Фотосенсибилизаторы на основе (бактерио)хлорофилла для лечения глазных заболеваний и расстройств

Фотосенсибилизаторы на основе (бактерио)хлорофилла для лечения глазных заболеваний и расстройств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области офтальмологии и фотодинамической терапии (ФДТ) и касается фотодинамической терапии заболеваний, расстройств и состояний, связанных с аномалией роговицы или склеры, с применением фотосенсибилизаторов, водорастворимых соединений, в частности соединений хлорофилла и бактериохлорофилла.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ И АББРЕВИАТУРЫ

Bchl а: бактериохлорофилл а: пентациклический 7,8,17,18-тетрагидропорфирин, содержащий 5-е изоциклическое кольцо, центральный атом Mg, фитильную или геранилгеранильную группу в положении 17³, группу СООСН₃ в положении 13², атом И в положении 13², метальные группы в положениях 2, 7, 12, 18, ацетильную группу в положении 3 и этильную группу в положении 8, далее - соединение 1; Bphe: бактериофеофитин a (Bchl, в котором центральный Mg замещен на два атома Н); Bpheid: бактериофеофорбид а (свободная карбоновая кислота С-17, производная от Bphe без центрального атома металла); Chl: хлорофилл; Родобактериохлорин: тетрациклический 7,8,17,18-тетрагидропорфирин, содержащий группу -CH₂CH₂COOH в положении 17, -СООН в положении 13, метальные группы в положениях 2, 7, 12, 18, этильную группу в положении 8 и винил в положении 3; Pd-Bpheid: Pd-бактериофеофорбид a; WST11: дикалиевая соль палладий 3¹-оксо-15-метоксикарбонилметил-родобактериохлорин 13¹-(2-сульфоэтил)амида; РФК: реакционноспособные формы кислорода; БИК: ближняя инфракрасная область; РФ: рибофлавин.

На протяжении всего описания используется нумерация производных бактериохлорофилла в соответствии с IUPAC.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Лечение рибофлавином (РФ) с последующим облучением ультрафиолетом А (УФЛ, 370 им) приводит к повышению жесткости роговицы и склеры, предположительно из-за поперечного сшивания коллагена (ПСК). Такое лечение все чаще используется для остановки прогрессирования кератоконуса и эктазии роговицы после хирургической коррекции аномалий рефракции (Wollensak et al., 2003(а); Hafezi et al., 2007; Raiskup - Wolf et al., 2008). Однако недостатков: (1) длительное время лечения РФ (30 мин); (2) длительное воздействие на глаз УФА облучением (30 мин) и, наконец, (3) токсичность для кератоцитов (Wollensak et al., 2004(a): Wollensak et al., 2004(b); Wollensak, 2010(а)) и эпдотелиальных клеток роговицы (Wollensak et al., 2003(c); Spoeri et al. 2007), что делает проблематичным лечение роговицы толщиной менее 400 микрон (llafezi et al., 2009; Wollensak, 2010(b)). Следовательно, существует необходимость в более безопасном лечении, которое может повышать жесткость роговицы с меньшим риском для пациента (Avila and Navia, 2010; WO/2008/052081). Одна из возможностей заключается в использовании фотосенсибилизаторов, которые придают жесткость роговице при облучении в ближней инфракрасной области (БИК) с применением производных бактериохлорофилла в качестве фотосенсибилизаторов.

Миопия, также называемая близорукостью, является рефракционным дефектом глаз, при котором коллимированный свет обеспечивает фокусировку изображения перед сетчаткой, когда аккомодация ослаблена. Согласно оценкам. распространенность миопии во всем мире составляет от 800 миллионов до 2,3 миллиардов случаев. В некоторых странах, таких как Китай. Индия и Малайзия. до 41% взрослого населения страдают миопией до -1 диоптрии, и около 80% - до -0.5 диоптрий. Миопия связана с растяжением коллагеновой склеры. Удлинение глазного яблока происходит в заднем сегменте глазного яблока и затрагивает склеру. Такое удлинение глазного яблока вызывает прогрессирование миопии у предрасположенных к миопии детей и подростков. Оно, как правило, замедляется и останавливается в течение третьего десятилетия жизни, когда происходит созревание тканей организма с естественным повышением жесткости. Такое повышение жесткости связано с поперечным сшиванием, опосредованным гликированием.

В настоящее время не существует эффективного лечения, которое могло бы привести к остановке прогрессирования миопии и уменьшению потери зрения, вызванной дегенеративной миопией. Сообщалось о хирургических способах решения проблемы с целью прекращения прогрессирования миопии с применением армирующих лент вокруг глаза и подшиванием их к склере. Эти хирургические способы решения проблемы были спорными и технически сложными и не приобрели популярности. Критический возраст для вмешательства - период детства или ранней юности. Таким образом, необходимо применять более простой подход к повышению жесткости склеры.

Поскольку прогрессирование миопии связано с удлинением заднего сегмента глаза и последующим растяжением склеры и хориоретинальных тканей, повышение жесткости склеры посредством поперечного сшивания коллагена, как ожидается, замедлит/остановит прогрессирование заболевания и связанных с ним расстройств, таких как макулярное растяжение и атрофия или кровотечение и потеря зрения. Wollensak и Spoeri сообщили об использовании лечения РФ/УФА для достижения такого поперечного сшивания и повышения прочности склеры человека и свиньи in vitro. Повышение жесткости посредством поперечного сшивания было продемонстрировано на кроликах in vivo, и было показано, что такое повышение жесткости длится до нескольких месяцев. Такое лечение можно применять для прекращения прогрессирования миопии.

Однако такое лечение связано с рискам, обусловленными УФА, которые могут быть опасными. Кроме того, проникновение УФ излучения в ткани ограничено. Облучение склеры УФ требует наружного применения и неизбежно влечет хирургическое воздействие. Поэтому существует необходимость в альтернативных фотосенсибилизаторах, которые могут стимулировать поперечное сшивание коллагена с более безопасной и лучшей проникающей длиной волны в красной или ближней инфракрасной области (БИК).

Было продемонстрировано, что неопасное излучение с более глубоким проникновением в ткани, подобное БИК при ФДТ на основе бактериохлорофилла (BChl), обеспечивает эффективное и безопасное лечение рака в онкологии и при возрастной макулярной дегенерации глаз (ВМД) (патент США 7947672, международная публикация WO 2005/120573).

О применении новых водорастворимых производных хлорофилла (Chl) и бактериохлорофилла (BChl) в качестве сенсибилизаторов в ФДТ в последние годы сообщали авторы настоящего изобретения (патент США 7947672; международная публикация WO 2005/120573; Ashur et al. 2009; Mazor et al. 2005; Brandis et al., 2005) и другие (Moore et al., 2009; Bourges et al., 2006; Berdugo et al. 2008). После БИК облучения эти водорастворимые производные образуют радикалы и ⋅OH (Ashur et al. 2009; Mazor et al. 2005; Brandis et al., 2005; Vakrat-Haglili et al., 2005), и они до сих пор используются в направленной сосудистой фотодинамической терапии (НСФ) рака в доклинических (Mazor et al. 2005) и расширенных клинических исследованиях терапии рака предстательной железы (в настоящее время в Фазе III) (Trachtenberg J et al. 2007; Lepor H. 2008; Moore et al., 2009) после в.в. введения пациентам, получившим лечение. Эффективное образование кислородных радикалов в качестве предшественников поперечного сшивания белка (Liu et al., 2004), а также клинический опыт, полученный с помощью водорастворимых производных Bchl и Chl, делают эти сенсибилизаторы потенциальными кандидатами для применения в терапии, опосредованной поперечным сшиванием коллагена, в частности для повышения жесткости роговицы и склеры при БИК облучении после местного применения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящее время в соответствии с настоящим изобретением было обнаружено, что водорастворимые производные (бактерио)хлорофилла, описанные в патенте США 7947672 и международной публикации WO 2005/120573 при БИК облучении повышают жесткость роговицы и склеры глаза кролика после местного применения. Не ограничивающие иллюстрирующие результаты раскрыты в данном документе для ex vivo и in vivo обработки глаз кролика определенными водорастворимыми сульфированными производными бактериохлорофилла. Обработка роговицы и склеры глаз кролика такими фотосенсибилизаторами оказалась безопасной и значительно увеличила биомеханическую прочность роговицы и склеры.

Настоящее изобретение, таким образом, относится к применению производных хлорофилла и бактериохлорофилла для минимально инвазивной фотодинамической терапии (ФДТ) заболеваний, расстройств и состояний, связанных с аномалией роговицы или склеры, в частности с истончением роговицы или растяжением склеры.

В главном аспекте в настоящем изобретении предложены офтальмологические композиции для применения в ФДТ глаза, содержащие производное (бактерио)хлорофилла формулы I, II или III, приведенные в настоящем описании, что значительно улучшает повышение жесткости роговицы и склеры после БИК облучения.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения глазных заболеваний, расстройств и состояний, в частности расстройств, связанных с истончением роговицы, таких как кератоконус, повышенное внутриглазное давление и эктазия роговицы, вызванная травмой, и расстройств, связанных с удлинением глазного яблока, таких как миопия и макулярное растяжение.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу предупреждения заболевания или ослабления роговицы и/или склеры до, во время или после инвазивных процедур.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фиг. 1 представлена фотография полоски роговицы, зажатой на расстоянии 6 мм между захватными устройствами управляемого микрокомпьютером испытательного прибора для биоматериала.

На Фиг. 2 представлена фотография центрального диска роговицы диаметром 8 мм, установленного на предметное стекло, которое было помещено под наклоном в кварцевую кювету для измерений способом флуоресцентной спектроскопии после обработки WST11/БИК и РФ/УФА.

На Фиг. 3 представлены оптические спектры поглощения (755 им) WST11. накопленного в деэпителизированных роговицах кролика, на которые воздействовали раствором WST11 в физиологическом растворе в течение 10, 20 и 30 минут.

На Фиг. 4А-4Н представлены изображения флуоресцентной микроскопии (Фиг. 4А, 4В, 4Е, 4F) и относящиеся к ним графики (Фиг. 4С, 4D, 4G, 4Н). демонстрирующие интенсивность флуоресценции в зависимости от глубины проникновения в деэпителизированные роговицы кролика, на которые ex-vivo воздействовали WST11 в физиологическом растворе в течение 10 минут (4А и 4С) и 30 минут (4В и 4D), и раствором WST11 и декстрана-500 в течение 10 минут (4Е и 4G) и 30 минут (4F и 4Н). Обнаруживали, флуоресценцию центральных сагиттальных срезов роговицы (12 мкм) при 760 нм после возбуждения при 740 нм.

На Фиг. 5 приведены оптические спектры поглощения WST11 из роговиц, обработанных ex-vivo раствором WST11 в течение 20 минут перед облучением при 755 им, 10 мВт/см² в течение заданного периода времени.

На Фиг. 6 показан спектр электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) α-(4-пиридил N-оксид)-N-трет-бутилнитрона (4-POBN, 65 мМ) в растворе, содержащем этиловый спирт (8%) и WST11 (черный) или РФ (светло-голубой) после БИК или УФА облучения, соответственно. Черные стрелки показывают квартет, образовавшийся при захвате синглетного кислорода 4-POBN, а звездочки показывают двойной триплет, образовавшийся при захвате гидроксильных и супероксидных радикалов.

На Фиг. 7 представлены ЭПР спектры 4-POBN, полученного из роговиц, обработанных ex-vivo WST11/БИК (черный) или РФ/УФА (светло-голубой), после погружения в раствор 4-POBN (65 мМ) в этиловом спирте (8%).

На Фиг. 8А-8В представлены графики, демонстрирующие значения ex vivo измерений деформации жесткости роговицы в единицах предела прочности (8А) и модуля упругости (модуль Юнга) (8В) роговиц после 30-мин инкубирования с WST11 с последующим 30-мин БИК облучением (т=10). или после инкубации с раствором РФ-D с последующим УФА облучением (РФ-О/УФА).

На Фиг. 9А-9В представлены графики, демонстрирующие значения in vivo измерений деформации жесткости роговицы в единицах предела прочности (9А) и модуля упругости (9В) через 1 месяц после обработки роговиц кролика WST11 (2,5 мг/мл) в течение 10, 20 или 30 минут с последующим 30-мин облучением БИК (755 нм, 10 мВт/см²) или после обработки РФ/УФА.

На Фиг. 10А-10В представлены графики, демонстрирующие значения in vivo измерений деформации жесткости роговицы в единицах предела прочности (10А) и модуля упругости (10В) через 1 месяц после обработки роговиц кролика или WST11 (2,5 мг/мл) в физиологическом растворе без декстрана (WST11), или WST11 с декстраном 500 (WST-D) в течение 20 минут, с последующим 30-мин БИК облучением (755 нм, 10 мВт/см²), или после обработки РФ с декстраном или без него, с последующим 30-мин УФА облучением. Контроль - необработанные глаза.

На Фиг. 11А-11С показаны гистологические срезы роговиц кролика, окрашенные гематоксилип-эозином через два дня (11А-11С) или через 1 неделю (11D) после in vivo обработки WST11/БИК облучением (увеличение ×20). 11А: контроль; 11В: роговица, обработанная WST11 в физиологическом растворе (WST11-S/БИК протокол); НС: роговица, обработанная WST11 и декстраном (WST11-D/БИК); 11D: через 1 неделю после обработки WST11-D/БИК.

На Фиг. 12А-12В показаны гистологические срезы роговиц кролика, окрашенные для выявления апоптоза, через 1 день после in vivo обработки WST11 в физиологическом растворе с последующим БИК облучением. 12А - Контроль - необработанные роговицы: 12В - роговица, обработанная WST11-S/БИК.

На Фиг. 13 приведены спектры флуоресценции роговиц кролика, обработанных WST11 и БИК облучением (WST11/БИК) или обработанных рибофлавином и УФА облучением (РФ/УФА).

На Фиг. 14 представлено изображение флуоресцентной микроскопии склеры кролика, демонстрирующее проникновение WST11.

На Фиг. 15А-15В представлены графики, демонстрирующие значения ех vivo измерений деформации жесткости верхнеэкваториальной области склеры в единицах предела прочности (15А) и модуля упругости (15В) роговиц после 30-мин инкубирования с WST11 с последующим 30-мин прямым БИК облучением (755 нм, 10 мВт/см²) задней обработанной области склеры. Контроль - необработанная нижнеэкваториальная область склеры.

На Фиг. 16А-16В представлены графики, демонстрирующие значения ех vivo измерений деформации жесткости верхнеэкваториальной области склеры в единицах предела прочности (15А) и модуля упругости (15В) роговиц после 20-мин инкубирования с WST11 с последующим 30-мин БИК облучением (755 нм, 10 мВт/см²) через переднюю область роговицы. Контроль - необработанная нижнеэкваториальная область склеры.

На Фиг. 17А-17В представлено схематическое изображение устройства, используемого для ex-vivo доставки лекарственного средства к склере и наружного или прямого облучения (17А) и облучения через переднюю область роговицы (17В).

На Фиг. 18А-18С представлены фотографии прибора трехзеркальной фундус-линзы, используемый для БИК облучения задней обработанной области склеры глаза кролика посредством облучения передней области роговицы.

СПОСОБЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что некоторые водорастворимые производные хлорофилла и бактериохлорофилла проникают в склеру и деэпителизированную роговицу довольно быстро и зависимым от времени образом, и после сенсибилизации посредством соответствующего облучения индуцируют стойкое и значительное повышение жесткости роговицы и склеры как ex vivo, так и in vivo. Подтверждением того факта, что эти фотосенсибилизаторы были фотохимически активны, было их непрерывное обесцвечивание и изменение спектров в их окисленной форме во время облучения.

Таким образом, основной задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтических композиций, содержащих фотосенсибилизатор на основе хлорофилла или бактериохлорофилла для применения в минимально инвазивной фотодинамической терапии (ФДТ) заболеваний, расстройств и состояний, связанных с аномалией роговицы или склеры. В частности, предложенная в настоящем изобретении фармацевтическая композиция предназначена для лечения истончения роговицы и/или растяжения склеры.

В предпочтительных вариантах реализации фотосенсибилизатор, пригодный для целей настоящего изобретения, представляет собой водорастворимый (бактерио)хлорофилл формулы I, II или III:

,

где

М представляет собой 2Н или атом, выбранный из группы, состоящей из Mg, Pd, Pt, Zn, In, Gd и Yb;

X представляет собой О или N-R₇;

R₁, и R₆ каждый независимо представляет собой Y-R₈, или ;

Y представляет собой О или S;

R₂ представляет собой Н, ОН или COOR₉;

R₃ представляет собой Н, ОН, С₁-С₁₂ алкил или С₁-С₁₂ алкокси;

R₄ представляет собой , -CH=CR₉Hal, , , -CHO, -CH=NR₉, , -СН₂-OR₉, -CH₂-SR₉, -CH₂-Hal, -CH₂-R₉, , , -СН₂-CH₂R₉, -CH₂-CH₂Hal, -CH₂-CH₂OR₉, -CH₂-CH₂SR₉, , , -СОСН₃, , -С(СН₃)=CR₉Hal, -C(CH₃)-NR₉, , -СН(СН₃)-Hal, -СН(СН₃)-OR₉, -СН(СН₃)-SR₉, , или -C≡CR₉;

представляет собой метил или формил;

R₅ представляет собой О, S, N-R₉, , или CR₉-Hal;

R₇, R₈, R₉, и каждый независимо представляет собой:

(a) Н;

(b) C₁-С₂₅ гидрокарбил;

(c) C₁-C₂₅ гидрокарбил, замещенный одной или несколькими функциональными группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, оксо, OR, SR, эпокси, эпитио, -CONRR', -COR, COOR'', -OSO₃R, -SO₃R'', -SO₂R, -NHSO₂R, -SO₂NRR', -NRR', =N-OR, =N-NRR', -C(=NR)-NRR', -NR-NRR', -(R)N-C(=NR)-NRR', O←NR-, >C=NR, -(CH₂)_n-NR-COR', -(CH₂)_n-CO-NRR', -O-(CH₂)_n-OR, -O-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-R, -PRR', -OPO₃RR', -PO₂HR и -PO₃R''R'', где n представляет собой целое число от 1 до 10, a R и R' каждый независимо представляет собой Н, гидрокарбил или гетероциклил, или R и R' вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное насыщенное кольцо, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и N, при этом дополнительный атом N может быть замещен, а R'' представляет собой II, катион, гидрокарбил или гетероциклил;

(d) C₁-C₂₅ гидрокарбил, замещенный одной или более функциональными группами, выбранными из группы, состоящей из положительно заряженных групп, отрицательно заряженных групп; основных групп, которые превращаются в положительно заряженные группы в физиологических условиях, и кислотных групп, которые превращаются в отрицательно заряженные группы в физиологических условиях;

(e) C₁-C₂₅ гидрокарбил, содержащий один или более гетероатомов и/или один или карбоциклических или гетероциклических функциональных групп:

(f) C₁-C₂₅ гидрокарбил, содержащий один или несколько гетероатомов и/или один или несколько карбоциклических или гетероциклических функциональных групп, и замещенный одной или несколькими функциональными группами, как определено в (с) и (d) выше;

(g) C₁-C₂₅ гидрокарбил, замещенный остатком аминокислоты, пептида, белка, моносахарида, олигосахарида или полисахарида; или

(h) остаток аминокислоты, пептида, белка, моносахарида, олигосахарида или полисахарида;

R₇ может дополнительно представлять собой -NRR', где R и R' каждый представляет собой Н или C₁-C₂₅ гидрокарбил, необязательно замещенный отрицательно заряженной группой, предпочтительно ;

R₈ может дополнительно представлять собой Н⁺ или катион , когда R₁, и R₆, каждый независимо представляет собой Y-R₈;

представляет собой катион металла, аммонийную группу или органический катион;

А представляет собой физиологически приемлемый анион;

m равен 0 или 1;

пунктирная линия в положениях 7-8 представляет собой необязательную двойную связь; и

его фармацевтически приемлемые соли и оптические изомеры.

В некоторых вариантах реализации пунктирная линия в положениях 7-8 представляет собой двойную связь, а фотосенсибилизатор представляет собой хлорофилл формулы I, II или III.

Пентациклическое соединение хлорофилла формулы I, где М представляет собой Mg, R₁ в положении 17³ представляет собой фитилокси, R₂ в положении 13² представляет собой СООСН₃, R₃ в положении 13² представляет собой атом Н, R₅ представляет собой О, R₄ в положении 3 представляет собой винил, пунктирная линия в положениях 7-8 представляет собой двойную связь, представляет собой метил или формил в положении 7, и R₄ представляет собой этил в положении 8, является хлорофиллом а и b, соответственно, и их производные будут содержать атом другого металла и/или другие заместители R₁, R₂, R₃, R₄, И/ИЛИ R₅.

Тетрациклическое соединение формулы II (три пиррола и один пирролин связаны посредством четырех метиновых связей), где М отсутствует, R₁ в положении 17³ представляет собой пропионовую кислоту, в положении 15 представляет собой -СН₂СООН, R₆, в положении 13² представляет собой -СООН, R₄ в положении 3 представляет собой винил, пунктирная линия в положениях 7-8 представляет собой двойную связь, представляет собой метил в положении 7, а R₄ представляет собой этил в положении 8, является хлорином, и его производные будут содержать атомы других металлов и/или другие заместители R₁, , R₄, И/ИЛИ R₆.

Пентациклическое соединение формулы III, где М отсутствует, Х представляет собой кислород, R₁ в положении 17³ представляет собой пропионовую кислоту, R₄ в положении 3 представляет собой винил, пунктирная линия в положениях 7-8 представляет двойную связь, представляет собой метил в положении 7, a R₄ представляет собой этил в положении 8, является пурпурином-18, и его производные будут содержать атомы других металлов и/или другие заместители R₁, R₄, , и/или X, отличные от кислорода.

В некоторых других вариантах реализации положения 7-8 гидрированы, и фотосенсибилизатор представляет собой бактериохлорофилл формулы I, II или III. Пентациклические соединения формулы I, где М представляет собой Mg, R₁ в положении 17³ представляет собой фитилокси или геранилгеранилокси, R₂ в положении 13 представляет собой СООСН₃, R₃ в положении 13² представляет собой атом Н, R₅ представляет собой О, R₄ в положении 3 представляет собой ацетил и в положении 8 представляет собой этил, а пунктирная линия в положениях 7-8 отсутствует, является бактериохлорофиллом a (Bchla), и его необязательные производные будут содержать атом другого металла и/или другие заместители R₁, R₂, R₃, R₄, и/или R₅.

Тетрациклические соединения (два пиррола и два пирролина связаны посредством четырех метиловых связей) формулы II, где М отсутствует, метальные группы в положениях 2, 7, 12, 18, R₁ в положении 17³ представляет собой пропионовую кислоту, в положении 13 представляет собой СООСН₃, R₄ в положении 3 представляет собой ацетил и в положении 8 представляет собой этил, а пунктирная линия в положениях 7-8 отсутствует, является бактериохлорином а. Когда виниловая группа присоединена в положения 3, соединение представляет собой родобактериохлорины ((3¹-винил)-бактериохлорин а). Производные бактериохлорина а и родобактериохлорина будут содержать атом другого металла и/или другие заместители R₁, , R₄ в положении 3 и/или R₆.

Пентациклическое соединение формулы III, где М отсутствует, Х представляет собой кислород, R₁ в положении 17³ представляет собой пропионовую кислоту, R₄ в положении 3 представляет собой ацетил и в положении 8 представляет собой этил, пунктирная линия в положениях 7-8 отсутствует, является бактериопурпурином-18, и его производные будут содержать атомы других металлов и/или другие заместители R₁, R₄, и/или X, отличные от кислорода.

Как используется в настоящем документе, термин «гидрокарбил» означает любые неразветвленные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные, ациклические или циклические, включая ароматические, гидрокарбильные радикалы, из 1-25 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 20 или от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6, наиболее предпочтительно 2-3 атомов углерода. Гидрокарбил может быть низшим алкильным радикалом, имеющим 1-6, предпочтительно 1-4 атомов углерода, например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, трет-бутилом или алкенилом, алкинилом или циклоалкилом, или в положении 17 соединений формулы I, II или III гидрокарбил является радикалом, производным природных соединений Chl и Bchl, например, геранилгеранилом (2,6-диметил-2,6-октадиенилом) или фитилом (2,6,10,14-тетраметил-гексадец-14-ен-16-илом).

В одном варианте реализации алкильная группа содержит 10 атомов углерода или более, например, -С₁₀Н₂₁, -С₁₅Н₃₁, -С₁₆Н₃₃, -С₁₇Н₃₅, -С₁₈Н₃₇, -C₂₀H₄₁ и им подобные.

В другом варианте реализации С₁-С₂₅ гидрокарбил представляет собой неразветвленный или разветвленный С₂-С₂₅ алкенильный или алкинильный радикал, предпочтительно из 2-6 атомов углерода, например, винил, проп-2-ен-1-ил, бут-3-ен-1-ил, пент-4-ен-1-ил, гекс-5-ен-1-ил, этинил, пропаргил и им подобные.

В еще другом варианте реализации С₁-С₂₅ гидрокарбил представляет собой С₃-С₂₅ моноциклический или полициклический циклоалкил или частично ненасыщенный циклоалкил, предпочтительно С₃-С₁₄, более предпочтительно С₃-С₇ циклоалкил, такой как циклопронил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Гидрокарбил может дополнительно представлять собой арил или аралкил, при этом термин «арил», используемый в настоящем документе, относится к «С₆-C₁₄» ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода, состоящей из одной, бициклической или трициклической кольцевой системы, такой как фенил, нафтил, карбазолил, антрил, фенантрил и т.п., а термин «аралкил» относится к радикалу, производному арилалкильного соединения, при этом арильный функциональная группа предпочтительно представляет собой С₆-С₁₄, более предпочтительно С₆-С₁₀ арил, такой как бензил, фенантрил и т.п.

Термин «гетероциклическое кольцо» или «гетероциклил» означает радикал, производный насыщенного, частично ненасыщенного, необязательно замещенного, моноциклического, бициклического или трициклического гетероцикла из 3-12, предпочтительно 5-10. более предпочтительно 5-6 членов в кольце, содержащем от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и/или N. Конкретными примерами являются дигидрофурил, тетрагидрофурил, пирролинил, пирролидинил, дигидротиенил, дигидропиридил, пиперидинил, хинолинил, пиперазинил, морфолино или 1,3-диоксанил.

Термины «гетероарил» или «гетероароматическая функциональная группа» относятся к моно- или полициклическому гетероароматическому кольцу, которое может содержать как карбоциклические, так и гетероциклические кольца, содержащие от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и/или N. и необязательно замещенные. Конкретные примеры включают, не ограничиваясь перечисленным, пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиридил, хиполинил, изохиполинил, пиридазинил, пиримидипил, пиразинил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-триазинил, бензофурил, изобензофурил, индолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензимидазолил, бензтиазолил и бензоксазолил, бензодиазепинил и другие радикалы, производные дополнительных полициклических гетероароматических колец.

Любой «карбоциклил», «гетероциклил», «арил» или «гетероарил» может быть замещен одним или несколькими радикалами, такими как галоген, С₆-С₁₄ арил, С₁-С₂₅алкил, нитро, OR, SR, -COR, -COOR, COOR'', -SO₃R, -SO₃R'', -SO₂R, -NHSO₂R, -NRR', -(CH₂)_n-NR-COR' и -(CH₂)_n-CO-NRR', где n, R, R' и R'' являются такими, как определено выше. Следует понимать, что когда полициклическое гетероароматическое кольцо является замещенным, то замещения могут быть в любом карбоциклическом и/или гетероциклическом кольцах.

Термин «алкокси», используемый в настоящем документе, относится к группе (С₁-С₂₅)алкил-O-, где С₁-С₂₅алкил является таким, как определено выше. Примеры алкокси включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси, -OC₁₂H₂₅, -ОС₁₅Н₃₁, -ОС₁₆Н₃₃, -OC₁₇H₃₅, -OC₁₈H₃₇ и им подобные. Термин «арилокси», как используемый в настоящем документе, относится к группе (С₆-С₁₈)арил-О-, где С₆-C₁₈ арил является таким, как определено выше, например фенокси и нафтокси.

Термин «галоген», используемый в настоящем документе, относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Углеводородная цепь из R₇, R₈, R₉ и/или может необязательно содержать один или больше гетероатомов, таких как О, S и/или NH, и/или одну или несколько более карбоциклических колец или функциональных групп гетероциклического кольца, при этом «карбоциклический», как используется в настоящем документе, охватывает циклоалкил и арил, как определено в настоящем документе. В одном варианте реализации гидрокарбильная цепь содержит один или несколько атомов О и содержит ОН-концевую группу, как представленную остатком олигооксиэтиленгликоля из 4-10 атомов углерода, предпочтительно пептаоксиэтиленгликоля. В других вариантах реализации гидрокарбил содержит фенил или пиридил.

R₇, R₈, R₉, и/или могут также представлять собой гидрокарбил, замещенный одной или более функциональными группами, такими как галоген, например, Cl, Br, F или I, нитро, оксо, алкокси (OR), SR, эпокси, эпитио, -CONRR', -COR, COOR'', -COSR, -OSO₃R, -SO₃R'', -SO₂R, -NHSO₂R, -SO₂NRR', -NRR', =N-OR, =N-NRR', -C(=NR)-NRR', -NR-NRR', -(R)N-C(=NR)-NRR', O←NR-, >C=NR, -(CH₂)_n-NR-COR', -(CH₂)_n-CO-NRR', -O-(CH₂)_n-OR, -O-(CH₂)_n-O-(CH₂)_n-R, -PRR', -OPO₃RR', -PO₂HR и -PO₃R''R'', где n представляет собой целое число от 1 до 10, a R и R' каждый независимо представляет собой II, гидрокарбил или гетероциклил, или R и R' вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S или N, и необязательно дополнительно замещенное при дополнительном атоме N, а R'' представляет собой Н, катион, гидрокарбил или гетероциклил.

В некоторых вариантах реализации некоторые из вышеупомянутых функциональных групп представляют собой кислотные группы, которые при физиологическом pH могут превращаться в отрицательно заряженные группы, например, СООН, COSH, SO₃H, РО₃Н₂, или функциональные группы являются отрицательно заряженной группой, такой как COO^-, COS^-, , или . Отрицательно заряженная группа и кислотная группа может быть концевой группой или группой в гидрокарбильной цепи. В наиболее предпочтительных вариантах реализации гидрокарбил содержит 2 или 3 атома углерода, и концевая группа выбрана из СОО, или, наиболее предпочтительно, .

Как используется в настоящем документе, термин «физиологические условия» относится к условиям в различных тканях и клеточных компартментах организма.

В некоторых вариантах реализации R₇, R₈, R₉, и/или может быть замещен по меньшей мере одной положительно заряженной группой и/или по меньшей мере одной основной группой, которая превращается в положительно заряженную группу в физиологических условиях. В предпочтительном варианте реализации, по меньшей мере одна положительно заряженная группа может являться катионом, полученным из N-содержащей группы, такой как, но не ограничиваясь перечисленным, группа аммония -N⁺(RR'R''), гидразиния -(R)N-N⁺(R'R''), аммонийокси O←N⁺(RR')-, иминия >C=N⁺(RR'), амидиния -C(-RN)-N⁺R'R'' или гуанидиния -(R)N-C(=NR)-N⁺R'R'', где R, R' и R'' являются такими, как определено выше. Следует понимать, что положительно заряженная N-содержащая группа может являться концевой группой, группой в гидрокарбильной цепи или частью насыщенного кольца, в котором N является протонированным, как определено ниже. Кроме того, по меньшей мере одна положительно заряженная группа также может являться катионом, полученным из N-содержащего гетероароматического радикала, как определено ниже.

В одном предпочтительном варианте реализации гидрокарбильная цепь замещена аммониевой группой формулы -N⁺(RR'R''), где каждый из R, R' и R'' независимо представляет собой Н, гидрокарбил, предпочтительно С₁-С₂₅ алкил, более предпочтительно C₁-С₁₀ или C₁-С₆ алкил или гетероциклил. Когда один из R, R' или R'' является ОН, указанная группа представляет собой группу гидроксиламмония. Предпочтительно, аммониевая группа является группой четвертичного аммония, где R, R' и R'' каждый независимо представляет собой С₁-С₆ алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил.

В некоторых вариантах реализации аммонийная группа формулы -N⁺(RR'R'') является циклической группой, где два из R, R' и R'' вместе с атомом N образуют 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома О, S и N, и необязательно дополнительно замещенное при дополнительном атоме N, как определено ниже. Примеры таких циклических аммонийных групп включают азиридиний, пирролидиний, пиперидиний, пиперазиний. морфолиний, тиоморфолиний, азепиний и им подобные.

В некоторых вариантах реализации положительно заряженная группа является катионом, полученным из N-гетероароматического соединения, которое может представлять собой моно- или полициклическое соединение, которое может дополнительно содержать О, S или дополнительные атомы N. Кольцо, из которого получают указанный катион, должно содержа