Замещенные триазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов тирозин треонин киназы (ттк)

Замещенные триазолопиридины и их применение в качестве ингибиторов тирозин треонин киназы (ттк)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к замещенным триазолопиридиновым соединениям общей формулы (I), как описано и определено здесь, к способам получения этих соединений, к фармацевтическим композициям и комбинациям, включающим эти соединения, к применению этих соединений для получения фармацевтических композиций для лечения или профилактики болезней, а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения этих соединений.

Предпосылка данного изобретения

Данное изобретение относится к химическим соединениям, которые ингибируют Mps-1 (монополярное веретено 1) киназу (также известную, как тирозин треонин киназа, ТТК). Mps-1 имеет двойную специфичность Ser/Thr (серин/треонин) киназы, что играет ключевую роль в активации митотических контрольных точек (также известных как контрольные точки веретена, контрольные точки ансамбля веретена) тем самым обеспечивая присущую хромосоме сегрегацию во время митоза (деления клетки) [Abrieu А и др., Cell, 2001, 106, 83-93]. Каждая делящаяся клетка должна обеспечивать равное разделение реплицированных хромосом на две дочерние клетки. После вступления в митоз хромосомы прикрепляются их кинетохорами к микротубулам веретенного аппарата. Митотическая контрольная точка представляет собой контрольный механизм, который остается активным до тех пор, пока присутствуют неприкрепленные кинетохоры, и предотвращает митотические клетки от вступления анафазы и посредством этого завершает деление клетки с не прикрепленными хромосомами [Suijkerbuijk S.J. и Kops G.J., Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio А. и Salmon E.D., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2007, 8, 379-93]. Когда все кинетохоры соединены в правильной амфительной, то есть биполярной, форме с митотическим веретеном, контрольная точка удовлетворяется и клетка вступает в анафазу и проходит через митоз. Митотическая контрольная точка состоит из сложной сети ряда существенных белков, включая члены MAD (митотическая задержка недостаточная, MAD 1-3) и Bub (почкование, не ингибированное бензимидазолом, Bub 1-3) семейств, двигательный белок CENP-E, Mps-1 киназу, а также другие компоненты, многие из них сверх-экспрессированы в размножающихся клетках (например, раковые клетки) и тканях [Yuan В. и др., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]. Существенная роль активности Mps-1 киназы в сигнализировании митотической контрольной точке была показана с помощью shPHK-молчания, химической генетики, а также химических ингибиторов Mps-1 киназы [Jelluma N. и др., PLos ONE, 2008, 3, е2415; Jones М.Н. и др., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer R.K. и др., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M. и др., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72].

Существует много доказательств, которые связывают пониженную, но не совершенную функцию митотической контрольной точки с анеуплоидией и образованием опухолей [Weaver В.А. и Cleveland D.W., Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King R.W., Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]. Напротив, наблюдалось, что полное ингибирование митотической контрольной точки, имело результатом сильную ошибочную сегрегацию хромосом и индуцировало апоптоз в клетках опухоли [Kops G.J. и др., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M. и Medema R.H., Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M. и Bastians H., Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81].

По этой причине аннулирование митотической контрольной точки путем фармакологического ингибирования Mps-1 киназы или других компонентов митотической контрольной точки означает новое приближение к лечению пролиферативных заболеваний, включая твердые опухоли, такие как карциномы и саркомы, и лейкемии, и злокачественные лимфоиды и другие заболевания, связанные с не контролируемым размножением (пролиферацией) клеток.

Были раскрыты различные соединения предшествующего вида, которые проявляют ингибиторный эффект по отношению к Mps-1 киназе: в WO 2009/024824 А1 раскрыты 2-анилинопурин-8-оны в качестве ингибиторов Mps-1 для лечения пролиферативных заболеваний. В WO 2010/124826 А1 раскрыты замещенные имидазохиноксалиновые соединения, в качестве ингибиторов Mps-1 киназы. В WO 2011/026579 А1 раскрыты замещенные аминохиноксалины в качестве Mps-1 ингибиторов.

Было установлено, что замещенные триазолопиридиновые соединения подходят для лечения и профилактики различных заболеваний:

в WO 2008/025821 А1 (фирма Cellzome (UK) Ltd) описаны производные триазола в качестве ингибиторов киназы, предпочтительно в качестве ингибиторов ITK или PI3K, для лечения или профилактики иммунологических, воспалительных или аллергических заболеваний. Указанные производные триазола отличаются тем, что содержат амидный, мочевинный или алифатический аминный заместитель во 2-положении.

WO 2009/047514 А1 (фирмы Cancer Research Technology Limited) относится к [1,2,4]-триазоло-[1,5-а]-пиридину и [1,2,4]-триазоло-[1,5-с]-пиримидину, соединениям, которые ингибируют AXL рецептор тирозин киназной функции, и к лечению заболеваний и условий, которые опосредываются AXL рецептором тирозин киназы, которые улучшаются при ингибировании AXL рецептор тирозин киназной функции и т.д., включая пролиферативные условия, такие как рак и т.д., упомянутые соединения характеризуются тем, что имеют заместитель в 5-положении и во 2-положении.

В WO 2009/010530 А1 раскрыто бициклическое гетероарильное соединение и его применение в качестве фосфатидилиноситол (PI) 3-киназы. Среди других соединений также были упомянуты замещенные триазолопиридины.

В WO 2009/027283 А1 раскрыты триазолопиридиновые соединения и их применение в качестве ингибиторов ASK (киназа, регулирующая сигнал апоптоза) для лечения автоиммунных заболеваний и нейродегенеративных заболеваний.

Патентная заявка WO 2010/092041 А1 (фирмы Fovea Pharmaceuticals SA) относится к [1,2,4]-триазоло-[1,5-а]-пиридинам, которые оказались полезными в качестве селективных ингибиторов киназы, к способам получения таких соединений и к способам лечения или уменьшения интенсивности симптомов заболевания, которым способствует киназа. Для указанных производные триазола было установлено, что они содержат заместитель 2-хлор-5-гидроксифенил в 6-положении [1,2,4]-триазоло-[1,5-а]-пиридина.

Патентные заявки WO 2011/064328 A1, WO 2011/063907 А1 и WO 2011/063908 А1 (фирмы Bayer Pharma AG) относятся к [1,2,4]-триазоло-[1,5-а]-пиридинам и к их применению для ингибирования Mps-1 киназы.

В WO 2011/064328 А1 раскрыты соединения формулы S2

в которой

R¹ означает арильную или гетероарильную группу; где арильная или гетероарильная группа может быть замещена среди прочего -N(H)C(=O)R⁶ или -С(=O)N(Н)R⁶; в которой R⁶ означает водород или (C₁-C₆)-алкильную группу; (C₁-C₆)-алкил при необходимости может быть замещен галоидом, гидроксильной группой, (С₁-С₃)-алкилом, R₇O-. В WO 2011/064328 А1 не раскрыты соединения данного изобретения, как показано ниже.

В WO 2011/063907 А1 раскрыты соединения формулы S1

в которой

R¹ означает арильную группу, которая замещена, как минимум, однократно; причем, как минимум, один заместитель среди прочего может быть -N(H)C(=O)R⁶ или -С(=O)N(Н)R⁶; где R⁶ означает группу, выбираемую из (С₃-С₆)-циклоалкила, (3- - 10-членного гетероциклила, арила, гетероарила, -(СН₂)_q-((С₃-С₆)-циклоалкила), -(CH₂)_q-(3- - 10-членного гетероциклила), -(СН₂)_q-арила, или -(СН₂)_q-гетероарила, где R⁶ при необходимости замещен, и q означает 0, 1, 2 или 3;

R² означает замещенную или не замещенную арильную или гетероарильную группу;

R³ и R⁴ среди прочего может означать водород; и

R⁵ означает замещенный или не замещенный (C₁-С₆)-алкил.

В WO 2011/063908 А1 раскрыты соединения формулы S3

в которой

R¹ означает арильную группу, которая замещена, как минимум, однократно; причем, как минимум, один заместитель между прочим может быть -N(H)C(=O)R⁶ или -C(=O)N(H)R⁶; где R⁶ означает группу, выбираемую из (С₃-С₆)-циклоалкила, (3- - 10-членного гетероциклила, арила, гетероарила, -(СН₂)_q-((С₃-С₆)-циклоалкила), -(CH₂)_q-(3- - 10-членного гетероциклила), -(СН₂)_q-арила и -(CH₂)_q-гетероарила, где R⁶ при необходимости замещен, и q означает 0, 1, 2 или 3;

R² означает замещенную или не замещенную арильную или гетероарильную группу;

R³ и R⁴ между прочим может означать водород; и

R⁵ означает водород.

Существуют патентные заявки, в которых рассмотрены [1,2,4]-триазоло-[1,5-а]-пиридины и их применение для ингибирования Mps-1 киназы, которые, однако, не были опубликованы к моменту подачи этой патентной заявки: предметом Европейских патентных заявок ЕР No. 11167872.8, и No. 11167139.2, а также патентной заявки РСТ/ЕР2011/059806 являются соединения формулы S4

в которой

R¹ означает среди прочих фенильную группу, которая замещена, как минимум, один раз; причем, как минимум, один заместитель среди прочего может означать -N(Н)С(=O)R⁶; где R⁶ между прочим может означать -(СН₂)_q-арил, причем, R⁶ при необходимости замещен, и q означает 0, 1, 2 или 3;

R² означает замещенную или не замещенную арильную или гетероарильную группу;

R³ и R⁴ между прочим может означать водород; и

R⁵ означает водород.

Однако, описанное выше современное состояние не раскрывает специфически замещенные триазолопиридиновые соединения общей формулы (I) данного изобретения, или их таутомеры, N-оксиды, гидраты, сольваты, или их соли, или их смеси, как подробно описано и определено здесь, и на которые здесь делается ссылка, как на "соединения данного изобретения", и их фармакологическую активность.

Упомянутые выше патентные заявки, которые относятся к [1,2,4]-триазоло-[1,5-а]-пиридинам, главным образом фокусируются на эффективности соединений при ингибировании Mps-1 киназы, выраженной в половинной максимальной ингибиторной концентрации (IC₅₀) соединений.

Например, в WO 2011/063908 А1 эффективность ингибирования Mps-1 киназы измеряют при опытах с Mps-1 киназой с концентрацией 10 мкМ аденозинтрифосфата (АТФ).

Концентрация АТФ в клетках млекопитающих лежит в миллимолярной области. Поэтому является важным, чтобы лекарственное вещество также являлось эффективным при ингибировании Mps-1 киназы при опытах с киназой с концентрацией АТФ в миллимолярной области, то есть 2 мМ АТФ, для того чтобы потенциально достигнуть антипролиферативного эффекта при опытах с клетками.

Кроме того, как известно специалистам, существует много других факторов, определяющих лекарственное действие соединения. Задача доклинических испытаний состоит в получении таких параметров, как, например, безопасность, токсичность, фармакокинетика и метаболизм до проведения клинических испытаний на человеке.

Важным фактором для оценки лекарственной возможности соединения является метаболическая стабильность. Метаболическую стабильность соединения можно определить, например, путем инкубирования соединения с суспензией микросомы печени, например, крысы, собаки и/или человека (относительно деталей смотри экспериментальную секцию).

Другим, важным фактором для оценки лекарственной возможности соединения для лечения рака является ингибирование размножения клетки, которое может быть определено, например, опытом по размножению HeLa клетки (относительно деталей смотри экспериментальную секцию).

Неожиданно было обнаружено, что соединения данного изобретения характеризуются следующим:

- значение IC₅₀ меньше или равно 1 нМ (более эффективно чем 1 нМ) в опытах с Mps-1 киназой с концентрацией 10 мкМ АТФ, и

- и IC₅₀ меньше чем 10 нМ (более эффективно чем 10 нМ) в опытах с Mps-1 киназой с концентрацией 2 мМ АТФ, и

- максимумом оральной биодоступности (F_max) у крысы, который выше чем 50%, определенной посредством микросом печени крысы, как описано ниже,

- максимумом оральной биодоступности (F_max) у собаки, который выше чем 45%, определенной посредством микросом печени собаки, как описано ниже, и

- максимумом оральной биодоступности (F_max) у человека, который выше чем 45%, определенной посредством микросом печени человека, и

- значение IC₅₀ меньше чем 600 нМ в опытах по размножению HeLa клетки, как описано ниже.

Следовательно, соединения данного изобретения обладают неожиданными и полезными свойствами. Эти неожиданные результаты дают начало приведенному подбору изобретения. Соединения данного изобретения подобраны с определенной целью из упомянутых выше видов в связи с их превосходными свойствами.

В частности, упомянутые соединения данного изобретения в связи с этим могут быть применены для лечения и профилактики заболеваний неконтролируемого роста клеток, пролиферации и/или выживания клеток, несоответствующего клеточного иммунного ответа или несоответствующего клеточного воспалительного ответа, или заболеваний, которые сопровождаются неконтролируемым ростом клеток, пролиферацией и/или выживанием клеток, несоответствующим клеточным иммунным ответом или несоответствующим клеточным воспалительным ответом, предпочтительно при которых неконтролируемый рост клеток, пролиферация и/или выживание клеток, несоответствующий клеточный иммунный ответ или несоответствующий клеточный воспалительный ответ опосредован Mps-1 киназой, такие как, например, гематологическая опухоль, твердая опухоль и/или ее метастазы, то есть лейкемии и миелодиспластические синдромы, злокачественные лимфомы, опухоли на голове и шее, включая опухоли мозга и метастазы в мозге, опухоли грудной клетки, включая опухоли не малых и малых клеток легких, желудочно-кишечные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почки, мочевого пузыря и простаты, опухоли кожи и саркомы и/или их метастазы.

Краткое обобщение изобретения

Данное изобретение охватывает соединения общей формулы (I)

в которой

R¹ означает

,

где * означает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы;

R² означает

,

где * означает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы;

R³ означает атом водорода;

R⁴ означает атом водорода;

R⁵ означает атом водорода или (C₁-C₃)-алкил;

R^5a означает группу, выбираемую из (С₁-С₄)-алкокси-, галоид-(С₁-С₄)-алкокси-группы, (С₁-С₄)-алкила;

R^5b означает группу, выбираемую из

-C(=O)N(H)R⁸, -C(=O)NR⁸R⁷, -N(R⁷)С(=O)OR⁸, R⁷-S(=O)₂-;

R⁶ означает

группу,

где * означает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы,

причем, эта группа при необходимости замещена однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида или метильной группой;

R⁷ означает (С₁-С₃)-алкильную или циклопропильную группу;

R⁸ означает атом водорода или (C₁-C₆)-алкильную или (С₃-С₆)-циклоалкильную группу,

где указанная (C₁-C₆)-алкильная или (С₃-С₆)-циклоалкильная группа при необходимости замещена однократно или многократно атомом галоида;

или

R⁷ и R⁸ вместе с молекулярным фрагментом, к которому они присоединены, представляют собой 4- - 6-членное гетероциклическое кольцо, которое при необходимости замещено однократно или многократно, одинаково или различно атомом галоида, (С₁-С₃)-алкилом, галоид-(С₁-С₃)-алкилом или (С₁-С₃)-алкокси-группой;

R⁹ означает группу, выбираемую из (С₁-С₃)-алкила, гидрокси-(C₁-С₃)-алкила, -N(Н)R⁸, -N(R⁷)R⁸, N(Н)(R⁸)-(С₁-С₃)-алкила, N(R⁷)(R⁸)-(C₁-С₃)-алкила;

и

Q означает СН и N;

или его таутомер, N-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь.

Изобретение далее относится к способам получения соединений общей формулы (I), к фармацевтическим композициям и комбинациям, включающим эти соединения, к применению этих соединений для изготовления фармацевтических композиций для лечения и профилактики болезней, а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения указанных соединений.

Подробное описание изобретения

Термины, приведенные в данном тексте имеют предпочтительно приведенные ниже значения.

Под термином "атом галоида" или "галоид" следует понимать атом фтора, хлора, брома или йода.

Под термином "(C₁-С₆)-алкил" следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, то есть метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изо-пропил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, изо-пентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2-диметилпропил, нео-пентил, 1,1-диметилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил или 1,2-диметилбутил, или их изомер. Предпочтительно эта группа содержит 1, 2, 3 или 4 атома углерода ("(С₁-С₄)-алкил"), то есть метил, этил, пропил, бутил, изо-пропил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, более предпочтительно содержит 1, 2 или 3 атома углерода ("(С₁-С₃)-алкил"), то есть метил, этил, н-пропил или изо-пропил.

Под термином "галоид-(C₁-С₆)-алкил" следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, в которой термин "(C₁-C₆)-алкил" уже определен выше, и в которой один или более атомов водорода замещены одинаково или различно атомом галоида. Предпочтительно этим атомом галоида является F. Указанными галоид-(C₁-С₆)-алкилами, например, являются -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CF₂CF₃ или -CH₂CF₃.

Под термином "(C₁-С₆)-алкокси-группа" следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную группу формулы -О-((C₁-С₆)-алкил), в которой термин "(C₁-С₆)-алкил" уже определен выше, то есть метокси-, этокси-, н-пропокси-, изо-пропокси-, н-бутокси-, изо-бутокси-, трет-бутокси-, втор-бутокси-, пентокси-, изо-пентокси- или н-гексокси-группу, или ее изомер.

Под термином "галоид-(C₁-C₆)-алкокси-группа" следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную (C₁-C₆)-алкокси-группу, которая уже определена выше, и в которой один или более атомов водорода замещены одинаково или различно атомом галоида. Предпочтительно этим атомом галоида является F. Указанными галоид-(C₁-C₆)-алкокси-группами являются, например, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -OCF₂CF₃ или -OCH₂CF₃.

Под термином "(C₁-С₆)-алкокси-(C₁-C₆)-алкил" следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную (C₁-С₆)-алкильную группу, которая определена выше, и в которой один или более атомов водорода замещены одинаково или различно (C₁-С₆)-алкокси-группой, которая определена выше, то есть метоксиалкил, этоксиалкил, пропилоксиалкил, изо-пропоксиалкил, бутоксиалкил, изо-бутоксиалкил, трет-бутоксиалкил, втор-бутоксиалкил, пентилоксиалкил, изо-пентилоксиалкил, гексилоксиалкил или их изомер.

Под термином "галоид-(C₁-С₆)-алкокси-(C₁-С₆)-алкил" следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную (C₁-C₆)-алкокси-(C₁-C₆)-алкильную группу, которая определена выше, и в которой один или более атомов водорода замещены одинаково или различно атомом галоида. Предпочтительно этим атомом галоида является F. Указанная галоид-(C₁-C₆)-алкокси-(C₁-С₆)-алкильная группа представляет собой, например, -CH₂CH₂OCF₃, -CH₂CH₂OCHF₂, -CH₂CH₂OCH₂F, -CH₂CH₂OCF₂CF₃ или -CH₂CH₂OCH₂CF₃.

Под термином "(С₂-С₆)-алкенил" следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, одновалентную углеводородную группу, которая содержит одну или более двойных связей, и которая содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, предпочтительно 2 или 3 атома углерода ("(С₂-С₃)-алкенил"), следует понимать, что в случае, когда указанная алкенильная группа содержит более чем одну двойную связь, то эти двойные связи могут быть изолированы друг от друга или сопряжены между собой. К этим алкенильным группам относятся, например, винильная, аллильная, (Е)-2-метилвинильная, (Z)-2-метил-винильная, гомоаллильная, (Е)-бут-2-енильная, (Z)-бут-2-енильная, (Е)-бут-1-енильная, (Z)-бут-1-енильная, пент-4-енильная, (Е)-пент-3-енильная, (Z)-пент-3-енильная, (Е)-пент-2-енильная, (Z)-пент-2-енильная, (Е)-пент-1-енильная, (Z)-пент-1-енильная, гекс-5-енильная, (Е)-гекс-4-енильная, (Z)-гекс-4-енильная, (Е)-гекс-3-енильная, (Z)-гекс-3-енильная, (Е)-гекс-2-енильная, (Z)-гекс-2-енильная, (Е)-гекс-1-енильная, (Z)-гекс-1-енильная, изопропенильная, 2-метилпроп-2-енильная, 1-метилпроп-2-енильная, 2-метилпроп-1-енильная, (Е)-1-метилпроп-1-енильная, (Z)-1-метилпроп-1-енильная, 3-метилбут-3-енильная, 2-метилбут-3-енильная, 1-метилбут-3-енильная, 3-метилбут-2-енильная, (Е)-2-метилбут-2-енильная, (Z)-2-метилбут-2-енильная, (Е)-1-метилбут-2-енильная, (Z)-1-метилбут-2-енильная, (Е)-3-метилбут-1-енильная, (Z)-3-метилбут-1-енильная, (Е)-2-метилбут-1-енильная, (Z)-2-метилбут-1-енильная, (Е)-1-метилбут-1-енильная, (Z)-1-метилбут-1-енильная, 1,1-диметилпроп-2-енильная, 1-этилпроп-1-енильная, 1-пропилвинильная, 1-изопропилвинильная, 4-метилпент-4-енильная, 3-метилпент-4-енильная, 2-метилпент-4-енильная, 1-метилпент-4-енильная, 4-метилпент-3-енильная, (Е)-3-метилпент-3-енильная, (Z)-3-метилпент-3-енильная, (Е)-2-метилпент-3-енильная, (Z)-2-метилпент-3-енильная, (Е)-1-метилпент-3-енильная, (Z)-1-метилпент-3-енильная, (Е)-4-метилпент-2-енильная, (Z)-4-метилпент-2-енильная, (Е)-3-метилпент-2-енильная, (Z)-3-метилпент-2-енильная, (Е)-2-метилпент-2-енильная, (Z)-2-метилпент-2-енильная, (Е)-1-метилпент-2-енильная, (Z)-1-метилпент-2-енильная, (Е)-4-метилпент-1-енильная, (Z)-4-метилпент-1-енильная, (Е)-3-метилпент-1-енильная, (Z)-3-метилпент-1-енильная, (Е)-2-метилпент-1-енильная, (Z)-2-метилпент-1-енильная, (Е)-1-метилпент-1-енильная, (Z)-1-метилпент-1-енильная, 3-этилбут-3-енильная, 2-этилбут-3-енильная, 1-этилбут-3-енильная, (Е)-3-этилбут-2-енильная, (Z)-3-этилбут-2-енильная, (Е)-2-этилбут-2-енильная, (Z)-2-этилбут-2-енильная, (Е)-1-этилбут-2-енильная, (Z)-1-этилбут-2-енильная, (Е)-3-этилбут-1-енильная, (Z)-3-этилбут-1-енильная, 2-этилбут-1-енильная, (Е)-1-этилбут-1-енильная, (Z)-1-этилбут-1-енильная, 2-пропилпроп-2-енильная, 1-пропилпроп-2-енильная, 2-изопропилпроп-2-енильная, 1-изопропилпроп-2-енильная, (Е)-2-пропилпроп-1-енильная, (Z)-2-пропилпроп-1-енильная, (Е)-1-пропилпроп-1-енильная, (Z)-1-пропилпроп-1-енильная, (Е)-2-изопропилпроп-1-енильная, (Z)-2-изопропилпроп-1-енильная, (Е)-1-изопропилпроп-1-енильная, (Z)-1-изопропилпроп-1-енильная, (Е)-3,3-диметилпроп-1-енильная, (Z)-3,3-диметилпроп-1-енильная, 1-(1,1-диметилэтил)-этенильная, бута-1,3-диенильная, пента-1,4-диенильная, гекса-1,5-диенильная или метилгекса-диенильная группа. Предпочтительно эта группа является винильной или аллильной группой.

Под термином "(С₂-С₆)-алкинил" следует предпочтительно понимать линейную или разветвленную, одновалентную углеводородную группу, которая содержит одну или более тройных связей, и которая содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, предпочтительно 2 или 3 атома углерода ("(С₂-С₃)-алкинил"). К этим (С₂-С₆)-алкинильным группам относятся, например, этинильная, проп-1-инильная, проп-2-инильная, бут-1-инильная, бут-2-инильная, бут-3-инильная, пент-1-инильная, пент-2-инильная, пент-3-инильная, пент-4-инильная, гекс-1-инильная, гекс-2-инильная, гекс-3-инильная, гекс-4-инильная, гекс-5-инильная, 1-метилпроп-2-инильная, 2-метилбут-3-инильная, 1-метилбут-3-инильная, 1-метилбут-2-инильная, 3-метилбут-1-инильная, 1-этилпроп-2-инильная, 3-метилпент-4-инильная, 2-метилпент-4-инильная, 1-метилпент-4-инильная, 2-метилпент-3-инильная, 1-метилпент-3-инильная, 4-метилпент-2-инильная, 1-метилпент-2-инильная, 4-метилпент-1-инильная, 3-метилпент-1-инильная, 2-этилбут-3-инильная, 1-этилбут-3-инильная, 1-этилбут-2-инильная, 1-пропилпроп-2-инильная, 1-изопропилпроп-2-инильная, 2,2-диметилбут-3-инильная, 1,1-диметилбут-3-инильная, 1,1-диметилбут-2-инильная или 3,3-диметилбут-1-инильная группа. Более предпочтительно эта алкинильная группа является этинильной, проп-1-инильной или проп-2-инильной группой.

Под термином "(С₃-С₆)-циклоалкил" следует предпочтительно понимать насыщенное, одновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Эта (С₃-С₆)-циклоалкильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, или бициклическое углеводородное кольцо. Это циклоалкильное кольцо может при необходимости содержать одну или более двойных связей, то есть быть циклоалкенильной группой, такой как циклопропенильная, циклобутенильная, циклопентенильная или циклогексенильная группа, причем, связь между этим кольцом и остальной частью молекулы может быть с любым атомом углерода этого кольца, является ли он насыщенным или не насыщенным.

Под термином "гетероциклическое кольцо", которое использовано в термине "4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо" или "4-6-членное гетероциклическое кольцо" и "4- - 5- членное гетероциклическое кольцо", например, как использовано здесь для определения соединений общей формулы (I), следует понимать насыщенное или частично ненасыщенное, моноциклическое содержащее атом азота кольцо, этот атом азота является местом присоединения этого гетероциклического кольца к остальной части молекулы. Это содержащее атом азота кольцо может при необходимости дополнительно содержать 1 или 2 содержащие гетероатом группы, выбираемые из О и C(=O). В частности, но не ограничивая этим, это содержащее атом азота кольцо может быть 4-членным кольцом, таким как, например, азетидинильное кольцо, или 5-членным кольцом, таким как, например, пирролидинильное кольцо или, например, оксазолидинильное кольцо, или 6-членным кольцом, таким как, например, пиперидинильное или морфолинильное кольцо; следует повторить, что все упомянутые выше содержащие атом азота кольца могут дополнительно содержать 1 или 2 содержащие гетероатом группы, выбираемые из О и C(=O).

Как упомянуто выше, это содержащее атом азота кольцо может быть частично ненасыщенным, то есть оно может содержать одну или более двойных связей, такое как, например, но не ограничивая этим, 2,5-дигидро-1Н-пирролильное кольцо.

Под термином "3- - 10-членный гетероциклоалкил" следует предпочтительно понимать насыщенное или частично ненасыщенное, одновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атома углерода и одну или более групп, содержащих гетероатом, выбираемых из C(=O), О, S, S(=O), S(=O)₂, NH, NR'', где R'' означает (C₁-C₆)-алкил, (C₃-C₆)-циклоалкил, -С(=O)-((C₁-C₆)-алкил) или -С(=O)-((C₁-C₆)-циклоалкил). В частности, это кольцо может содержать 2, 3, 4 или 5 атомов углерода и одну или более упомянутых выше групп, содержащих гетероатом ("3- - 6-членный гетероциклоалкил"), более предпочтительно это кольцо может содержать 4 или 5 атомов углерода и одну или более упомянутых выше групп, содержащих гетероатом ("5- - 6-членный гетероциклоалкил"). Это гетероциклоалкильное кольцо может быть, например, моноциклическим гетероциклоалкильным кольцом, таким как оксиранильное, оксетанильное, азиридинильное, азетидинильное, тетрагидрофуранильное, пирролидинильное, имидазолидинильное, пиразолидинильное, пирролинильное, тетрагидропиранильное, пиперидинильное, морфолинильное, дитианильное, тиоморфолинильное, пиперазинильное, тритианильное или хинуклидинильное кольцо (группа). При необходимости, это гетероциклоалкильное кольцо может содержать одну или более двойных связей, то есть 4Н-пиранильное, 2Н-пиранильное, 3Н-диазиринильное, 2,5-дигидро-1Н-пирролильное, [1,3]диоксолильное, 4Н-[1,3,4]тиадиазинильное, 2,5-дигидрофуранильное, 2,3-дигидрофуранильное, 2,5-дигидротиофенильное, 2,3-дигидротиофенильное, 4,5-дигидро-1,3-оксазолильное, 4,4-диметил-4,5-дигидро-1,3-оксазолильное или 4Н-[1,4]тиазинильное кольцо (группа) или может быть бензоконденсированным.

Под термином "арил" следует предпочтительно понимать одновалентное, ароматическое или частично ароматическое, моно-, или би- или трициклическое углеводородное кольцо, содержащее 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода ("(C₆-C₁₄)-арильная" группа), предпочтительно кольцо, содержащее 6 атомов углерода ("С₆-арильная" группа), то есть фенильная группа или бифенильная группа, или кольцо, содержащее 9 атомов углерода ("C₉-арильная" группа), то есть инданильная или инденильная группа, или кольцо, содержащее 10 атомов углерода ("С₁₀-арильная" группа), то есть тетралинильная, дигидронафтильная или нафтильная группа, или кольцо, содержащее 13 атомов углерода ("C₁₃-арильная" группа), то есть флуоренильная группа, или кольцо, содержащее 14 атомов углерода ("С₁₄-арильная" группа), то есть антранильная группа.

Под термином "гетероарил" предпочтительно понимают одновалентную, ароматическую, моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, которая содержит 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов в кольце ("5- - 14-членная гетероарильная" группа), предпочтительно 5 или 6, или 9, или 10 атомов, и которая содержит, как минимум, один гетероатом, которые могут быть идентичными или различными, этот гетероатом может таким как кислород, азот или сера, а кольцо может быть моноциклическим, бициклическим или трициклическим и в каждом случае может быть бензоконденсированным. Предпочтительно гетероарил выбирают из тиенила, фуранила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, триазолила, тиадиазолила, тиа-4Н-пиразолила и т.д., и их бензопроизводных, таких как, например, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, индазолил, индолил, изоиндалил и т.д.; или пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила и т.д., и их бензопроизводных, таких как, например, хинолинил, хиназолинил, изохинолинил и т.д.; или азоцинила, индолизинила, пиринила и т.д., и их бензопроизводных; или циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтпиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила, ксантенила или оксепинила и т.д. Более предпочтительно гетероарил выбирают из пиридила, бензофуранила, бензизоксазолила, индазолила, хиназолинила, тиенила, хинолинила, бензотиенила, пиразолила или фуранила.

Под термином "алкилен" предпочтительно понимают при необходимости замещенную углеводородную цепь (или "соединительную группу"), содержащую 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, то есть содержащую -СН₂- ("метилен" или "одночленная соединительная группа") или, например, -С(СН₃)₂-), -СН₂-СН₂- ("этилен", "диметилен" или "двучленная соединительная группа"), например, -С(СН₃)₂-С(СН₃)₂-, -СН₂-СН₂-СН₂- ("пропилен", "триметилен" или "трехчленная соединительная группа"), например, -СН₂-С(Н)(СН₃)-СН₂-, -СН₂-С(СН₃)₂СН₂-), -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- ("бутилен", "тетраметилен" или "четырехчленная соединительная группа"), -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- ("пентилен", "пентаметилен" или "пятичленная соединительная группа"), или -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- ("гексилен", "гексаметилен" или "шестичленная соединительная группа") группа. Предпочтительно эта алкиленовая соединительная группа содержит 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода.

Под термином "(C₁-С₆)", как его используют во всем этом тексте, то есть в контексте определения "(С₁-С₆)-алкила", "(C₁-C₆)-галоидалкила", "(С₁-С₆)-алкокси-" или "(C₁-С₆)-галоидалкокси-группы" следует понимать алкильную группу, содержащую ограниченное число атомов углерода от 1 до 6, то есть 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Далее понятно, что этот термин "(C₁-С₆)" следует интерпретировать, как включающий любой подъинтервал внутри, то есть (C₁-C₆), (С₂-С₅), (С₃-С₄), (С₁-С₂), (C₁-C₃), (С₁-С₄), (C₁-C₅), (C₁-C₆); более предпочтительно (C₁-C₂), (C₁-C₃), (С₁-С₄), (С₁-С₅), (C₁-С₆); еще более предпочтительно (С₁-С₄); в случае "(C₁-С₆)-галоидалкила" или "(C₁-C₆)-галоидалкокси-группы" еще более предпочтительно (С₁-С₂).

Аналогично, как использовано здесь, под термином "(С₂-С₆)", как используется во всем этом тексте, то есть в контексте определения "(С₂-С₆)-алкенила" и "(С₂-С₆)-алкинила", следует понимать алкенильную группу или алкинильную группу, имеющую ограниченное число атомов углерода от 2 до 6, то есть 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Далее понятно, что этот термин "(С₂-С₆)" следует интерпретировать, как включающий любой подъинтервал внутри, то есть (С₂-С₆), (С₃-С₅), (С₃-С₄), (С₂-С₃), (С₂-С₄), (С₂-С₅); более предпочтительно (С₂-С₃).

Далее, как использовано здесь, под термином "(С₃-С₆)", как используется во всем этом тексте, то есть в контексте определения "(С₃-С₆)-циклоалкила", следует понимать циклоалкильную группу с конечным числом атомов углерода от 3 до 6, то есть 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Далее понятно, что этот термин "(С₃-С₆)" следует интерпретировать, как включающий любой подъинтервал внутри, то есть (С₃-С₆), (С₄-С₅), (С₃-С₅), (С₃-С₄), (С₄-С₆), (С₅-С₆); более предпочтительно (С₃-С₆).

Как использовано здесь, термин "отщепляемая группа" относится к атому или группе атомов, которая замещается при химической реакции, как стабильная частица вместе с ее связывающими электронами. Предпочтительно отщепляемую группу выбирают из группы, включающей галоид, предпочтительно хлор, бром или йод, метансульфонилокси-, р-толуолсульфонилокси-, трифторметансульфонилокси-, нонафторбутансульфонилокси-, (4-бром-бензол)сульфонилокси-, (4-нитробензол)сульфонилокси-, (2-нитро-бензол)сульфонилокси-, (4-изопропилбензол)сульфонилокси-, (2,4,6-три-изопропилбензол)сульфонилокси-, (2,4,6-три-метил-бензол)сульфонилокси-, (4-трет-бутилбензол)сульфонилокси-, бензолсульфонилокси- и (4-метоксибензол)сульфонилокси-группу.

Как использовано здесь, термин "PG¹" относится к защитной группе для гидрокси-групп, то есть к TMS группе или TBDPS группе, как описано, например, в T.W. Greene и P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999 (TMS = триметилсилил, TBDPS = трет-бутилдифенилсилил).

Как использовано здесь, термин "PG²" относится к защитной группе для амино-групп, то есть к Boc группе, как описано, например, в T.W. Greene и P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999 (Boc = трет-бутилоксикарбонил).

Как использовано здесь, термин "однократно или многократно", то есть при определении числа заместителей соединений общей формулы данного изобретения, следует понимать, как означающий "однократно, двукратно, трехкратно, четырехкратно или пятикратно замещенный, предпочтительно однократно, двукратно, трехкратно или четырехкратно замещенный, более предпочтительно однократно, двукратно или трехкратно замещенный, еще более предпочтительно однократно или двукратно замещенный".

В том случае, когда здесь используется форма множественного числа слов соединения, соли, полиморфные формы, изомеры, гидраты, сольваты и тому подобные, это также означает и единичное соединение, соль, полиморфную форму, изомер, гидрат, сольват или тому подобные.

Соединения данного изобретения содержат один или несколько асимметрических центров, в зависимости от локализации и природы различных желательных заместителей. Асимметрический атом углерода может присутствовать в (R) или (S) конфигурации. В некоторых случаях асимметрия может также присутствовать, в связи с ограниченным вращением вокруг данной связи, например, центральной связи, соединяющей два замещенных ароматических кольца в специ