Перорально вводимый адсорбент, терапевтическое средство при заболевании почек и терапевтическое средство при заболевании печени

Перорально вводимый адсорбент, терапевтическое средство при заболевании почек и терапевтическое средство при заболевании печени

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001]

Настоящее изобретение относится к перорально вводимому адсорбенту, содержащему сферический активированный уголь, который содержит не менее 0,5% вес. атомов азота. Настоящее изобретение также относится к терапевтическому или профилактическому средству при заболевании почек и терапевтическому или профилактическому средству при заболевании печени, которое содержит в качестве активного компонента указанный выше перорально вводимый адсорбент.

Перорально вводимый адсорбент в соответствии с настоящим изобретением имеет превосходную адсорбционную способность в отношении уремических веществ в организме, особенно β-аминоизомасляной кислоты.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

При функциональной недостаточности органа у пациентов с нарушением функции почек или функции печени ядовитые токсины накапливаются и образуются в организме, например в крови, вызывая уремию или энцефалопатию, такую как нарушенное сознание. Поскольку с каждым годом количество таких пациентов увеличивается, критически важной задачей является разработка терапевтических лекарственных препаратов или органозамещающих устройств, которые удаляют токсины из организма вместо данных органов с недостаточной функцией. В настоящее время наиболее распространенный способ представляет собой удаление ядовитых веществ посредством гемодиализа, используемого в качестве искусственных почек. Однако такие искусственные почки на основе гемодиализа необязательно являются удовлетворительным решением из-за таких проблем, как необходимость в техническом специалисте для обеспечения безопасности при применении специального оборудования, а также существенная физическая, психическая и экономическая нагрузка на пациента в связи с экстракорпоральным удалением крови и т.п.

[0003]

В качестве средства для решения данных проблем был разработан и используется пероральный адсорбент, который можно принимать внутрь перорально и применять для лечения функциональной недостаточности почек или печени (патентный документ 1). Пероральный адсорбент широко используется клинически, например, у пациентов с гепаторенальной функциональной недостаточностью в качестве перорального терапевтического средства, которое имеет меньше нежелательных эффектов, таких как запор. Пероральный адсорбент содержит пористое сферическое углеродистое вещество (т.е. сферический активированный уголь), имеющее определенную функциональную группу, характеризуется превосходной адсорбцией ядовитых веществ (т.е. β-аминоизомасляной кислоты, γ-амино-н-масляной кислоты, диметиламина и октопамина) в присутствии желчной кислоты в кишечнике, а также имеет благоприятную селективную адсорбцию в том смысле, что адсорбирует небольшое количество полезных компонентов в кишечнике, таких как пищеварительные ферменты и т.п. Более того, в адсорбенте, описанном в патентном документе 1, в качестве источника углерода используются продукты переработки, такие как продукты переработки нефти. Адсорбент производят посредством окислительной обработки и восстановительной обработки после получения сферического активированного угля. Сферический активированный уголь, который подвергали такой окислительной обработке и восстановительной обработке, назвали сферическим активированным углем с модифицированной поверхностью.

[0004]

Дополнительно в патентном документе 2, который является ближайшим аналогом заявленного изобретения, описано, что сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, имеющий средний размер частиц от 50 мкм до 200 мкм, имеет превосходную начальную адсорбционную способность. Другими словами, в течение типичного периода пребывания (3 часа) в верхнем отделе тонкого кишечника после приема внутрь перорально вводимый адсорбент может очень быстро адсорбировать ядовитые токсины (особенно β-аминоизомасляную кислоту) в организме.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

Патентная литература

[0005]

Патентный документ 1: рассмотренная опубликованная заявка на патент Японии №S62-11611B

Патентный документ 2: нерассмотренная опубликованная заявка на патент Японии №2005-314416А

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ Техническая проблема

[0006]

Указанные выше варианты сферического активированного угля с модифицированной поверхностью, описанные в патентных документах 1 и 2, имеют превосходную адсорбционную способность в отношении уремических веществ в организме, особенно β-аминоизомасляной кислоты. Однако даже адсорбционная способность описанного в патентных документах 1 и 2 сферического активированного угля с модифицированной поверхностью в отношении уремических веществ является недостаточной, и необходимо дополнительное усовершенствование.

Целью настоящего изобретения является обеспечение сферического активированного угля, показывающего превосходную адсорбционную способность в отношении уремических веществ в организме, особенно β-аминоизомасляной кислоты.

Решение проблемы

[0007]

В результате тщательного исследования сферического активированного угля, имеющего превосходную адсорбционную способность в отношении уремических веществ в организме, авторы настоящего изобретения неожиданно открыли, что сферический активированный уголь, содержащий не менее 0,5% вес. атомов азота, показывает отличную адсорбционную способность в отношении уремических веществ, особенно адсорбционную способность в отношении β-аминоизомасляной кислоты. По мере возрастания количества атомов азота сферический активированный уголь значительно увеличивает способность адсорбировать β-аминоизомасляную кислоту. Также неожиданно было обнаружено, что атомы азота сферического активированного угля связаны с адсорбционной способностью в отношении уремических веществ.

Настоящее изобретение основывается на указанном факте.

Таким образом, настоящее изобретение относится к следующему.

[1] Перорально вводимый адсорбент, содержащий сферический активированный уголь, содержащий не менее 0,5% вес. атомов азота, который имеет удельную площадь поверхности, определяемую способом Брунауэра - Эммета - Теллера (БЭТ), от 700 м²/г до 3000 м²/г и средний размер частиц от 0,01 мм до 1 мм.

[2] Перорально вводимый адсорбент в соответствии с [1], причем средний размер частиц сферического активированного угля составляет от 50 до 200 мкм.

[3] Перорально вводимый адсорбент в соответствии с [1] или [2], причем сферический активированный уголь получают, используя в качестве источника углерода термопластичную смолу, термореактивную смолу или ионообменную смолу, содержащую атомы азота.

[4] Перорально вводимый адсорбент в соответствии с [3], причем термопластичная смола или ионообменная смола содержит мономер, который выбирают из группы, состоящей из акрилонитрила, этилакрилонитрила, метакрилонитрила, дифенилакрилонитрила и хлоракрилонитрила.

[5] Перорально вводимый адсорбент в соответствии с [3], причем термореактивная смола содержит мономер, который выбирают из группы, состоящей из меламина и мочевины.

[6] Терапевтическое или профилактическое средство при заболевании почек, содержащее в качестве активного компонента перорально вводимый адсорбент, описанный в любом из [1]-[5].

[7] Терапевтическое или профилактическое средство при заболевании печени, содержащее в качестве активного компонента перорально вводимый адсорбент, описанный в любом из [1]-[5].

Более того, в настоящем описании раскрывается следующее.

[8] Способ профилактики или терапии заболевания почек или заболевания печени, в котором перорально вводимый адсорбент, описанный в любом из [1]-[5], вводят субъекту в эффективной дозе для терапии заболевания почек или печени.

[9] Сферический активированный уголь для применения в (а) терапии (способе) заболевания почек или заболевания печени,

причем сферический активированный уголь содержит не менее 0,5% вес. атомов азота и имеет удельную площадь поверхности,

определяемую способом БЭТ, от 700 м²/г до 3000 м²/г и средний размер частиц от 0,01 мм до 1 мм.

[10] Сферический активированный уголь в соответствии с [9], причем средний размер частиц сферического активированного угля составляет от 50 до 200 мкм.

[11] Сферический активированный уголь в соответствии с [9] или [10], причем сферический активированный уголь получают, используя в качестве источника углерода термопластичную смолу, термореактивную смолу или ионообменную смолу, содержащую атомы азота.

[12] Сферический активированный уголь в соответствии с [11], причем термопластичная смола или ионообменная смола содержит мономер, который выбирают из группы, состоящей из акрилонитрила, этилакрилонитрила, метакрилонитрила, дифенилакрилонитрила и хлоракрилонитрила.

[13] Сферический активированный уголь в соответствии с [11], причем термореактивная смола содержит мономер, который выбирают из группы, состоящей из меламина и мочевины.

[14] Применение сферического активированного угля для получения профилактического или терапевтического лекарственного препарата при заболевании почек или заболевании печени,

причем сферический активированный уголь содержит не менее 0,5% вес. атомов азота и имеет удельную площадь поверхности, определяемую способом БЭТ, от 700 м²/г до 3000 м²/г и средний размер частиц от 0,01 мм до 1 мм.

[15] Применение сферического активированного угля в соответствии с [14], причем средний размер частиц сферического активированного угля составляет от 50 до 200 мкм.

[16] Применение сферического активированного угля в соответствии с [14] или [15], причем сферический активированный уголь получают, используя в качестве источника углерода термопластичную смолу, термореактивную смолу или ионообменную смолу, содержащую атомы азота.

[17] Применение сферического активированного угля в соответствии с [16], причем сферический активированный уголь получают, используя в качестве источника углерода термопластичную смолу, термореактивную смолу или ионообменную смолу, содержащую атомы азота.

[18] Применение сферического активированного угля в соответствии с [16], причем термореактивная смола содержит мономер, который выбирают из группы, состоящей из меламина и мочевины.

[19] Применение сферического активированного угля для профилактики или терапии заболевания почек или заболевания печени,

причем сферический активированный уголь содержит не менее 0,5% вес. атомов азота и имеет удельную площадь поверхности, определяемую способом БЭТ, от 700 м²/г до 3000 м²/г и средний размер частиц от 0,01 мм до 1 мм.

[20] Применение сферического активированного угля в соответствии с [19], причем средний размер частиц сферического активированного угля составляет от 50 до 200 мкм.

[21] Применение сферического активированного угля в соответствии с [19] или [20], причем сферический активированный уголь получают, используя в качестве источника углерода термопластичную смолу, термореактивную смолу или ионообменную смолу, содержащую атомы азота.

[22] Применение сферического активированного угля в соответствии с [21], причем сферический активированный уголь получают, используя в качестве источника углерода термопластичную смолу, термореактивную смолу или ионообменную смолу, содержащую атомы азота.

[23] Применение сферического активированного угля в соответствии с [21], причем термореактивная смола содержит мономер, который выбирают из группы, состоящей из меламина и мочевины.

Полезные эффекты изобретения

[0008]

В соответствии с перорально вводимым адсорбентом настоящего изобретения и учитывая исключительно высокую адсорбционную способность в отношении уремических веществ, особенно адсорбционную способность в отношении β-аминоизомасляной кислоты, большое количество ядовитых токсинов может быть адсорбировано малым количеством перорально вводимого адсорбента. Таким образом, при приеме внутрь такого же количества, в каком применяется традиционный перорально вводимый адсорбент, можно получить более высокую эффективность. В альтернативном варианте осуществления дозировку для получения аналогичной эффективности можно уменьшить по сравнению с дозой традиционного перорально вводимого адсорбента.

Краткое описание рисунков

[0009]

ФИГ. 1 представляет собой график, на котором показано количество β-аминоизомасляной кислоты, адсорбированной (за 24 часа) перорально вводимыми адсорбентами в рабочих примерах и сравнительных примерах.

ФИГ. 2 представляет собой график зависимости между содержанием азота и количеством адсорбированной (за 24 часа) β-аминоизомасляной кислоты для рабочих примеров, в которых удельная площадь поверхности, определяемая способом БЭТ, составляет приблизительно 1600 м²/г (рабочие примеры 2, 3, 4, 5 и 6), и для рабочих примеров, в которых удельная площадь поверхности, определяемая способом БЭТ, составляет приблизительно 1200 м²/г (рабочие примеры 1, 7, 8, 9, 13, 16 и 17).

ФИГ. 3 представляет собой график зависимости между удельной площадью поверхности, определяемой способом БЭТ, и количеством β-аминоизомасляной кислоты, адсорбированной (за 24 часа) перорально вводимыми адсорбентами, в рабочих примерах и сравнительных примерах.

ФИГ. 4 представляет собой график зависимости между средним размером частиц и количеством адсорбированной (за 3 часа) β-аминоизомасляной кислоты для рабочих примеров, в которых удельная площадь поверхности, определяемая способом БЭТ, составляет приблизительно 1600 м²/г (рабочие примеры 4, 20, 21, 22 и 23), и для рабочих примеров, в которых удельная площадь поверхности, определяемая способом БЭТ, составляет приблизительно 1200 м²/г (рабочие примеры 17, 24, 25, 26 и 27).

Описание вариантов осуществления

[0010]

[1] Перорально вводимый адсорбент

[0011]

Сферический активированный уголь, выполненный с возможностью получения перорально вводимого адсорбента настоящего изобретения, содержит не менее 0,5% вес. атомов азота и имеет удельную площадь поверхности, определяемую способом БЭТ, от 700 м²/г до 3000 м²/г и средний размер частиц от 0,01 мм до 1 мм.

[0012]

(Количество атомов азота)

Содержание атомов азота в сферическом активированном угле составляет не менее 0,5% вес, предпочтительно - не менее 0,7% вес, более предпочтительно - не менее 0,9% вес, еще более предпочтительно - 0,95% вес, а еще предпочтительно - не менее 1,0% вес. При содержании атомов азота не менее 0,5% вес. происходит значительное увеличение адсорбционной способности в отношении уремических веществ, что является желательным. Верхний предел содержания атомов азота не имеет определенных ограничений, но предпочтительно составляет не более 20% вес. При содержании атомов азота не менее 0,5% вес. количество адсорбированной β-аминоизомасляной кислоты возрастает по мере увеличения содержания азота.

На количество адсорбированной β-аминоизомасляной кислоты также влияет удельная площадь поверхности. На ФИГ. 2 показана зависимость между содержанием азота и количеством адсорбированной (за 24 часа) β-аминоизомасляной кислоты для сферического активированного угля, имеющего удельную площадь поверхности, определяемую способом БЭТ, приблизительно 1600 м²/г (рабочие примеры 2, 3, 4, 5 и 6), и для сферического активированного угля, имеющего удельную площадь поверхности, определяемую способом БЭТ, приблизительно 1200 м²/г (рабочие примеры 1, 7, 8, 9, 13, 16 и 17). Как следует из ФИГ. 2, по мере увеличения содержания азота возрастает количество адсорбированной β-аминоизомасляной кислоты. В частности, при содержании атомов азота от 0,5% вес. до 3% вес. наблюдалась четко выраженная корреляция между содержанием азота и количеством адсорбированной β-аминоизомасляной кислоты.

[0013]

(Источник углерода)

Источник углерода в сферическом активированном угле не имеет определенных ограничений при условии, что он содержит атомы азота, но примеры включают термоплавкие смолы и неплавкие смолы.

[0014]

(Термоплавкая смола)

Примеры термоплавких смол включают термопластичные смолы, содержащие атомы азота, которые получают из мономера, содержащего атомы азота (например, поперечносшитой виниловой смолы, содержащей атомы азота).

Примеры мономеров, содержащих атомы азота, которые используют для получения поперечносшитой виниловой смолы, содержащей атомы азота, включают акрилонитрил, метакрилонитрил (2-метакрилонитрил), этилакрилонитрил (например, 2-гидроксиэтилакрилонитрил, 2-(1-гидроксиэтил)акрилонитрил, 2-(2-фторэтил)акрилонитрил), дифенилакрилонитрил (например, 2,3-дифенилакрилонитрил, 3,3-дифенилакрилонитрил) и хлоракрилонитрил (2-хлоракрилонитрил). Можно применять виниловую смолу, состоящую из полимера, который включает только один из данных мономеров, содержащих атомы азота, или поперечносшитую виниловую смолу, состоящую из сополимера с другими мономерами.

[0015]

Указанные выше поперечно сшитые виниловые смолы, используемые в качестве источника углерода, могут представлять собой сферический полимер, полученный посредством эмульсионной полимеризации, объемной полимеризации или растворной полимеризации, или, что предпочтительно, сферический полимер, полученный посредством суспензионной полимеризации. Для получения однородно неплавкой сферической поперечносшитой виниловой смолы необходимо предварительно образовать поры в поперечносшитой виниловой смоле. Поры могут образовываться в смоле путем добавления порообразующего агента во время полимеризации. Удельная площадь поверхности поперечносшитой виниловой смолы, определяемая способом БЭТ и необходимая для получения неплавкой поперечносшитой виниловой смолы, составляет предпочтительно не менее 5 м²/г, а более предпочтительно - не менее 10 м²/г.

Например, при получении поперечносшитой виниловой смолы посредством суспензионной полимеризации сферическую поперечносшитую виниловую смолу можно получать путем добавления органической фазы, содержащей мономер на основе винила, поперечносшивающий агент, порообразующий агент и инициатор полимеризации, к водной диспергирующей среде, содержащей стабилизатор дисперсной системы, и (после образования многочисленных органических капель, суспендированных в водной фазе) перемешивания и нагревания их для полимеризации мономера в органических каплях.

[0016]

Помимо других мономеров, образующих сополимер с указанным выше мономером, содержащим атомы азота, можно использовать любой мономер на основе винила, который можно прессовать в сферы; примеры включают ароматические мономеры на основе винила, такие как стирол и стирольные производные, в которых водород винильной группы или водород фенильной группы подвергается замещению, а также соединения, в которых гетероциклическое или полициклическое вещество связано с винильной группой вместо фенильной группы. Более конкретные примеры ароматических мономеров на основе винила включают α- или β-метилстирол, α- или β-этилстирол, метоксистирол, фенилстирол, хлорстирол и т.п., а также о-, м- или п-метилстирол, этилстирол, метоксистирол, метилсилилстирол, гидроксистирол, хлорстирол, цианостирол, нитростирол, аминостирол и карбоксистирол, а также сульфоксистирол, натрия стирол сульфонат и т.п., а также винилпиридин, винилтиофен, винилпирролидон, винилнафталин, винилантрацен, винилбифенил и т.п. Также можно применять алифатические мономеры на основе винила, конкретные примеры которых включают виниловые эфиры, такие как этилен, пропилен, изобутилен, диизобутилен, винилхлорид, эфир акриловой кислоты, эфир метакриловой кислоты, винилацетат и т.п., винилкетоны, такие как винилметилкетон, винилэтилкетон и т.п., виниловые альдегиды, такие как акролеин, метакролеин и т.п., а также виниловые эфиры, такие как винилметиловый эфир, винилэтиловый эфир и т.п. Поперечносшитую виниловую смолу с мономером, содержащим атомы азота, можно получить, используя один или более из данных мономеров на основе винила, но предпочтительными являются метилстиролы (α-метилстирол, β-метилстирол, о-метилстирол, м-метилстирол и п-метилстирол), этилстиролы (α-этилстирол и β-этилстирол)и стирол.

[0017]

В качестве поперечносшивающего агента можно применять любой поперечносшивающий агент, который можно использовать для поперечного сшивания указанных выше мономеров на основе винила, примеры которых включают дивинилбензол, дивинилпиридин, дивинилтолуол, дивинилнафталин, диаллилфталат, этиленгликольдиакрилат, этиленгликольдиметилат, дивинилксилол, дивинилэтилбензол, дивинилсульфон и поливинилэфиры или полиаллилэфиры гликоля или глицерина, поливинилэфиры или полиаллилэфиры пентаэритрита, поливинилэфиры или полиаллилэфиры моно- или дитиопроизводных гликоля и поливинилэфиры или полиаллилэфиры резорцина, а также дивинилкетон, дивинилсульфид, аллилакрилат, диаллилмалеат, диаллилфумарат, диаллилсукцинат, диаллилкарбонат, диаллилмалонат, диаллилоксалат, диаллиладипат, диаллилсебацинат, триаллилтрикарбаллилат, триаллилакониат, триаллилцитрат, триаллилфосфат, N,N'-метилендиакриламид, 1,2-ди(α-метилметиленсульфонамид)этилен, тривинилбензол, тривинилнафталин, поливинилантрацен и тривинилциклогексан. Особенно предпочтительные поперечносшивающие агенты включают поливиниловые ароматические углеводороды (например, дивинилбензол), метакрилаты гликоля (например, диметакрилат этиленгликоля) и поливиниловые углеводороды (например, тривинилциклогексан). Дивинилбензол является наиболее предпочтительным из-за отличных пиролизных характеристик.

[0018]

Примеры подходящих порообразующих агентов включают алканолы, имеющие от 4 до 10 атомов углерода (например, н-бутанол, вторичный бутиловый спирт, 2-этилгексанол, деканол и 4-метил-2-пентанол), алкиловые эфиры, имеющие по меньшей мере 7 атомов углерода (например, н-гексилацетат, 2-этилгексилацетат, метилолеат, дибутилсебацинат, дибутиладипинат и дибутилкарбонат), алкиловые кетоны, имеющие от 4 до 10 атомов углерода (например, дибутилкетон и метилизопропилкетон), алкиловые карбоксилаты (например, гептановую кислоту), ароматические углеводороды (например, толуол, ксилол и бензол), высшие насыщенные алифатические углеводороды (например, гексан, гептан и изооктан) и циклические алифатические углеводороды (например, циклогексан).

[0019]

Инициатор полимеризации не имеет определенных ограничений, и можно применять один из часто используемых в данной области, однако предпочтительным является маслорастворимый инициатор полимеризации, который растворим в полимеризуемом мономере. Примеры инициатора полимеризации включают диалкилпероксиды, диацилпероксиды, пероксиэфиры, пероксидикарбонаты и азосоединения. Более конкретные примеры включают диалкилпероксиды, такие как метилэтилпероксид, ди-трет-бутилпероксид и дикумилпероксид; диацилпероксиды, такие как изобутилпероксид, бензоилпероксид, 2,4-дициклобензоилпероксид и 3,5,5-триметилгексаноилпероксид; пероксиэфиры, такие как трет-бутилпероксипивалат, трет-гексилпероксипивалат, трет-бутилпероксинеодеканоат, трет-гексилпероксинеодеканоат, 1-циклогексил-1-метилэтилпероксинеодеканоат, 1,1,3,3-тетраметилбутилпероксинеодеканоат, кумилпероксинеодеканоат и (α,α-бис-неодеканоилперокси)диизопропилбензол; пероксидикарбонаты, такие как бис(4-трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат, ди-н-пропилоксидикарбонат, диизопропилпероксидикарбонат, ди(2-этилэтилперокси)дикарбонат, диметоксибутилпероксидикарбонат и ди(3-метил-3-метоксибутилперокси)дикарбонат и азосоединения, такие как 2,2'-азобисизобутиронитрил, 2,2'-азобис(4-метокси-2,4-диметилвалеронитрил), 2,2'-азобис(2,4-диметилвалеронитрил) и 1,1'-азобис(1-циклогексанкарбонитрил) и т.п.

[0020]

(Неплавкая смола)

Неплавкая смола, используемая в настоящем изобретении, не имеет ограничений при условии, что она содержит атомы азота, но конкретные примеры такой смолы включают термореактивные смолы, содержащие атомы азота (например, меламиновую смолу и мочевинную смолу).

[0021]

(Меламиновая смола)

Меламиновая смола представляет собой термореактивную смолу, классифицируемую как аминосмола, которую получают посредством поликонденсации меламина и формальдегида. В частности, применяемый исходный материал представляет собой метилолмеламин, полученный путем конденсации меламина и формальдегида в щелочной среде. Нагревание метилолмеламина вызывает поликонденсацию с образованием термореактивной смолы, поперечносшитой в виде сетки.

Более того, меламиновая смола сама по себе может применяться в качестве меламиновой смолы. Дополнительно можно использовать смолу, состоящую из сополимера меламиновой смолы с мочевиной, фенолом или т.п.

[0022]

(Мочевинная смола)

Мочевинную смолу получают посредством поликонденсации мочевины и формальдегида. В частности, мочевину и формальдегид подвергают реакции дегидратационной конденсации в щелочной среде или кислой среде для получения конденсата. Мочевинная смола сама по себе может применяться в качестве мочевинной смолы. Дополнительно можно использовать смолу, состоящую из сополимера меламиновой смолы с полиуретаном, мочевиной, фенолом или т.п.

[0023]

(Ионообменная смола, содержащая атомы азота)

Ионообменная смола, содержащая атомы азота, не имеет ограничений, но можно применять ионообменную смолу, в структуре которой ионообменная группа связана с сополимерной матрицей, имеющей трехмерный сетчатый скелет поперечносшитой виниловой смолы, содержащей атомы азота. В зависимости от ионообменной группы ионообменные смолы в целом классифицируются на сильнокислотные ионообменные смолы, имеющие кислотную сульфоновую группу, слабокислотные ионообменные смолы, имеющие карбоксильную кислотную группу или сульфоновую кислотную группу, сильноосновные ионообменные смолы, имеющие четвертичную аммониевую соль, и слабоосновные ионообменные смолы, имеющие первичный или третичный амин. Другие особые смолы включают так называемые гибридные ионообменные смолы, имеющие как кислотные, так и основные ионообменные группы. В настоящем изобретении в качестве источника углерода могут применяться все указанные ионообменные смолы, содержащие атомы азота.

[0024]

(Диаметр)

Диаметр сферического активированного угля, выполненного с возможностью получения перорально вводимого адсорбента в соответствии с настоящим изобретением, не имеет определенных ограничений, но составляет предпочтительно от 0,005 до 1,5 мм, более предпочтительно - от 0,01 до 1 мм, а еще более предпочтительно - от 0,02 до 0,8 мм. При диаметре сферического активированного угля менее 0,005 мм наружная площадь поверхности сферического активированного угля увеличивается, и легко происходит адсорбция полезных веществ, таких как пищеварительные ферменты, что является нежелательным. Если диаметр превышает 1,5 мм, длина диффузии токсинов в сферический активированный уголь увеличивается, а скорость адсорбции уменьшается, что является нежелательным.

[0025]

(Средний размер частиц)

В качестве среднего размера частиц (Dv50) используют диаметр частиц, соответствующий суммарному количеству частиц в 50% на кумулятивной кривой размера частиц в расчете на объем, построенной с помощью анализатора гранулометрического состава на основе лазерной дифракции.

Диапазон среднего размера частиц сферического активированного угля, выполненного с возможностью получения перорально вводимого адсорбента в соответствии с настоящим изобретением, не имеет определенных ограничений при условии, что средний размер частиц составляет от 0,01 мм до 1 мм (от 10 мкм до 1000 мкм). При среднем размере частиц сферического активированного угля менее 0,01 мм наружная площадь поверхности сферического активированного угля увеличивается, и легко происходит адсорбция полезных веществ, таких как пищеварительные ферменты, что является нежелательным. Если средний размер частиц превышает 1 мм, длина диффузии токсинов в сферический активированный уголь увеличивается, а скорость адсорбции уменьшается, что является нежелательным. Средний размер частиц предпочтительно составляет от 20 мкм до 800 мкм, а более предпочтительно - от 30 мкм до 500 мкм. В частности, сферический активированный уголь, имеющий средний размер частиц от 50 до 200 мкм, является наиболее предпочтительным, так как имеет отличную начальную адсорбционную способность и в течение типичного периода пребывания в верхнем отделе тонкого кишечника может очень быстро адсорбировать ядовитые токсины или их предшественники (например, DL-β-аминоизомасляную кислоту) в организме.

На ФИГ. 4 показана зависимость между средним размером частиц и количеством адсорбированной (за 3 часа) β-аминоизомасляной кислоты для сферического активированного угля, имеющего удельную площадь поверхности, определяемую способом БЭТ, приблизительно 1600 м²/г (рабочие примеры 4, 20, 21, 22 и 23), и для сферического активированного угля, имеющего удельную площадь поверхности, определяемую способом БЭТ, приблизительно 1200 м²/г (рабочие примеры 17, 24, 25, 26 и 27). Как следует из ФИГ. 4, при среднем размере частиц от 50 до 200 мкм количество адсорбированной (за 3 часа) β-аминоизомасляной кислоты увеличивается. В частности, при среднем размере частиц от 50 до 200 мкм начальная адсорбционная способность в организме превосходна, что является желательным.

[0026]

(Удельная площадь поверхности)

Удельную площадь поверхности сферического активированного угля можно определить способом БЭТ или способом Ленгмюра. Сферический активированный уголь, выполненный с возможностью получения перорально вводимого адсорбента в соответствии с настоящим изобретением, имеет удельную площадь поверхности, определяемую способом БЭТ (которая в настоящем документе ниже указывается как SSA), от 700 м²/г до 3000 м²/г. Если SSA сферического активированного угля составляет менее 700 м²/г, эффективность адсорбции токсинов снижается, что является нежелательным. Нижний предел SSA наиболее предпочтительно составляет не менее 1000 м²/г. Верхний предел SSA не имеет определенных ограничений, но с точки зрения дозировки SSA предпочтительно составляет не более 3000 м²/г.

На ФИГ. 3 показана зависимость между удельной площадью поверхности, определяемой способом БЭТ, и количеством адсорбированной β-аминоизомасляной кислоты. Как следует из ФИГ. 3, при удельной площади поверхности менее 700 м²/г количество адсорбированной β-аминоизомасляной кислоты уменьшается, даже если содержание азота составляет не менее 0,5% вес, что является нежелательным. [0027]

(Общее содержание кислотных групп)

Сферический активированный уголь, выполненный с возможностью получения перорально вводимого адсорбента в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой сферический активированный уголь с немодифицированной поверхностью. В данном случае сферический активированный уголь с немодифицированной поверхностью означает сферический активированный уголь, имеющий общее содержание кислотных групп менее 0,30 мЭкв/г. Напротив, сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью означает сферический активированный уголь, имеющий общее содержание кислотных групп не менее 0,30 мЭкв/г. В соответствии с представленным ниже описанием сферический активированный уголь с немодифицированной поверхностью представляет собой пористое тело, полученное посредством активационной обработки, например после термической обработки предшественника угля. Это может быть сферический активированный уголь, который впоследствии не подвергается модификации поверхности посредством окислительной обработки или восстановительной обработки, или это может быть сферический активированный уголь, полученный посредством термической обработки в неокислительной атмосфере после указанной выше активационной обработки. С другой стороны, сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью представляет собой пористое тело, полученное посредством активационной обработки после термической обработки предшественника угля и затем дополнительной обработки для модификации поверхности посредством окислительной обработки и восстановительной обработки. Он может показывать соответствующие степени взаимодействия с кислотами и основаниями.

Сферический активированный уголь, применяемый в перорально вводимом адсорбенте настоящего изобретения, представляет собой сферический активированный уголь с немодифицированной поверхностью, и, следовательно, общее содержание кислотных групп составляет менее 0,30 мЭкв/г, предпочтительно - не более 0,25 мЭкв/г, а более предпочтительно - не более 0,20 мЭкв/г.

[0028]

(Модификация поверхности)

Сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью можно получить посредством окислительной обработки и восстановительной обработки сферического активированного угля с немодифицированной поверхностью, который получают с применением в качестве источника углерода указанной выше термоплавкой смолы или неплавкой смолы. Окислительную обработку можно выполнять в атмосфере, содержащей от 0,1% об. до 50% об. кислорода, предпочтительно - от 1% об. до 30% об., а наиболее предпочтительно - от 3% об. до 20% об., при температуре от 300°С до 800°С, а предпочтительно - от 320°С до 600°С. Восстановительную обработку можно выполнять при температуре от 800°С до 1200°С, а предпочтительно - от 800°С до 1000°С в неокислительной газовой атмосфере. В установленной кислородсодержащей атмосфере в качестве источника кислорода можно применять чистый кислород, оксид азота, воздух или т.п. Более того, атмосфера, которая является инертной по отношению к углероду, означает азот, аргон, гелий или т.п. отдельно или в смеси друг с другом. В данном описании сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью означает пористое тело, полученное посредством указанной выше окислительной обработки и восстановительной обработки указанного выше сферического активированного угля. Благодаря окислительной обработке и восстановительной обработке адсорбционные характеристики в отношении токсинов в верхнем отделе тонкого кишечника улучшаются в связи с тем, что к поверхности сферического активированного угля добавляются хорошо сбалансированные кислотные центры и основные центры. Например, посредством окислительной обработки и восстановительной обработки указанного выше сферического активированного угля можно улучшить специфичность в отношении адсорбируемых токсинов.

Однако сферический активированный уголь, выполненный с возможностью получения перорально вводимого адсорбента настоящего изобретения, можно использовать как есть в начальном состоянии без выполнения дальнейших стадий (окислительной стадии и восстановительной стадии) для добавления функциональной группы.

[0029]

(Объем пор)

Объем пор, имеющих диаметр пор от 20 до 15000 нм, в сферическом активированном угле, применяемом в перорально вводимом адсорбенте настоящего изобретения, не имеет определенных ограничений, но предпочтительно составляет не более 1,00 мл/г, а более предпочтительно - не более 0,80 мл/г. Нижний предел не имеет определенных ограничений, однако предпочтительно составляет не менее 0,01 мл/г.

Объем пор, имеющих диаметр пор от 7,5 до 15000 нм, в сферическом активированном угле, применяемом в перорально вводимом адсорбенте настоящего изобретения, не имеет определенных ограничений, но предпочтительно составляет не более 1,00 мл/г, а более предпочтительно - не более 0,80 мл/г. Нижний предел не имеет определенных ограничений, однако предпочтительно составляет не менее 0,01 мл/г.

Объем пор измеряют способом пенетрации ртути.

[0030]

(Способ получения сферического активированного угля)

При использовании в качестве источника углерода термоплавкой смолы (например, поперечносшитой виниловой смолы) сферы, образованные из термоплавкой смолы, размягчаются и деформируются, приобретая несферическую форму, либо сплавляются друг с другом при нагревании. Таким образом, размягчение можно уменьшить, выполнив перед указанной выше активационной обработкой окислительную обработку в атмосфере, содержащей кислород, при температуре от 150°С до 400°С в качестве обработки для достижения неплавкости. В частности, благодаря так называемой обработке для достижения неплавкости, такой как окислительная обработка, при производстве сферического активированного угля может при