5).

Полагают, что подавление как активации FLT3, так и активации путем генной мутации, являются важными для лечения AML и улучшения прогноза, и была осуществлена разработка ингибитора FLT3.

Например, АС220 (Ambit) является соединением, которое селективно ингибирует тирозинкиназу типа III (FLT3, c-KIT, FMS, PDGFR), и оно разработано с прицелом на AML (патентный документ 1).

Кроме того, путем ковалентного связывания такого ингибирующего соединения с биологическим белком были созданы также лекарственные средства, показывающие превосходную стабильность. Например, Afatinib (BIBW2992) сообщил об ингибиторе EGFR, имеющим акриловую группу в молекуле (патентный документ 2).

Ссылки на известный уровень техники

Патентные документы

[0003]

Патентный документ 1: WO2007/109120A2

Патентный документ 2: Публикация не прошедшей экспертизу японской патентной заявки (Kohyo) № 2009-515851

Непатентные документы

[0004]

Не патентный документ 1: Brown P. et al., European Journal of Cancer, vol. 40, pp.707-721, 2004

Не патентный документ 2: American Cancer Society, Cancer Facts and Figures, pp.9-24, 2012

Не патентный документ 3: Yokota S. et al., Leukemia, vol. 11, pp.1605-1609, 1997

Не патентный документ 4: Choudhary C. et al., Blood, vol. 106, pp.265-273, 2005

Не патентный документ 5: Kiyoi H. et al., Oncogene, vol. 21, pp.2555-2563, 2002

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Цель изобретения

[0005]

Весьма желательным является ингибитор FLT3, который может быть использован в качестве терапевтического средства при AML.

Средства для достижения цели

[0006]

Авторы настоящего изобретению провели различные исследования для решения указанной выше проблемы и в результате обнаружили, что соединение, представленное общей формулой [1]:

[Формула 1]

(в формуле R¹ представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, R² представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, или C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, R³ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, или C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или R² и R³ могут быть связаны вместе с образованием атомной связи, R⁴ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу, m R⁵ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, m R⁶ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или R⁵ и R⁶, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть связаны вместе с образованием C_2-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, O-(C_1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной, N(R¹³)-(C_1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R¹³ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу), (C_1-3 алкилен)-O-(C_1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной, или (C_1-3 алкилен)-N(R¹³)-(C_1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R¹³ имеет те же значения, что определены выше), n R⁷ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, n R⁸ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или R⁷ и R⁸, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть связаны вместе с образованием C_2-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, O-(C_1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной, N(R¹⁴)-(C_1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R¹⁴ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу), (C_1-3 алкилен)-O-(C_1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной, или (C_1-3 алкилен)-N(R¹⁴)-(C_1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R¹⁴ имеет те же значения, что определены выше), R⁹ представляет собой C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, C_1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или N(R¹⁵)(R¹⁶) (в формуле R¹⁵ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, и R¹⁶ представляет собой C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или R¹⁵ и R¹⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать циклическую амино группу, которая может быть замещенной), R¹⁰ представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, C_1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, R¹¹ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, R¹² представляет собой C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или карбамоильную группу, которая может быть замещенной, X¹ представляет собой группу, представленную общей формулой [2]:

[Формула 2]

(в формуле X⁴ представляет собой дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, дивалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, группу, представленную общей формулой [3]

[Формула 3]

(в формуле p R¹⁷ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или один R¹⁷, выбранный из p R¹⁷, может быть связан с R⁴ с образованием C_1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, (C_1-3 алкилен)-O группы, которая может быть замещенной, (C_1-3 алкилен)-N(R¹⁹) группы, которая может быть замещенной (в формуле R¹⁹ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу), (C_1-3 алкилен)-O-(C_1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной, или (C_1-3 алкилен)-N(R¹⁹)-(C_1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R¹⁹ имеет те же значения, что определены выше), p R¹⁸ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или R¹⁷ и R¹⁸, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть связаны вместе с образованием C_2-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной, O-(C_1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной, N(R²⁰)-(C_1-6 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R²⁰ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу), (C_1-3 алкилен)-O-(C_1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной, или (C_1-3 алкилен)-N(R²⁰)-(C_1-3 алкилен) группы, которая может быть замещенной (в формуле R²⁰ имеет те же значения, что определены выше), и p обозначает целое число от 1 до 6) или атомную связь, и X⁵ представляет собой атом кислорода, N(R²¹) (в формуле R²¹ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу, или R²¹, может быть связан с R⁴ с образованием C_1-6 алкиленовой группы, которая может быть замещенной), C(=O), C(=O)-N(R²¹) (в формуле R²¹ имеет те же значения, что определены выше) или атомную связь), X² представляет собой C_1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, или дивалентную гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, X³ представляет собой C_1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкениленовую группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкиниленовую группу, которая может быть замещенной, O-(C_1-6 алкилен) группу, которая может быть замещенной, S(O)_q-(C_1-6 алкилен) группу, которая может быть замещенной (в формуле q представляет собой 0, 1 или 2), N(R²²)-(C_1-6 алкилен) группу, которая может быть замещенной (в формуле R²² представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу), N(R²²)-C(=O) (в формуле R²² имеет те же значения, что определены выше) или атомную связь, Z¹ представляет собой атом азота или C(R²³) (в формуле R²³ представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, C_1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной), m обозначает целое число от 0 до 6, и n обозначает целое число от 0 до 6), или его соли могут быть использованы в качестве ингибитора FLT3, и разработали настоящее изобретение.

[0007]

Настоящее изобретение относится к следующему.

(1) Соединение, представленное общей формулой [1], как определено выше, или его соль.

(2) Соединение или его соль по пункту (1), где Z¹ представляет собой атом азота.

(3) Соединение или его соль по пункту (1) или (2), где X³ представляет собой C_2-6 алкиниленовую группу, которая может быть замещенной, или N(R²²)-C(=O) (в формуле R²² представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу).

(4) Соединение или его соль по пункту (1) или (2), где X³ представляет собой этиниленовую группу.

(5) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (4), где R¹ представляет собой атом водорода, и R² представляет собой C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной.

(6) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (4), где R¹ представляет собой атом водорода, и R² представляет собой C_1-6 алкильную группу, замещенную ди(C_1-6 алкил)амино группой.

(7) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (6), где R⁹ представляет собой N(R¹⁵)(R¹⁶) (в формуле R¹⁵ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, и R¹⁶ представляет собой C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или R¹⁵ и R¹⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать циклическую амино группу, которая может быть замещенной).

(8) Соединение или его соль по пункту (7), где R¹⁵ представляет собой атом водорода, и R¹⁶ представляет собой C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной.

(9) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (8), где R¹¹ представляет собой атом водорода, и R¹² представляет собой арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной.

(10) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (8), где R¹¹ представляет собой атом водорода, и R¹² представляет собой фенильную группу, которая может быть замещенной, пиридильную группу, которая может быть замещенной, пиразолильную группу, которая может быть замещенной, тиенильную группу, которая может быть замещенной, оксазолильную группу, которая может быть замещенной, тиазолильную группу, которая может быть замещенной, изотиазолильную группу, которая может быть замещенной, индазолильную группу, которая может быть замещенной, пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной, хинолильную группу, которая может быть замещенной, изохинолильную группу, которая может быть замещенной, циннолинильную группу, которая может быть замещенной, фталазинильную группу, которая может быть замещенной, хиноксалинильную группу, которая может быть замещенной, бензофуранильную группу, которая может быть замещенной, или бензотиазолильную группу, которая может быть замещенной.

(11) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (10), где R⁴ представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной.

(12) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (10), где R⁴ представляет собой атом водорода или метильную группу.

(13) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (12), где X² представляет собой C_1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, или дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной.

(14) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (13), где X¹ представляет собой группу, представленную общей формулой [2]:

[Формула 4]

(в формуле X⁴ представляет собой группу, представленную общей формулой [3]

[Формула 5]

(в формуле p R¹⁷ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, p R¹⁸ являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, и p обозначает целое число от 1 до 6), и X⁵ представляет собой C(=O)-N(R²¹) (в формуле R²¹ представляет собой атом водорода)).

(15) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (14), где R³ представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной.

(16) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (15), где R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ представляют собой атомы водорода.

(17) Соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (16), где R¹⁰ представляет собой атом водорода.

(18) Соединение, представленное общей формулой [1]-(1):

[Формула 6]

(в формуле

R^2a представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной,

R^4a представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной,

R^17a представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, при условии, что R^17a вместе с R^4a, атомом азота к которому присоединен R^4a, и атомом углерода, к которому присоединен R^17a, могут образовывать дивалентную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть замещенной,

R^17b и R^18b являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, при условии, что R^17b и R^18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать C(=O), или R^17b и R^18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклическую группу, которая может быть замещенной,

R^9a представляет собой C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C_1-6 алкокси группу, которая может быть замещенной, гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или N(R¹⁵)(R¹⁶) (в формуле R¹⁵ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, и R¹⁶ представляет собой C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или R¹⁵ и R¹⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать циклическую амино группу, которая может быть замещенной),

R^12a представляет собой C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной,

X^2a представляет собой C_1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, или дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной, и

X^3a представляет собой C_2-6 алкиниленовую группу, которая может быть замещенной, или N(R²²)-C(=O) (в формуле R²² представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или имино защитную группу) или его соль.

(19) Соединение или его соль по пункту (18), где R^2a представляет собой C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, заместитель этой C_1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной, представленной в виде R^2a, представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, C_1-6 алкиламино группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-3, ди(C_1-6 алкил)амино группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-3, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из группы заместителей A-3, и группа заместителей A-3 состоит из атома галогена, гидроксильной группы, которая может быть защищена, и C_1-6 алкильной группы, которая может быть замещена гидроксильной группой.

(20) Соединение или его соль по пункту (18) или (19), где R^4a представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу.

(21) Соединение или его соль по одному из пунктов от (18) до (20), где R^17a представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу.

(22) Соединение или его соль по одному из пунктов от (18) до (21), где R^17b и R^18b представляют собой C_1-6 алкильную группу, или R^17b и R^18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(=O).

(23) Соединение или его соль по одному из пунктов от (18) до (22), где R^9a представляет собой N(R¹⁵)(R¹⁶) (в формуле R¹⁵ представляет собой атом водорода, C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, или C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, и R¹⁶ представляет собой C_1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкенильную группу, которая может быть замещенной, C_2-6 алкинильную группу, которая может быть замещенной, C_3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, или R¹⁵ и R¹⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать циклическую амино группу, которая может быть замещенной).

(24) Соединение или его соль по одному из пунктов от (18) до (23), где R^12a представляет собой арильную группу, которая может быть замещенной.

(25) Соединение или его соль по одному из пунктов от (18) до (24), где X^2a представляет собой C_1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной, или дивалентную алициклическую углеводородную группу, которая может быть замещенной.

(26) Соединение или его соль по одному из пунктов от (18) до (25), где X^3a представляет собой C_2-6 алкиниленовую группу, которая может быть замещенной.

(27) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (26).

(28) Фармацевтическая композиция по пункту (27), которая предназначена для лечения заболевания или состояния, связанного с FLT3.

(29) Фармацевтическая композиция по пункту (27), которая предназначена для лечения острого миелолейкоза.

(30) Ингибитор FLT3, содержащий соединение или его соль по одному из пунктов от (1) до (26).

[0008]

Настоящее изобретение также относится к следующему.

(a) Соединение, представленное общей формулой [1], как определено выше, или его соль, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства.

(b) Соединение, представленное общей формулой [1], или его соль, предназначенное для применения при лечении заболевания или состояния, связанного с FLT3, предпочтительно, для применения при лечении острого лимфоцитарного лейкоза (ALL), острого миелолейкоза (AML), острого промиелоцитарного лейкоза (APL), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), хронического миелолейкоза (CML), хронического нейтрофильного лейкоза (CNL), острого недифференцированного лейкоза (AUL), анапластической крупноклеточной лимфомы (ALCL), пролимфоцитарного лейкоза (PML), ювенильного миеломоноцитарного лейкоза (JMML), Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ALL) у взрослых, миелодиспластического синдрома (MDS) или миелопролиферативного нарушения (MPD), более предпочтительно, для применения при лечении AML или APL, более того, предпочтительно, для применения при лечении AML.

(c) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное общей формулой [1], или его соль вместе с фармацевтически приемлемой добавкой.

(d) Применение соединения, представленного общей формулой [1], или его соль при получении лекарственного средства для применения при лечении заболевания или состояния, связанного с FLT3, предпочтительно, для использования при лечении острого лимфоцитарного лейкоза (ALL), острого миелолейкоза (AML), острого промиелоцитарного лейкоза (APL), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), хронического миелолейкоза (CML), хронического нейтрофильного лейкоза (CNL), острого недифференцированного лейкоза (AUL), анапластической крупноклеточной лимфомы (ALCL), пролимфоцитарного лейкоза (PML), ювенильного миеломоноцитарного лейкоза (JMML), Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ALL) у взрослых, миелодиспластического синдрома (MDS) или миелопролиферативного нарушения (MPD), более предпочтительно, для использования при лечении AML или APL, более того, предпочтительно, для использования при лечении AML.

(e) Способ лечения заболевания или состояния, связанного с FLT3, предпочтительно, лечения острого лимфоцитарного лейкоза (ALL), острого миелолейкоза (AML), острого промиелоцитарного лейкоза (APL), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), хронического миелолейкоза (CML), хронического нейтрофильного лейкоза (CNL), острого недифференцированного лейкоза (AUL), анапластической крупноклеточной лимфомы (ALCL), пролимфоцитарного лейкоза (PML), ювенильного миеломоноцитарного лейкоза (JMML), Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ALL) у взрослых, миелодиспластического синдрома (MDS) или миелопролиферативного нарушения (MPD), более предпочтительно, лечения AML или APL, более того, предпочтительно, лечения AML, который включает стадии введения терапевтически эффективного количества соединения, представленного общей формулы [1], или его соли индивиду (млекопитающему, включая человека) при необходимости такого лечения.

Эффект изобретения

[0009]

Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль по настоящему изобретению обладает превосходной противоопухолевой активностью и может быть использовано в качестве ингибитора FLT3.

Лучший способ осуществления изобретения

[0010]

Далее настоящее изобретение описано более подробно.

Термины, используемые в настоящем изобретении, имеют следующие значения, если не указано иное.

Атом галогена обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

[0011]

C_1-6 алкильная группа обозначает линейную или разветвленную C_1-6 алкильную группу, такую как метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, втор-бутильную, изобутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную и гексильную группы.

C_1-3 алкильная группа обозначает метильную, этильную, пропильную или изопропильную группу.

C_2-6 алкенильная группа обозначает линейную или разветвленную C_2-6 алкенильную группу, такую как винильную, аллильную, пропенильную, изопропенильную, бутенильную, изобутенильную, 1,3-бутадиенильную, пентенильную и гексенильную группы.

C_2-6 алкинильная группа обозначает линейную или разветвленную C_2-6 алкинильную группу, такую как этинильную, пропинильную, бутинильную, пентинильную и гексинильную группы.

C_3-8 циклоалкильная группа обозначает C_3-8 циклоалкильные группы, такие как циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную и циклогексильную группы.

[0012]

Арильная группа обозначает фенильную или нафтильную группу.

Ар(C_1-6 алкил) группа обозначает ар(C_1-6 алкил) группу, такую как бензильную, дифенилметильную, тритильную, фенетильную и нафтилметильную группы.

[0013]

C_1-6 алкокси группа обозначает линейную, циклическую или разветвленную C_1-6 алкилокси группу, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, циклобутокси, пентилокси и гексилокси группы.

C_1-3 алкокси группа обозначает метокси, этокси, пропокси или изопропокси группу.

(C_1-6 алкокси)-(C_1-6 алкил) группа обозначает (C_1-6 алкилокси)-(C_1-6 алкил) группу, такую как метоксиметильную и 1-этоксиэтильную группы.

Ар(C_1-6 алкокси)-(C_1-6 алкил) группа обозначает ар(C_1-6 алкилокси)-(C_1-6 алкил) группу, такую как бензилоксиметильную и фенетилоксиметильную группы.

[0014]

C_2-6 алканоильная группа обозначает линейную или разветвленную C_2-6 алканоильную группу, такую как ацетильную, пропионильную, валерильную, изовалерильную и пивалоильную группы.

Ароильная группа обозначает бензоильную или нафтоильную группу.

Гетероциклилкарбонильная группа обозначает никотиноильную, теноильную, пирролидинoкарбонильную или фуроильную группу.

(α-Замещенная) аминоацетильная группа обозначает (α-замещенную) аминоацетильную группу, полученную из аминокислоты (примеры включают глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагин, глутамин, аргинин, лизин, гистидин, гидроксилизин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин и гидроксипролин), в которой N-конец может быть защищенным.

Ацильная группа обозначает формильную группу, сукцинильную группу, глутарильную группу, малелоильную группу, фталоильную группу, С_2-6 алканоильную группу, ароильную группу, гетероциклилкарбонильную группу или (α-замещенную) аминоацетильную группу.

[0015]

Ацил(C_1-6 алкил) группа обозначает ацил(C_1-6 алкил) группу, такую как ацетилметильную, бензоилметильную и 1-бензоилэтильную группы.

Ацилокси(C_1-6 алкил) группа обозначает ацилокси(C_1-6 алкил) группу, такую как ацетоксиметильную, пропионилоксиметильную, пивалоилоксиметильную, бензоилоксиметильную и 1-(бензоилокси)этильную группы.

C_1-6 алкоксикарбонильная группа обозначает линейную или разветвленную C_1-6 алкилоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, изопропоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную и 1,1-диметилпропоксикарбонильную группы.

Ар(C_1-6 алкокси)карбонильная группа обозначает ар(C_1-6 алкил)оксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонильную и фенетилоксикарбонильную группы.

Арилоксикарбонильная группа обозначает фенилоксикарбонильную или нафтилоксикарбонильную группу.

[0016]

C_1-6 алкиламино группа обозначает линейную или разветвленную C_1-6 алкиламино группу, такую как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино и гексиламино группы.

C_1-3 алкиламино группа обозначает метиламино, этиламино, пропиламино или изопропиламино группу.

Ди(C_1-6 алкил)амино группа обозначает линейную или разветвленную ди(C_1-6 алкил)амино группу, такую как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, ди(трет-бутил)амино, дипентиламино, дигексиламино, (этил)(метил)амино и (метил)(пропил)амино группы.

Ди(C_1-3 алкил)амино группа обозначает линейную или разветвленную ди(C_1-3 алкил)амино группу, такую как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, (метил)(этил)амино и (метил)(пропил)амино группы.

[0017]

C_1-6 алкилсульфонильная группа обозначает C_1-6 алкилсульфонильные группы, такие как метилсульфонильную, этилсульфонильную и пропилсульфонильную группы.

Арилсульфонильная группа обозначает бензолсульфонильную, п-толуолсульфонильную или нафталинсульфонильную группу.

C_1-6 алкилсульфонилокси группа обозначает C_1-6 алкилсульфонилокси группы, такие как метилсульфонилокси и этилсульфонилокси группы.

Арилсульфонилокси группа обозначает бензолсульфонилокси или п-толуолсульфонилокси группу.

C_1-6 алкилсульфониламино группа обозначает C_1-6 алкилсульфониламино группы, такие как метилсульфониламино и этилсульфониламино группы.

[0018]

Циклическая амино группа обозначает циклическую амино группу, имеющую кольцо, содержащее в качестве гетероатомов один или несколько атомов азота, которые могут дополнительно содержать один или несколько атомов, выбранных из атома кислорода и атомов серы, такую как азетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, пиперидинил, тетрагидропиридил, гомопиперидинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиперазинил, гомопиперазинил, триазолил, тетразолил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и хинуклидинил.

[0019]

Моноциклическая азотсодержащая гетероциклическая группа обозначает моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющего кольцо гетероатома только атом азота, такую как азетидинильную, пирролидинильную, пирролинильную, пирролильную, пиперидильную, тетрагидропиридильную, пиридильную, гомопиперидинильную, октагидроазоцинильную, имидазолидинильную, имидазолинильн

Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль

Патент 2632253