Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением, содержащая аспарагинаты

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается изготовления лекарственного средства для регуляции метаболических процессов, связанных с дефицитом калия и магния в организме. Лекарственное средство может быть использовано в терапии, в частности в кардиологии, и спортивной медицине. Предпочтительно, фармацевтическая композиция для перорального применения в виде таблетки содержит в ядре калия аспарагината полугидрат, магния аспарагината дигидрат, микрокристаллическую целлюлозу, натрия кроскармеллозу, аэросил, стеариновую кислоту; оболочка таблетки содержит рН-зависимый полимер Eudragit, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид. Также описан способ изготовления таблетки с аспарагинатами. Композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения действующих веществ и последующим быстрым высвобождением в течение 20-30 минут указанных действующих веществ в терапевтически активной концентрации. Композиция по изобретению характеризуется снижением побочного действия на слизистую оболочку желудка. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 11 ил., 1 табл., 11 пр.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и к области медицины и касается технологии изготовления лекарственного средства для регуляции метаболических процессов, связанных с дефицитом калия и магния в организме. Это лекарственное средство может быть использовано в терапии, в частности в кардиологии и спортивной медицине.

Уровень техники

Калий и магний являются основными внутриклеточными ионами. Эти ионы играют существенную роль в регулировании функций организма. Калий участвует в регуляции проведения импульсов по нервным волокнам, мышечного сокращения, работы сердечной мышцы и многое другое. Магний активирует около 300 ферментов в организме, в том числе ферментные системы с участием АТФ. Магний является физиологическим антагонистом кальция и позволяет сдерживать спонтанные сокращения изолированной гладкой и поперечной мускулатуры. Оба иона, калий и магний, поддерживают поляризацию клеточных мембран.

Магний - важнейший кофактор усвоения калия и поддержания его оптимальных внутриклеточных концентраций. В исследованиях с использованием клеточных моделей подтверждена ключенвая роль данного катиона в поддржании уровня внутриклеточного калия и мультифакторный механизм регуляции данного процесса. Продемонстрировано, что сочетанный дефицит калия и магния способствует формированию рефрактерно-калиевому дефициту - состоянию, при котором мероприятия, направленные на восполнение потерь калия, являются неэффективными на фоне недиагностированного дефицита магния (Федорова О.А. Препараты калия и магния в современной клинической практике. Укр. мед. журнал. 1(99) - I/II 2014, с. 72).

Возникновение дефицита указанных ионов связано с повышенным их выведением из-за заболеваний почек и ЖКТ, применения диуретических средств, злоупотребления алкоголем, и др., а также вследствие снижения потребления калия и магния с пищей.

Следствием дефицита ионов калия и магния в организме являются в первую очередь нарушения работы сердечно-сосудистой системы.

В свою очередь аспарагинат способствует проникновению Mg2+ и К+ во внутриклеточное пространство, стимулирует межклеточный синтез фосфатов. Эффекты, наблюдаемые при применении аспарагинатов калия и магния, во многом обусловлены ролью самой аспарагиновой кислоты, регуляторная функция которой проявляется в сопряжении путей метаболизма азотсодержащих соединений посредством передачи азота аминных и амидных групп для синтеза аминокислот, аминосахаров, нуклеотидов, азотсодержащих липидов. Так, механизм действия калия-магния аспарагината при остром инфаркте миокарда связывают с ролью аниона аспарагиновой кислоты как переносчика ионов К+ и Mg2+ во внутриклеточное пространство и его участием в метаболических процессах.

В спортивной практике калия-магния аспарагинат применяется в довольно больших дозах: от 18 до 30 г в сутки. Суточная потребность взрослого организма в калии составляет 3-5 г, а суточная потребность в магнии не менее 400 мг. В настоящее время наблюдается тенденция повышения суточных дозировок аспарагината калия и магния до очень больших величин. Когда количество поступления в организм К+ ниже ежедневной потребности примерно в 70 ммоль (=2737 мг) и когда происходят потери К+ через желудочно-кишечный тракт (например, при рвоте, поносе, свищах), почки (например, при заболеваниях почек, сахарном диабете, диурезе) условно эндокринно (например, при гиперальдостеронизме, минеральном кортикоидексцессе, идиопатическом или фамильярном) или в случае нарушения распределительных процессов со смещением во внутриклеточное пространство (например, диабетическая кома, алкалозы, выделение катехоламинов), может возникнуть гипокалиемия. Недостаточность магния также может возникнуть вследствие недостаточного поступления или усиленной потери (например, при поносах или лечении с применением диуретиков). Так, у гипертоников было установлено в 5% случаев, у алкоголиков в 60%, у диабетиков в 50-75% и у пациентов с Morbus Crohn в 85% случаев содержание магния в сыворотке ниже 0,7 ммоль/л.

Кардиоваскулярно гипокалиемия ведет к изменениям в ЭКГ (уплощение Т-зубца кардиограммы, линии слияния TU, понижение ST, Т-негативирование, удлинение PQ), появление нарушений ритмов сердца (суправентикулярная и вентикулярная экстрасистолы, трепетание и мерцание желудочков) особенно у дигитализированных пациентов(чувствительность к дигитализу). Недостаточность магния сопряжена со множеством разнообразных симптомов, как например в сфере ЦНС - состояния беспокойства, нарушения сна и депрессии, в сфере оториноларингологии - резкое падение слуха, шумы в ушах и головокружение, нервно-мышечные нарушения, спазмофилия, приступы мигрени, в области желудочно-кишечного тракта - рвота и судороги, в сфере мускулатуры - мышечные судороги, дрожание и гиперрефлексия, и, в области гинекологии и родовспоможения - склонность к выкидышу, преждевременным родам, преждевременным схваткам, преклампсия, плацентная недостаточность, а также дисменорея и гиперменорея.

Недостаточность калия/магния отражается главным образом на ЦНС и в кардиоваскулярной сфере, а также на многих других системах органов и, более того, имеет метаболические последствия.

Последствия могут быть от тяжелых нарушений общего состояния до угрожающих жизни состояний.

Различная концентрация внутриклеточных и внеклеточных К+ и их изменяемость являются причиной возбудимости нервных и мускульных клеток. Так, потенциал покоя мембраны обусловлен в первую очередь тем, что ионы натрия не могут проникать через мембрану, а ионы калия, напротив, могут. Так как все же принадлежащие К негативно заряженные анионы не могут проникнуть через мембрану клетки, это ведет к "потенциалу равновесия калия" примерно в 90 милливольт.

При появлении электрического возбуждения (потенциала действия) наступает внезапное изменение проницаемости мембраны и ионы натрия - в соответствии с электрическим перепадом - устремляются в клетку и выравнивают имеющийся внутриклеточный отрицательный "анионный потенциал" сначала даже с избытком (деполяризация). Выравненный потенциал поддерживается, однако, благодаря тому, что после этого в клетку еще медленнее направляются ионы Na+, Са++ и Mg++, а потенциал покоя восстанавливается в результате того, что после закрытия каналов натрия происходит отток ионов калия (реполяризация). Оставшийся после этого в избытке Na обменивается при помощи натрий-калиевого насоса на внеклеточный калий.

Чтобы процессы возбуждения протекали нормально, К+ должен иметься в распоряжении в нормальной концентрации. Для этой цели также необходим магний. "Натрий-калиевый" насос функционирует нормально только тогда, когда имеется магний. Если внутриклеточная концентрация магния (1-3 ммоль) снижена, то система Na/K-АТФаза функционирует недостаточно, т.е. отвод Na+ из клетки и подвод К+ в клетку уменьшены и возникает повышенная концентрация Na+ внутри клетки. Это ведет к усиленному процессу обмена Na+/K++. Хотя в результате этого и происходит снижение внутриклеточного Na+, все же имеет место одновременное увеличение внутриклеточной перегрузки Са++ (увеличивается число сокращений, некроз клетки) и возникновение повторных потенциалов (проаритмическое действие). Следовательно, магний в состоянии способствовать нормализации внутриклеточного содержания ионов натрия, калия и кальция, тем самым снижению тонуса сосудов, предотвращению некроза клеток и их электрической стабилизации

Избыток ионов калия и магния приводит, соответственно, к гиперкалиемии и гипермагнезиемии. Состоянию гиперкалиемии соответствует содержание в крови калия в количестве 5,5 ммоль/л. Повышение разрушения сложных соединений, в том числе белков и углеводов, и разрушение клеток обычно сопровождаются гиперкалиемией вследствие выхода калия из клеток во внеклеточное пространство. Кроме того, концентрация калия может увеличиваться при нарушениях функции почек и надпочечников.

Гиперкалиемия проявляется изменениями со стороны нервно-мышечной, пищеварительной и сердечно-сосудистой систем. Нарушения со стороны нервно-мышечной системы проявляются мышечной слабостью, нарушениями чувствительности, парезами и параличами. Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта проявляются тошнотой и рвотой. Но самыми опасными проявлениями гиперкалиемии являются нарушения сердечной проводимости вплоть до остановки сердца.

Таким образом, особенно целесообразно, при ишемии и электрической нестабильности подводить необходимое количество ионов K+ и Mg++, т.к. Mg++ способствует попаданию ионов калия в клетку и предотвращению перегрузки клетки ионами Na+ и Са++.

Для регуляции указанных процессов применяют различные препараты калия и магния. Наиболее близкими по составу и терапевтическому действию к предлагаемому препарату являются известные препараты "Панангин" фирмы Гедеон Рихтер, Венгрия (Справочник Видаль, Астра Фарм Сервис, 1997, с. 431), "Аспаркам" фирмы Фармак, Украина (патент UA 14462) в виде растворов для инъекций. Данные препараты содержат в 1 мл 0,04 г магния DL-аспарагината, и 0,045 г калия DL-аспарагината, сорбит и апирогенную воду. А также "Калия магния аспарагинат" (Берлин-Хеми, Германия), представляющий собой раствор для инфузий, содержащий магния DL-аспарагинат, калия DL-аспарагинат, ксилит и апирогенную воду (Справочник Видаль, Астра Фарм Сервис, 1997, с. 240).

В медицинской практике панангин и аспаркам применяются при нарушениях сердечного ритма и при коронарной недостаточности. При приеме внутрь назначают по 2-4 таблетки 3 раза в день. При острых нарушениях р-р панангина вводят в/в, растворив предварительно 1 ампулу препарата в 30 мл растворителя. Препарат противопоказан при повышении уровня калия в крови и при почечной недостаточности (как острой, так и хронической) (Буланов Ю.Б. Анаболические средства. 1993 г., стр. 23).

Также препараты калия и магния также используются при лечении отравления препаратами наперстянки и другими сердечными гликозидами (Топчий Л.Я. Влияние солей калия и магния аспарагинатов на антигипоксическое действие дигоксина. Фармакология. 1990. С. 308-309.). Это лечение направлено прежде всего на устранение неблагоприятных изменений функций сердца. Помимо отмены препарата или уменьшения его дозы, применяют ряд физиологических антагонистов, которыми и являются вышеуказанные препараты. С учетом того, что сердечные гликозиды вызывают снижение содержания ионов калия в кардиомиоцитах, показано применение препаратов калия (калия хлорид и др.). Вводят их внутрь или внутривенно в таких количествах, чтобы содержание ионов калия в сыворотке крови не превышало обычных величин. Препараты калия используют для предупреждения токсического влияния гликозидов на сердце, особенно нарушений ритма сердечных сокращений. С этой же целью назначают препараты магния (магния оротат), а также панангин (содержит калия аспарагинат и магния аспарагинат) и аналогичные ему по составу таблетки «Аспаркам».

Следует однако учитывать, что вещества, содержание ионов калия в панангине (0,158 калия аспарагината в 1 таблетке) и в таблетках «Аспаркам» (0,175 г калия аспарагината в 1 таблетке), при обычном дозировании этих препаратов недостаточно для устранения токсического действия сердечных гликозидов. Эти препараты широко используются в профилактике и лечении других состояний, обуславливающих возникновение гипокалиемии (Харкевич Д.А., Фармакология. Москва. «Гэотар-Мед». 2004. С. 283, 346).

Препараты калия и магния активно используются как при лечении различных заболеваний (Орлова Н.С. Применение аспаркама и ретаболила у больных хроническим алкоголизмом, осложненных ИБС. Системные и клеточные механизмы адаптации организма к действию повреждающих факторов. 1991. С. 13-14), при хирургических вмешательствах (Трекова Н.А. Применение раствора калия и магния аспарагинат для поддержания баланса калия и магния при кардиохирургических вмешательствах в условиях искусственного кровообращения. Анестезиология и реаниматология. 2008. - №5. - С. 17-21), так и в их профилактике, в частности, при экстремальных состояниях и повышенной физической нагрузке (Боченков А.А. Фармакологическая коррекция аспаркамом функционального состояния летчиков армейской авиации в условиях жаркого климата. Воен.-мед. журн. 1990. №7. С. 62-63).

Показания к использованию этих препаратов постоянно расширяется. Так, экспериментально показано, что препарат калия и магния - Панангин может применяться при ЧМТ и обладает противосудорожным эффектом в посттравматическом периоде (Белозерцев Ф.Ю. И др. Сравнительная оценка нейропротекторного действия ноотропов, блокаторов кальциевых каналов и панангина. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2007. Т. 70. №5. с. 12-14). Следовательно, растет необходимость в создании новых лекарственных форм и новых составов, включающих эти активные действующие вещества.

В качестве прототипа нами выбран препарат "Панангин" фирмы Гедеон Рихтер, Венгрия. Согласно инструкции его назначают по 1-2 таблетки 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза - по 3 таблетки 3 раза в сутки. Препарат следует применять после приема пищи, т.к. кислая среда содержимого желудка снижает его эффективность. При приеме внутрь 2-3 таблеток одновременно возможны: со стороны сердечно-сосудистой системы AV-блокада, парадоксальная реакция (увеличение числа экстрасистол).

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота, диарея, ощущение дискомфорта или жжения в поджелудочной области (у больных анацидным гастритом или холециститом).

Со стороны водно-электролитного баланса: возможны гиперкалиемия (тошнота, рвота, диарея, парестезии), гипермагниемия (покраснение лица, чувство жажды, снижение АД, гипорефлексия, угнетение дыхания, судороги.

Поэтому появилась необходимость в создании нового альтернативного лекарственного препарата, пользующегося широким применением и позволяющего снизить побочные эффекты за счет отсроченного высвобождения активных веществ, предотвращаещего распадаемость препарата в желудке и, соответственно, предотвращающего потерю лекарственного препарата и входящих в него ионов калия и магния, а также за счет уникально разработанных входящих в лекформу вспомогательных веществ, в том числе не только в ядро, но и в оболочку, и обеспечивающих отсроченное высвобождение именнно для этих активных и вполне определенных нужных веществ.

Известны различные вспомогательные вещества, используемые в лекарственных формах, в том числе в таблетках (Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств. Харьков. «Издательство НФАУ МЬК- Книга» 2002. Т. 2. стр. 330-332; Ажгихин И.С. Технология лекарств. Москва. «Медицина. 1980. стр. 29-31), однако для достижения необходимого терапевтического окна требуется определенное соотношение действующих веществ и вспомогательных веществ. Разработка такой формы и явилась целью настоящего изобретения.

Вспомогательные вещества - это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата. Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснились, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др.

Вспомогательные вещества являются вспомогательными ингредиентами почти всех лекарственных препаратов и при использовании вступают в контакт с органами и тканями организма, поэтому к ним предъявляются определенные требования. При этом необходимо учитывать, что многие вспомогательные вещества поступают от различных предприятий министерств и ведомств (химическая, пищевая промышленности и др.), поэтому требования к вспомогательным веществам должны быть едиными (Марченко С.И. Технология лекарственных форм и галеновых препаратов. Конспект лекций. Одесса. 2002 г. с. 18).

Поэтому разрабатывать новые лекарственные формы надо с особой тщательностью, чтобы также преодолеть лекарственную несовместимостимость (Марченко С.И. с. 13-18).

Наиболее распространенной лекарственной формой на сегодняшний день является таблетка.

Как и другие ЛФ, таблетки имеют свои (+) и (-) стороны. К ним (+) качествам таблеткам относятся:

а) полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток;

б) точность дозирования лекарственных веществ;

в) портативность таблеток, позволяющая быстро отпустить необходимые большому ЛП и облегчающая работу аптек по транспортировке и хранению;

г) длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии;

д) маскировка неприятных органолептических свойств (вкус, запах). Это достигается наложением оболочек из сахара; какао; шоколада;

е) возможность сочетания лекарственных веществ, несовместимых по их физико-химическим свойствам в др. формах;

ж) локализация действия ЛП. Это свойство достигается путем нанесения оболочек специального состава, растворимых в кислой (желудок) или в щелочной (кишечник) среде;

з) пролонгирование действия лекарственных веществ;

и) регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных веществ из таблетки в определенные промежутки времени - создание многослойных таблеток;

к) предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств, достигаемое выпрессовыванием на таблетке надписей.

Наряду с этим таблетки не свободны и от некоторых (вполне устранимых) недостатков:

а) при хранении таблетки могут терять свою распадаемость и цементироваться или, наоборот, разрушаться;

б) с таблетками в организм вводятся вещества, не имеющие терапевтические ценности, иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую);

в) отдельные ЛП (NaBr и KBr) образуют в зоне растворения высококонцентрированные растворы, которые могут вызывать сильное раздражение слизистых оболочек. Недостаток этот устраним, такие таблетки перед приемом измельчают и растворяют в определенном количестве воды;

г) не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки (Марченко С.И, с. 33).

Также помимо вида лекформы важна скорость ее распадаемости (высвобождения).

Так, скорость высвобождения лекарственного вещества определяют такие факторы, как природа вспомогательных и растворимость лекарственных веществ, соотношение лекарств и образующих таблетку, оболочку таблетки вспомогательных веществ, пористость таблетки и способ ее получения (Марченко С.И. с. 42).

Задача изобретения заключается в получении фармацевтической композиции, представляющей собой твердую дозированную форму с направленным характером высвобождения действующего вещества, кишечнорастворимая форма, которая содержит в ядре: калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, наполнитель, разрыхляющее вещество (ва), антифрикционное вещество; оболочка таблетки содержит, соответственно: модификатор высвобождения, пластификатор, пигмент и антифрикционный компонент; при этом композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого, быстрым - через 30 минут высвобождением в терапевтически активной концентрации, как в тесте растворения, так и в плазме.

Цель изобретения состоит в расширении арсенала лекарственных средств, применяемых в терапии, в частности в кардиологии и спортивной медицине, позволяющих обеспечивать отсроченное поступление в кровь активных веществ и создавать их оптимальную концентрацию в крови, характеризующую терапевтическую активность, при уменьшении побочных эффектов за счет определенного состава фармацевтической композиции активных (действующих) веществ и вспомогательных компонентов, а также позволяющих направленно, в кишечнике, избегая потерь лекарственных веществ при прохождении через желудок под действием желудочного сока, и мгновенно высвобождать действующие вещества, т.е. цель изобретения направлена на оптимизацию фармакотерапии, кроме того, разработанная технология изготовления является несложной и недорогой, т.е. экономически выгодной.

В связи с тем, что препараты магния и калия широко используются как в лечении, так и профилактики различных состояний, возникла необходимость в создании новой адекватной формы лекарственного препарата, обеспечивающей, в частности, простоту и удобство в применении.

Предлагаемая, согласно изобретению, фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением действующих веществ, направленного действия - в кишечнике, обеспечивает эти преимущества по сравнению с препаратом-прототипом за счет разработанных соотношений действующих веществ и определенного состава вспомогательных компонентов как в ядре твердой лекарственной формы, так и в ее оболочке, и позволяющих получить вышеперечисленные эффекты.

Фармацевтическая композиция может представлять собой твердую дозированную форму: кишечнорастворимую с отсроченным высвобождением - таблетку, которая покрывается дополнительно оболочкой на основе рН-зависимого полимера, которая дополнительно также содержит пластификаторы, антифрикционные вещества, пигменты.

Раскрытие изобретения.

Сущность изобретения.

Предлагается фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением для перорального применения, обладающая метаболическим действием и используемая в кардиологии, содержащая смесь калиевой и магниевой солей аспарагиновой кислоты в виде рацематов, и/или их изомеров, и/или их смеси, которая характеризуется тем, что представляет собой твердую дозированную форму с направленным характером высвобождения действующего вещества в кишечнике, которая содержит ядро и оболочку - пленочное покрытие; при этом ядро содержит вещества в следующем соотношении, мас.% от общей массы ядра, действующие вещества: калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве 25,5-34%, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве - 25,5-34%, вспомогательные вещества: в качестве основного - наполнитель - 21-26%, и дополнительных вспомогательных веществ: разрыхляющие или разрыхляющее - 3,5-12%, в качестве антифрикционного - 0,5-2,5%, общее количество компонентов ядра в мас.% в композиции при выборе из каждого диапазона должно быть равно 100%; оболочка таблетки содержит, в мас.% от общей массы оболочки, соответственно: рН-зависимый полимер - 50%; пластификатор - 10%, пигмент - 20% и антифрикционный компонент - 20%; и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%; при этом композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого мгновенным высвобождением и быстрым - через 20-30 минут высвобождением в терапевтически активной концентрации в том числе в плазме.

Эта фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением для перорального применения наиболее предпочтительно в ядре содержит вещества в следующем соотношении, мас.% от общей массы ядра: действующие вещества: калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве калия аспарагината гемигидрат, полугидрат, в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве 32-34%, магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров, в общем количестве - 30-32%, вспомогательные вещества: в качестве основного - наполнитель - 21-23%, и дополнительных вспомогательных веществ: разрыхляющие или разрыхляющее - 10-12%, антифрикционное вещество - 1,5-2,5%; оболочка таблетки содержит, в мас.% от общей массы оболочки, соответственно: рН-зависимый полимер - 50%; пластификатор - 10%, пигмент - 20% и антифрикционный компонент - 20%; и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%; при этом композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого, мгновенным высвобождением и быстрым - через 20-30 минут высвобождением в терапевтически активной концентрации.

Эта фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением для перорального применения наиболее предпочтительно в ядре содержит вещества в следующем соотношении, мас.% от общей массы ядра:

действующие вещества:

Калия аспарагината гемигидрат в виде рацемата и/или изомеров - 25,5-34%;

Магния аспарагината дигидрат в виде рацемата и/или изомеров - 25,5-34%;

вспомогательные вещества:

в качестве основного -

Микрокристаллическая целлюлоза - 21-26%,

и дополнительных вспомогательных веществ:

Натрия кроскармелоза в комбинации с аэросилом - 3,5-12%;

Стеариновая кислота - 0,5-2,5%;

оболочка таблетки содержит, в мас.% от общей массы оболочки, соответственно:

рН-зависимый полимер Eudragit L30D-55-50%;

Полиэтиленгликоль - 10%;

Титана диоксид - 20%;

Тальк - 20%;

и эта оболочка увеличивает массу таблетки на 10±1%; при этом композиция характеризуется отсроченным, через 2 часа, наступлением высвобождения, и после этого быстрым высвобождением в течение 20-30 минут указанных действующих веществ в терапевтически активной концентрации.

Эта фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением представляет собой твердую дозированную форму - таблетку диаметром 9-15 мм, предпочтительно представляет собой твердую дозированную форму - таблетку диаметром 12 мм.

Фармацевтическая композиция с отсроченным высвобождением представляет собой твердую дозированную форму - таблетку массой 100-2000 мг, предпочтительно представляет собой твердую дозированную форму - таблетку массой 550 мг.

Фармацевтическая композиция может быть такой, где соотношение компонентов в мг составляет:

ядро таблетки:

Калия аспарагинат полугидрат - 166,3 мг;

Магния аспарагинат дигидрат - 157,5 мг;

Микрокристаллическая целлюлоза - 111,2 мг;

Натрия кроскармеллоза - 50 мг;

Аэросил - 5 мг;

Стеариновая кислота - 10 мг;

Оболочка таблетки:

Eudragit L30D-55 - 25 мг (в пересчете на сухое вещество);

Полиэтиленгликоль - 5 мг;

Тальк - 10 мг;

Титана диоксид - 10 мг.

В указанной фармацевтической композиции отсроченного высвобождения для перорального применения в качестве магниевой солей аспарагиновой кислоты используют магния ди-(D,L-аспарагинат) и/или магния D,L-аспарагината гидрохлорид; в качестве наполнителя используют глюкозу, лактозу, сахарозу, лактозу, магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, каолин, желатин, целлюлозу микрокристаллическую, кальция карбонат, кальция фосфат двузамещенный, глицин, декстрин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит, маннит, пектин; в качестве разрыхляющего вещества или разрыхляющих веществ используют гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натрия кроскармеллозу, аэросил и их комбинации; в качестве антифрикционного вещества используют крахмал, стеариновую кислоту - ядро, тальк - оболочка; в качестве рН-зависимого полимера используют: Eudragit L, Eudragit S, Eudragit E, ацетилфталилцеллюлозу, каждый в отдельности полимер или их смеси; в качестве пластификатора используют полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, триацетин, дибутилсебакат, глицерин; в качестве пигмента используют титана диоксид, оксид железа, уголь активированный; в качестве антифрикционного вещества для оболочки используют тальк, глицерилстеарат.

Также в данном изобретении представлен способ получения этой фармацевтической композиции с отсроченным высвобождением для перорального применения, который включает стадии: в кубовый смеситель из нержавеющей стали загружают наполнитель, например, микрокристалическую целлюлозу, разрыхляющие вещества или разрыхляющее вещество, например, аэросил и натрия кроскармелозу; перемешивают массу при скорости 25 об/мин в течение 2 минут; полученную смесь просеивают через сито 0,5 мм и загружают обратно в смеситель; к полученной смеси добавляют калия аспарагинат полугидрат, магния аспарагинат дигидрат и антифрикционное вещество, например, стеариновую кислоту, и перемешивают в смесителе при скорости 25 об/мин еще в течение 2 минут; таблетирование проводят на роторном таблетпрессе с использованием пресс-инструмента диаметром 11 мм; затем в блендере из нержавеющей стали смешивают рН-зависимый полимер или полимеры, например, Eudragit L30D-55, и воду и растворяют пластификатор, например, полиэтиленгликоль, в течение 10-15 минут; в полученный раствор при перемешивании всыпают смесь антифрикционного вещества, например, талька, и пигмента, например, титана диоксид, и интенсивно перемешивают в течение 30 минут; нанесение покрытия проводят в установке для нанесения оболочки на таблетки; включают подачу входящего воздуха в установку; устанавливают температуру входящего воздуха 30-32 С; затем в барабан установки загружают таблеточные ядра и включают вращение барабана 1-2 об/мин; прогревают в таком режиме таблеточные ядра 30 минут; затем увеличивают скорость вращения барабана и температуру входящего воздуха и начинают нанесение при параметрах процесса:

Скорость вращения барабана - 7-8 об/мин;

Расход воздуха для сушки - около 1,5 м3/мин;

Температура входящего воздуха - 34-36°С;

Давление сжатого воздуха для форсунки - 1,5-2,0 атм;

Расход раствора покрытия - 3,0-3,5 мл/мин;

по окончании нанесения просушивают таблетки при той же скорости вращения барабана и температуре в течение 30 минут.

Технический результат.

Фармакокинетические преимущества заключаются в снижении побочного действия на слизистую оболочку желудка, характерного для препаратов-прототипов, за счет направленного высвобождения прямо в кишечнике, а также за счет оптимального разработанного соотношения действующих веществ и вспомогательных веществ как в ядре, так и в оболочке, именно такого состава: наполнитель, разрыхляющее или разрыхляющие вещества и антифрикционное - в ядре; модификатор высвобождения, пластификатор, атифрикционный компонент и пигмент - в оболочке твердой лекарственной формы. Это свойство достигается путем нанесения оболочки специального состава, растворимой в щелочной среде кишечника.

Именно такой состав оболочки подразумевает локализованное - направленное высвобождение ЛП: начало высвобождения через 2 часа, среднее время нахождения пищи в желудке до ее эвакуации в кишечник, 12-перстную кишку, соответственно начало высвобождения данной формы происходит в нужном органе-мишени - в кишечнике.

Кроме того, применение именно дигидратной формой магния аспарагината обеспечивает большую стабильность препарата при хранении и снижает за счет этого потерю активности более длительное время.

Изобретение обеспечивает увеличение безопасности за счет: меньшего удельного количества вспомогательных веществ в пересчете на массу активных ингредиентов, снижения пиковых нагрузок по концентрации препарата в плазме, и увеличения биодоступности за счет более эффективной зоны всасывания.

Технический результат состоит также в расширении арсенала лекарственных средств, применяемых в терапии, в частности в кардиологии и спортивной медицине, позволяющих обеспечивать отсроченное поступление в кровь активных веществ и создавать их оптимальную концентрацию в крови, характеризующую терапевтическую активность, при уменьшении побочных эффектов за счет определенного состава фармацевтической композиции активных (действующих) веществ и вспомогательных компонентов, а также позволяющих направленно, в кишечнике, избегая потерь лекарственных веществ при прохождении через желудок под действием желудочного сока, и затем мгновенно высвобождать действующие вещества, достигая терапевтически активной концентрации через 20-30 минут, т.е. цель изобретения направлена на оптимизацию фармакотерапии, кроме того, разработанная технология изготовления является несложной и недорогой, т.е. экономически выгодной.

Другой стороной данного изобретения является использование наряду с рацемической смесью энантиомеров аспарагиновой кислоты или вместо нее L-стереоизомера. Применяемые в настоящее время препараты аспаркам, панангин и паматон получены из аспарагиновой кислоты, синтезированной химическим путем и, поэтому представляют собой рацемическую смесь L- и D-стереоизомеров. Вместе с тем известно, что в организме человека могут усваиваться и вовлекаться в биохимические процессы большей частью L-изомеры аминокислот. Исходя из этого, биодоступность комплексов калия и магния с L-стереоизомерами аминокислот будет более высокой, чем комплексы с D-стереоизомерам. Выступающие в качестве кислотообразующего остатка L-аминокислоты, являясь эндогенными соединениями, будут обладать более высокой скоростью перераспределения и утилизации в организме. Использование в качестве хелатирующего агента L-аспарагиновой кислоты, а не ее рацемата, будет способствовать лучшему проникновению ионов калия и магния во внутриклеточное пространство и, как следствие, устранять внутриклеточный дефицит этих катионов и связанные с ним нарушения сердечного ритма. Использование L-стереоизомера аспарагиновой кислоты для получения солей усилит фармакологическое действие по сравнению с традиционными препаратами, для производства которых используется рацемическая смесь D- и L-стереоизомеров или D-изомера.

Отсроченное высвобождение действующего вещества достигается с помощью пленочных покрытий таблетки, в которых используют кишечнорастворимые полимеры.

В качестве таких полимеров могут использоваться рН-зависимые полимеры: Eudragit L, Eudragit S, Eudragit E, ацетилфталилцеллюлоза, и их аналоги, а также каждый в отдельности полимер или их смеси, а также их производные.

Высвобождение активных ингредиентов из таблеток в пищеварительных соках происходит предпочтительно вследствие эрозии, вызванной растворением полимера под воздействием щелочной среды.

В качестве вспомогательных веществ могут использоваться любые фармацевтически допустимые наполнители (разбавители), связывающие, разрыхляющие, антифрикционные (скользящие, и лубриканты - смазывающие, противоприлипающие) вещества, модификаторы высвобождения, пигменты, подходящими пластификаторами являются триэтилцитрат, полиэтиленгликоль, триацетин, дибутилсебакат и др.

Нанесение кишечнорастворимой оболочки на таблетки устраняет раздражающее действие на слизистую желудка и повышает эффективность препарата. Согласно данному изобретения, любые полимеры - модификаторы высвобождения, устойчивые к действию желудочного сока и растворяющиеся в кишечнике, могут быть использованы. Кишечнорастворимые полимерные пленки обычно растворяются между рН 5,5 и 6,5 чтобы, с одной стороны, избежать преждевременного распадения в желудке и, с другой стороны, обеспечить быстрое высвобождение активных ингредиентов в кишечнике. Например, покрытия с Eudragit L30D-55, нанесенные из водных дисперсий, или из твердых субстанций Eudragit L 100-55 в форме органического раствора, растворяются при рН 5,5 и выше. Пленки из Eudragit L 100-55 начинают растворяться при рН 6,0. При использовании Eudragit S растворение кишечнорастворимого пленочного покрытия начинается только при рН выше 7 и поэтому происходит in vitro в низких отделах кишечника. Допускается применение в пленочной композиции как отдельного полимера, так и смеси полимеров. Обычно пленочное покрытие составляет от 3 до 12%. В нашем изобретении - 10%.

Тестирования in vitro проводили согласно Европейской фармакопеи в согласии с BP и USP.

В разделе 724 USP приводятся Таблицы допуска для препаратов с кишечнорастворимым покрытием, протестированные в 0,1 М соляной кислоте и фосфатном буфере рН 6.8. Средний процентный показатель растворившегося лекарства в 0,1 М соляной кислоте в течение 2 ч должен быть не более 10% от установленного содержания. После доведения рН до 6.8 и работе аппарата в течение - обычно - 45 мин, среднее количество растворившего активного ингредиента (Q) должно быть установлено в отдельных монографиях.

Осуществление изобретения.

Конкретные примеры осуществления изобретения

Пример №1. фигура №1. Таблетки с отсроченным высвобождением (кишечнорастворимые)

Ядро таблетки:

Кал