Производное пиразола

Производное пиразола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается нового соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении ксантиноксидазы, и способа его получения, а также ингибитора ксантиноксидазы, содержащего данное соединение в качестве действующего вещества.

В частности, настоящее изобретение касается производного пиразола, которое может применяться в качестве терапевтического средства или профилактического средства для заболеваний, связанных с ксантиноксидазой, таких как подагра, гиперурикемия, синдром лизиса опухоли, уролиты, гипертония, дислипидемия, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, такие как артериосклероз или сердечная недостаточность, заболевания почек, такие как диабетическая нефропатия, заболевания органов дыхания, такие как хроническое обструктивное заболевание легких, воспалительные заболевания кишечника или аутоиммунные заболевания.

Уровень техники

Ксантиноксидаза представляет собой фермент, катализирующий превращение гипоксантина в ксантин и далее в мочевую кислоту в ходе метаболизма нуклеиновых кислот.

Ингибитор ксантиноксидазы ингибирует синтез мочевой кислоты, снижая концентрацию мочевой кислоты в крови, влияя на активность ксантиноксидазы. То есть, ингибитор ксантиноксидазы эффективен в качестве терапевтического средства для гиперурикемии и различных заболеваний, вызванных гиперурикемией. С другой стороны, существуют подагрический артрит и подагрический узел, называемые подагрой как клиническое состояние, являющееся результатом отложения кристаллов уратов после длительной гиперурикемии. Кроме того, считают, что гиперурикемия является важным фактором заболеваний, обусловленных образом жизни, связанных с ожирением, гипертонией, дислипидемией и диабетом или метаболическими синдромами, и недавно стало известно, что гиперурикемия является фактором риска для нарушения работы почек, уролитов и сердечно-сосудистых заболеваний, согласно эпидемиологическим исследованиям (Guideline for the Management of Hyperuricemia and Gout, 2nd edition). Кроме того, ожидается, что ингибитор ксантиноксидазы может применяться для лечения заболеваний, вызванных активными соединениями кислорода, благодаря подавлению генерирования активных соединений кислорода, например, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний благодаря активному улучшению состояния сосудов (Circulation. 2006; 114: 2508-2516).

Аллопуринол и фебуксостат используют клинически в качестве терапевтического средства для лечения гиперурикемии, но сообщалось, что аллопуринол имеет побочный эффект, такой как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, нарушение работы печени и почечная дисфункция (Nippon Rinsho, 2003; 61, Suppl. 1: 197-201).

В качестве соединения, обладающего ингибирующим воздействием на ксантиноксидазу, было описано, например, производное фенилпиразола (Патентные документы 1-3), и производное триарилкарбоновой кислоты (Патентные документы 4-7), и тому подобные, такие как производное пиразола, в котором центральный ароматический цикл представляет собой бензольное кольцо. Кроме того, сообщалось о производном пиразола, которое имеет центральный бициклический гетероцикл, таком как производное 6-индолпиразола (Патентный документ 8).

С другой стороны, в Непатентных документах 1 и 2 описано производное пиразолкарбоновой кислоты, содержащее в центре пиридиновый цикл.

Список литературы

Патентная литература

PTL 1: Нерассмотренная заявка на патент Японии S59-95272

PTL 2: Международная заявка №98/18765

PTL 3: Нерассмотренная заявка на патент Японии H10-310578

PTL 4: Международная заявка №2007/043457

PTL 5: Международная заявка №2007/097403

PTL 6: Международная заявка №2008/126770

PTL 7: Международная заявка №2008/126772

PTL 8: Международная заявка №2011/043568

Непатентная литература

NPL 1: Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2006, Vol. 16 (21), p. 5616-5620

NPL2: Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2006, Vol. 16 (21), p. 5687-5690

Раскрытие изобретения

Техническая проблема

Целью настоящего изобретения является разработка нового соединения, обладающего ингибирующей активностью в отношении ксантиноксидазы. Кроме того, целью настоящего изобретения является разработка соединения, обладающего отличным эффектом снижения концентрации мочевой кислоты. Кроме того, целью настоящего изобретения является разработка соединения, которое может применяться в качестве терапевтического средства или профилактического средства для заболеваний, связанных с ксантиноксидазой, таких как подагра, гиперурикемия, синдром лизиса опухоли, уролиты, гипертония, дислипидемия, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, такие как артериосклероз или сердечная недостаточность, заболевания почек, такие как диабетическая нефропатия, заболевания органов дыхания, такие как хроническое обструктивное заболевание легких, воспалительные заболевания кишечника или аутоиммунные заболевания.

Решение проблемы

В результате серьезных исследований соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении ксантиноксидазы, авторы настоящего изобретения завершили разработку настоящего изобретения на основании следующих открытий: что соединение, имеющее формулу (I)

т.е. производное пиразола, имеющее трициклическую триарильную структуру и имеющее в качестве центрального цикла пиридиновый цикл, содержащий один атом азота и замещенный циано-группой, обладает ингибирующей активностью в отношении ксантиноксидазы; кроме того, что оно обладает новой ингибирующей активностью в отношении ксантиноксидазы вкупе с отличным эффектом снижения концентрации мочевой кислоты; и кроме того, что оно в течение длительного времени сохраняет ингибирующую активность в отношении ксантиноксидазы, что обеспечивает особенно хороший эффект снижения концентрации мочевой кислоты в течение длительного времени. Кроме того, авторы настоящего изобретения завершили разработку настоящего изобретения на основании открытия того факта, что производное пиразола может представлять собой хорошее терапевтическое средство или профилактическое средство для подагры, гиперурикемии, синдрома лизиса опухоли, уролита, гипертонии, дислипидемии, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериосклероз или сердечная недостаточность, почечные заболевания, такие как диабетическая нефропатия, заболеваний органов дыхания, таких как хроническое обструктивное заболевание легких, воспалительных заболеваний кишечника, аутоиммунных заболеваний и т.д.

Настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу (I):

где:

А представляет собой C_6-10 арильную группу или гетероарильную группу, которые могут быть незамещенными или замещены 1-3 группами Q, которые идентичны или отличаются друг от друга и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -NO₂, C_1-6 алкильной группы, C_3-7 циклоалкильной группы, C_1-6 галогеналкильной группы, фенильной группы, -CH₂-O-R², -O-R², -O-C_1-6 галогеналкила, -О-бензила, -О-фенила, -О-CO-R², -NR³R⁴, -NH-CO-R², -CO₂-R², -CO-R², -CO-NR³R⁴, -NH-SO₂-R², -СО-арила, -S-R², -SO₂-C_1-6 алкила и -SO₂-фенила;

X, Y и Z представляют собой CR⁵ или атом азота, где один из X, Y и Z представляет собой атом азота, а оставшиеся два элемента представляют собой CR⁵;

R представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу;

R¹ представляет собой атом водорода, аминогруппу или C_1-6 алкильную группу;

R² представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу;

R³ и R⁴ идентичны или отличаются друг от друга и представляют собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, где R³ и R⁴ могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азотсодержащего насыщенного моноциклического гетероцикла; и

R⁵ представляет собой атом водорода, атом галогена или C_1-6 алкильную группу;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции, содержащей соединение, имеющее формулу (I), или его фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также касается ингибитора ксантиноксидазы, содержащего соединение, имеющее формулу (I), или его фармацевтически приемлемые соли, в качестве действующего вещества.

Настоящее изобретение также касается терапевтического средства или профилактического средства для заболеваний, связанных с ксантиноксидазой, таких как подагра, гиперурикемия, синдром лизиса опухоли, уролит, гипертония, дислипидемия, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, такие как артериосклероз или сердечная недостаточность, почечные заболевания, такие как диабетическая нефропатия, заболевания органов дыхания, такие как хроническое обструктивное заболевание легких, воспалительные заболевания кишечника или аутоиммунные заболевания, содержащего соединение, имеющее формулу (I), или его фармацевтически приемлемые соли, в качестве действующего вещества.

Кроме того, настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу (II), которое можно использовать в качестве интермедиата при получении соединения, имеющего формулу (I):

где:

А представляет собой C_6-10 арильную группу или гетероарильную группу, где арильная группа или гетероарильная группа может быть незамещенной или замещена 1-3 группами Q, которые идентичны или отличаются друг от друга, и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -NO₂, C_1-6 алкильной группы, C_3-7 циклоалкильной группы, C_1-6 галогеналкильной группы, фенильной группы, -CH₂-O-R², -O-R², -O-C_1-6 галогеналкила, -О-бензила, -О-фенила, -O-CO-R², -NR³R⁴, -NH-CO-R², -CO₂-R², -CO-R², -CO-NR³R⁴, -NH-SO₂-R², -СО-арила, -S-R², -SO₂-C_1-6 алкила и -SO₂-фенила;

X, Y и Z представляют собой CR⁵ или атом азота, где один из X, Y и Z представляет собой атом азота, а оставшиеся два элемента представляют собой CR⁵;

R представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу;

R¹ представляет собой атом водорода, аминогруппу или C_1-6 алкильную группу;

R² представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу;

R³ и R⁴ идентичны или отличаются друг от друга и представляют собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, где R³ и R⁴ могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азотсодержащего насыщенного моноциклического гетероцикла; и

R⁵ представляет собой атом водорода, атом галогена или C_1-6 алкильную группу;

R⁶ представляет собой защитную группу для карбоксильной группы; и

W представляет собой атом галогена, метансульфонилокси-группу, п-толуолсульфонилокси-группу, трифторметансульфонилокси-группу или циано-группу.

Кроме того, настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу (III), которое можно использовать в качестве интермедиата при получении соединения, имеющего формулу (I):

где

X, Y и Z представляют собой CR⁵ или атом азота, где один из X, Y и Z представляет собой атом азота, а оставшиеся два элемента представляют собой CR⁵;

R представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу;

R¹ представляет собой атом водорода, аминогруппу или C_1-6 алкильную группу;

R⁵ представляет собой атом водорода, атом галогена или C_1-6 алкильную группу;

R⁶ представляет собой защитную группу для карбоксильной группы;

V представляет собой атом галогена, метансульфонилокси-группу, п-толуолсульфонилокси-группу, трифторметансульфонилокси-группу, гидроксильную группу или бензилокси-группу; и

W представляет собой атом галогена, метансульфонилокси-группу, п-толуолсульфонилокси-группу, трифторметансульфонилокси-группу или циано-группу.

Кроме того, настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу (IV), которое можно использовать в качестве интермедиата при получении соединения, имеющего формулу (I):

где

А представляет собой C_6-10 арильную группу или гетероарильную группу, где арильная группа или гетероарильная группа может быть незамещенной или замещена 1-3 группами Q, которые идентичны или отличаются друг от друга, и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -NO₂, C_1-6 алкильной группы, C_3-7 циклоалкильной группы, C_1-6 галогеналкильной группы, фенильной группы, -CH₂-O-R², -O-R², -O-C_1-6 галогеналкила, -О-бензила, -О-фенила, -O-CO-R², -NR³R⁴, -NH-CO-R², -CO₂-R², -CO-R², -CO-NR³R⁴, -NH-SO₂-R², -СО-арила, -S-R², -SO₂-C_1-6 алкила и -SO₂-фенила;

X, Y и Z представляют собой CR⁵ или атом азота, где один из X, Y и Z представляет собой атом азота, а оставшиеся два элемента представляют собой CR⁵;

R² представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу;

R³ и R⁴ идентичны или отличаются друг от друга и представляют собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, где R³ и R⁴ могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азотсодержащего насыщенного моноциклического гетероцикла; и

R⁵ представляет собой атом водорода, атом галогена или C_1-6 алкильную группу; и

X² представляет собой атом галогена, метансульфонилокси-группу, п-толуолсульфонилокси-группу или трифторметансульфонилокси-группу.

Преимущества настоящего изобретения

В настоящем изобретении описано новое соединение, обладающее высокой ингибирующей активностью в отношении ксантиноксидазы, и способ получения данного соединения. Кроме того, соединение по настоящему изобретению может применяться в качестве терапевтического средства или профилактического средства для заболеваний, связанных с ксантиноксидазой, в частности таких как подагра, гиперурикемия, синдром лизиса опухоли, уролиты, гипертония, дислипидемия, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, такие как артериосклероз или сердечная недостаточность, почечные заболевания, такие как диабетическая нефропатия, заболевания органов дыхания, такие как хроническое обструктивное заболевание легких, воспалительные заболевания кишечника или аутоиммунные заболевания.

Описание вариантов осуществления

Термины, используемые в настоящем описании по отдельности или в комбинации, имеют приведенные ниже определения. Если не указано иное, значение каждого заместителя является общим для всех мест его расположения. Необходимо отметить, что при наличии переменной в любом количестве заместителей, значение переменной является независимым для каждого элемента. Кроме того, комбинации заместителей и переменных допустимы только в том случае, если эти комбинации дают химически устойчивые соединения.

Термин "ксантиноксидаза" используется как в широком понимании его как фермента для катализирования реакции окисления гипоксантина до ксантина и далее до мочевой кислоты, так и в узком понимании его как ксантиноксиредуктазы оксидазного типа, которая является одним из ферментов, катализирующих ту же реакцию. В настоящем изобретении, если не указано иное, термин "ксантиноксидаза" собирательно означает фермент, который катализирует реакцию окисления гипоксантина до ксантина и далее до мочевой кислоты. Среди ксантиноксиредуктаз, которые ответственны за указанную реакцию, имеется два типа оксидазы, оксидоредуктаза и дегидрогеназа, и оба типа включены в термин ксантиноксидазы по настоящему изобретению. Если не указано иное, термин "ксантиноксидаза" в терминах "ингибирующая активность в отношении ксантиноксидазы", "ингибитор ксантиноксидазы" и т.п. имеет то же значение, как указано выше.

В контексте настоящего изобретения, термин "арильная группа" означает группу, образованную удалением одного из атомов водорода, соединенных с ароматическим углеводородным циклом. C_6-10 арильные группы включают, например, фенильные, нафтильные, инденильные, тетрагидронафтильные, инданильные, азуленильные группы и т.п.

В контексте настоящего изобретения, термин "гетероарильная группа" означает 3-10-членную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую кольцевую систему ароматического характера, содержащую 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота. Термин "3-10-членная моноциклическая или бициклическая гетероциклическая кольцевая система ароматического характера" означает одновалентную группу, полученную удалением атома водорода из 3-10-членного моноциклического или бициклического ароматического гетероцикла, и содержащую 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота. В случае бициклической гетероарильной группы, если один из циклов представляет собой ароматический цикл или ароматический гетероцикл, второй цикл может иметь циклическую структуру, отличную от ароматической. Количество соответствующих гетероатомов и их комбинация в указанной гетероарильной группе конкретно не ограничены, при условии, что они могут формировать часть цикла с заданным количеством членов и быть химически устойчивыми. Такие гетероарильные группы включают, например, пиридильные, пиразильные, пиримидильные, пиридазинильные, фурильные, тиенильные, пиразолильные, 1,3-диоксаинданильные, изоксазолильные, изотиазолильные, бензофуранильные, изобензофурильные, бензотиенильные, индолильные, изоиндолильные, хроманильные, бензотиазолильные, бензимидазолильные, бензоксазолильные, пиранильные, имидазолильные, оксазолильные, тиазолильные, триазинильные, триазолильные, фуразанильные, тиадиазолильные, дигидробензофурильные, дигидроизобензофурильные, дигидрохинолильные, дигидроизохинолильные, дигидробензоксазолильные, дигидроптеридинильные, бензоксазолильные, бензизоксазолильные, бензодиоксазолильные, хинолильные, изохинолильные, бензотриазолильные, птеридинильные, пуринильные, хиноксалинильные, хиназолинильные, циннолинильные, тетразолильные группы и т.п.

В контексте настоящего изобретения, термин "атом галогена" означает атом фтора, хлора, брома или йода.

В контексте настоящего изобретения, термин "алкильная группа" означает одновалентную насыщенную линейную или разветвленную алифатическую углеводородную группу. C_1-6 алкильные группы включают, например, метальные, этильные, н-пропильные, н-бутильные, н-пентильные, н-гексильные, изопропильные, изобутильные, втор-бутильные, трет-бутильные, изопентильные, 2-метилбутильные, неопентильные, 1-этилпропильные, 4-метилпентильные, 3-метилпентильные, 2-метилпентильные, 1-метилпентильные, 3,3-диметилбутильные, 2,2-диметилбутильные, 1,1-диметилбутильные, 1,2-диметилбутильные, 1,3-диметилбутильные, 2,3-диметилбутильные, 1-этилбутильные, 2-этилбутильные, трет-пентильные, изогексильные группы и т.п.

В контексте настоящего изобретения, термин "алкиленовая группа" означает двухвалентную насыщенную линейную или разветвленную алифатическую углеводородную группу, содержащую 1-6 атомов углерода. C_1-6 алкиленовые группы включают, например, метиленовые, этиленовые, н-пропиленовые, изопропиленовые, н-пентиленовые, н-гексиленовые группы и т.п.

В контексте настоящего изобретения, термин "циклоалкильная группа" означает циклическую насыщенную углеводородную группу. C_3-7 циклоалкильные группы включают, например, циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные, циклогексильные, циклогептильные группы и т.п.

В контексте настоящего изобретения, термин "галогеналкильная группа" означает алкильную группу, замещенную одним или более атомами галогенов. С_1-6 галогеналкильные группы включают, например, трифторметильные, дифторметильные группы и т.п.

В контексте настоящего изобретения, термин "азотсодержащий насыщенный моноциклический гетероцикл" означает 5-8-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероцикл, который содержит один атом азота и также может содержать один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота, атомов серы и атомов кислорода, и включает, например, пирролидиновые, пиперидиновые, пиперазиновые, азепановые, диазепановые, азокановые, морфолиновые, тиоморфолиновые, тетрагидропиридиновые циклы и т.п.

В вышеописанном "азотсодержащем насыщенном моноциклическом гетероцикле" атом серы, который является атомом в цикле, может быть окислен с образованием оксида или диоксида, или атом азота может быть окислен с образованием оксида.

В настоящем изобретении, термин "защитная группа для карбоксильной группы" означает, например, общую защитную группу для карбоксильной группы, которая описана в книге PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THIRD EDITION, John Wiley&Sons. Inc. Примеры защитных групп включают метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, гептильную группу, трет-бутильную группу, метоксиметильную группу, метилтиометильную группу, метоксиэтоксиметильную группу, метоксиэтильную группу, бензильную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу и т.п.

В формуле (I), А представляет собой C_6-10 арильную группу или гетероарильную группу, где арильная группа или гетероарильная группа может быть незамещенной или замещена 1-3 группами Q, которые идентичны или отличаются друг от друга, и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -NO₂, C_1-6 алкильной группы, С_3-7 циклоалкильной группы, C_1-6 галогеналкильной группы, фенильной группы, -СН₂-O-R², -O-R², -O-C_1-6 галогеналкила, -О-бензила, -О-фенила, -O-CO-R², -NR³R⁴, -NH-CO-R², -CO₂-R², -CO-R², -CO-NR³R⁴, -NH-SO₂-R², -СО-арила, -S-R², -SO₂-C_1-6 алкила и -SO₂-фенила;

Несмотря на то, что частные примеры "арильной группы" и "гетероарильной группы" соответствуют описанным выше, предпочтительные "арильные группы" или "гетероарильные группы" для А включают фенильные, пиридильные, пиразильные, пиримидильные, фурильные, тиенильные, изоксазолильные, изотиазолильные, бензофуранильные, бензотиенильные, бензотиазолильные, бензимидазолильные, бензоксазолильные, пиранильные, имидазолильные, оксазолильные, тиазолильные, триазинильные, триазолильные, бензоксазолильные, бензизоксазолильные группы и т.п., и более предпочтительными являются фенильные и тиенильные группы.

А может быть незамещенным или замещен 1-3 группами Q, которые идентичны или отличаются друг от друга, и выбраны из группы, состоящей из атома галогена, -CN, -NO₂, С_1-6 алкильной группы, С_3-7 циклоалкильной группы, С_1-6 галогеналкильной группы, фенильной группы, -CH₂-O-R², -O-R², -О-C_1-6 галогеналкила, -О-бензила, -О-фенила, -О-CO-R², -NR³R⁴, -NH-CO-R², -CO₂-R², -CO-R², -CO-NR³R⁴, -NH-SO₂-R², -СО-арила, -S-R², -SO₂-C_1-6 алкила и -SO₂-фенила. В случае, когда А замещен заместителем Q, количество Q предпочтительно составляет 1 или 2, Предпочтительно, А незамещен или замещен группой (группами) Q, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С_1-6 алкильной группы, С_3-7 циклоалкильной группы, C_1-6 галогеналкильной группы, фенильной группы, -O-R² и -O-C_1-6 галогеналкила. Более предпочтительно, А незамещен или замещен группой (группами) Q, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, метальной группы и метокси-группы. В качестве атома галогена предпочтительным является атом фтора.

Особенно предпочтительный А может быть представлен, например, следующими структурными формулами.

В формуле (I), R представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу. Несмотря на то, что частные примеры "C_1-6 алкильной группы" соответствуют описанным выше, предпочтительные "C_1-6 алкильные группы" включают метальные, этильные, н-пропильные, н-бутильные, н-пентильные, н-гексильные, изопропильные, изобутильные, втор-бутильные, третбутильные, изопентильные, 2-метилбутильньге, неопентильные, 1-этилпропильные, 4-метилпентальные, 3-метилпентильные, 2-метилпентильньге, 1-метилпентильные, 3,3-диметилбутильные, 2,2-диметилбутильные, 1,1-диметилбутильные, 1,2-диметилбутильные, 1,3-диметилбутильные, 2,3-диметилбутильные, 1-этилбутильные, 2-этилбутильные, трет-пентильные, изогексильные группы и т.п. R более предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу, и особенно предпочтительно атом водорода.

В формуле (I), R¹ представляет собой атом водорода, аминогруппу или С_1-6 алкильную группу. Несмотря на то, что частные примеры "С_1-6 алкильной группы" такие, как указано выше, предпочтительные "С_1-6 алкильные группы" включают метильную, этильную, н-пропильную, н-бутильную, н-пентильную, н-гексильную, изопропильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, изопентильную, 2-метилбутильную, неопентильную, 1-этилпропильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметалбутильную, 1-этилбутальную, 2-этилбутильную, трет-пентильную, изогексильную группы и т.п. R¹ более предпочтительно представляет собой атом водорода, аминогруппу или метильную группу, и особенно предпочтительно атом водорода.

В формуле (I), R² представляет собой атом водорода, аминогруппу или С_1-6 алкильную группу. Несмотря на то, что частные примеры "С_1-6 алкильной группы" такие, как указано выше, предпочтительные "С_1-6 алкильные группы" включают метильную, этильную, н-пропильную, н-бутильную, н-пентильную, н-гексильную, изопропильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, изопентильную, 2-метилбутильную, неопентильную, 1-этилпропильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентальную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметалбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 1-этилбутильную, 2-этилбутильную, трет-пентильную, изогексильную группы и т.п. R² более предпочтительно представляет собой атом водорода или метильную группу, и особенно предпочтительно метильную группу.

В формуле (I), R³ и R⁴ идентичны или отличаются друг от друга, и представляют собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, где R³ и R⁴ могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием азотсодержащего насыщенного моноциклического гетероцикла. Несмотря на то, что частные примеры "С_1-6 алкильной группы" и "азотсодержащего насыщенного моноциклического гетероцикла" такие, как указано выше, предпочтительные "C_1-6 алкильные группы" включают метильную, этильную, н-пропильную, н-бутильную, н-пентильную, н-гексильную, изопропильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, изопентильную, 2-метилбутильную, неопентильную, 1-этилпропильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметалбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 1-этилбутильную, 2-этилбутильную, трет-пентильную, изогексильную группы и т.п., а предпочтительные "азотсодержащие насыщенные моноциклические гетероциклы" включают пирролидиновый, пиперидиновый, пиперазиновый, азепановый, диазепановый, азокановый, морфолиновый, тиоморфолиновый, тетрагидропиридиновый циклы и т.п. Более предпочтительными в качестве R³, R⁴ и "азотсодержащих насыщенных моноциклических гетероциклов" являются атом водорода, метальная группа, пирролидин, пиперидин, пиперазин и морфолин, и особенно предпочтительными являются атом водорода, метальная группа и морфолин.

В формуле (I), X, Y и Z представляют собой CR⁵ или атом азота, где один из X, Y и Z представляет собой атом азота, а оставшиеся два элемента представляют собой CR⁵. Три случая, в которых каждый из X, Y и Z представляет собой атом азота, могут быть представлены следующими структурными формулами. Среди них предпочтительной является формула, в которой Y представляет собой атом азота.

R⁵ включает атом водорода, атом галогена или C_1-6 алкильную группу, и атом водорода является предпочтительным.

В формуле (I), в качестве комбинации A, Q, R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X, Y и Z, комбинация предпочтительных групп, каждая из которых описана выше, является предпочтительной, и комбинация групп, которые описаны как более предпочтительные, является более предпочтительной. Особенно предпочтительна комбинация, в которой А и R¹ в структуре формулы (I) представляют собой комбинации групп, которые описаны как более предпочтительные, и замещены особенно предпочтительными группами.

Соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения, которые демонстрируют прекрасную ингибирующую активность в отношении ксантиноксидазы. Кроме того, соединения по настоящему изобретению эффективно снижают содержание мочевой кислоты. Кроме того, соединения по настоящему изобретению обладают пролонгированным эффектом снижения концентрации мочевой кислоты.

Частные примеры предпочтительных соединений могут включать следующие соединения.

№ Соед. обозначает номер соединения в приведенных выше таблицах.

Из перечисленных соединений, более предпочтительными являются соединения 1, 2, 5, 6, 7, 10, 13, 14, 15, 16, 19, 20, 21, 22, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 44, 47, 48, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 57, 59, 61, 63, 64, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 73, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106 и 107, и еще более предпочтительными являются соединения 1, 5, 10, 14, 19, 21, 33, 97 и 98,

В соединении, имеющем формулу (II), которое можно использовать в качестве интермедиата при получении соединений, имеющих формулу (I) по настоящему изобретению, определения A, Q, R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X, Y и Z такие же, как для формулы (I). W представляет собой атом галогена, метансульфонилокси-группу, п-толуолсульфонилокси-группу, трифторметансульфонилокси-группу или циано-группу. W более предпочтительно представляет собой атом галогена или циано-группу, и особенно предпочтительно циано-группу. R⁶ представляет собой защитную группу для карбоксила. Определение защитной группы для карбоксила такое же, как приведено выше, и она предпочтительно представляет собой метильную, этильную или бензильную группу.

Кроме того, в соединении, имеющем формулу (III), которое можно использовать в качестве интермедиата при получении соединений, имеющих формулу (I) по настоящему изобретению, определения R, R¹, R^5, X, Y и Z такие же, как для формулы (I). V представляет собой атом галогена, метансульфонилокси-группу, п-толуолсульфонилокси-группу, трифторметансульфонилокси-группу, гидроксильную группу или бензилокси-группу. V предпочтительно представляет собой атом галогена, трифторметансульфонилокси-группу, гидроксильную группу или бензилокси-группу. W представляет собой атом галогена, метансульфонилокси-группу, п-толуолсульфонилокси-группу, трифторметансульфонилокси-группу или циано-группу. W более предпочтительно представляет собой атом галогена или циано-группу, и особенно предпочтительно циано-группу. R⁶ представляет собой защитную группу для карбоксила. Определение защитной группы для карбоксила такое же, как приведено выше, и она предпочтительно представляет собой метильную, этильную или бензильную группу.

В соединении, имеющем формулу (IV), которое можно использовать в качестве интермедиата при получении соединений, имеющих формулу (I) по настоящему изобретению, определения A, Q, R², R³, R⁴, R⁵, X, Y и Z такие же, как для формулы (I). X² представляет собой атом галогена, метансульфонилокси-группу, п-толуолсульфонилокси-группу или трифторметансульфонилокси-группу. Атом галогена является предпочтительным.

Общие методы синтеза

Соединения формулы (I) по настоящему изобретению и интермедиаты можно синтезировать согласно, например, любому из описанных ниже методов синтеза. Необходимо отметить, что в каждой формуле A, R, R¹, Q, X, Y и Z имеют такие же определения, как для формулы (I). Кроме того, реагенты, растворители и т.д., показанные в химических формулах как условия, являются только иллюстративными, что также указано в тексте. При необходимости, каждый заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, и защитная группа может быть снята на подходящей стадии. Необходимо отметить, что в качестве подходящих защитных групп и способов их удаления можно использовать защитные группы для каждого заместителя, которые широко используются в данной области техники, и известные методы, например, описанные в книге PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS, THIRD EDITION, John Wiley & Sons, Inc.

Кроме того, при использовании аббревиатур для заместителей, реагентов и растворителей в тексте или в таблицах, они имеют следующие значения.

ДМФА: N,N-диметилформамид

ТГФ: тетрагидрофуран

Ph: фенил

ТФУК: трифторуксусная кислота

Метод синтеза (А)

Синтез соединения (А-2)

(В приведенных формулах X¹ и X² представляют собой уходящие группы). Уходящие группы, представленные X¹ и X², включают атом галогена, метансульфонилокси-группу, п-толуолсульфонилокси-группу, трифторметансульфонилокси-группу и т.п. Данная реакция является методом синтеза соединения (А-2) посредством введения лития или натрия в положение 4 пиридинового цикла в соединении (А-1) с использованием основание, с последующим формилированием с помощью формилирующего агента. Основания включают диизопропиламин лития (LDA), полученный из диизопропиламина и н-бутиллития, и т.п. Формилирующие агенты включают N,N-диметилформамид (ДМФА), N-формилморфолин и т.п. Данную реакцию проводят путем взаимодействия соединения (А-1) с эквивалентным количеством или небольшим избытком основания в инертном растворителе при температуре от -78°С до 0°С, добавляя затем формилирующий агент в эквивалентном количестве или в избытке, и оставляя реакцию обычно на 0,5-5 часов. Предпочтительно, данную реакцию проводят в атмосфере инертного газа, такого как азот. В данном случае растворители включают (хотя и не ограничены конкретно только ими) например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и 1,2-диэтоксиэтан, или смеси перечисленных растворителей и т.п.

Синтез соединения (А-4)

(В приведенных формулах X¹ и X² представляют собой уходящие группы, и Y¹ представляет собой -В(ОН)₂ или -B(OR⁷)OR⁸, где R⁷ и R⁸ идентичны или отличаются друг от друга и представляют собой C_1-6 алкильные группы, или R⁷ и R⁸ объединены с образованием C_1-6 алкиленовой группы.) Данная реакция является методом