Производные пиридона

Производные пиридона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки создания изобретения

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным пиридона или их солям или их кристаллическим формам, которые обладают активностью ингибирования Ах1.

Описание уровня техники

Ах1 является рецепторной тирозинкиназой семейства рецепторных тирозинкиназ Tyro3-Ax1-Mer (TAM), которая содержит белок гена блокировки роста 6 (Gas6) в качестве лиганда, и изначально идентифицированного как трансформирующий ген при хроническом миелоидном лейкозе (непатентный документ 1).

Сообщается, что сигнальный путь Gas6/Ах1 модулирует различные клеточные реакции, такие как выживание клеток, деление клеток, аутофагия, миграция клеток, ангиогенез, агрегация тромбоцитов и дифференцировка NK-клеток (непатентный документ 2), и также часто сообщается о сверхэкспрессии в раковых тканях, таких как ткани первичного рака толстой кишки (непатентный документ 3), рака желудка (непатентный документ 4), рака пищевода (непатентный документ 5), меланомы (непатентный документ 6), рака яичников (непатентный документ 7), рака почек (непатентный документ 8), эндометриального рака (непатентный документ 9) и рака щитовидной железы (непатентный документ 10). Также показано, что присутствие Ах1 в значительной степени связано с состоянием лимфоузлов и стадией рака легких и экспрессией ER при раке молочной железы (непатентный документ 11).

Также показано, что Ах1 играет некую роль в иммунитете (непатентный документ 12), функции тромбоцитов (непатентный документ 13), сперматогенезе (непатентный документ 14), сосудистой кальцификации (непатентный документ 15), тромбин-индуцированном росте клеток гладких мышц сосудов (VSMC) (непатентный документ 16) и различных заболеваниях почек, таких как острый и хронический гломерулонефрит, диабетическая нефропатия и хроническое отторжение аллотрансплантата (непатентный документ 17). Ожидается, что ингибиторы Ах1 применимы не только для лечения рака (включая солидные опухоли, такие как карцинома и саркома, лейкоз и лимфоидная злокачественность), но также для лечения многих заболеваний, таких как болезни сосудов (включая, но не ограничиваясь перечисленным, тромбоз, атеросклероз и рестеноз), болезни почек (включая, но не ограничиваясь перечисленным, острый и хронический гломерулонефрит, диабетическую нефропатию и отторжение трансплантата) и болезни с существенным хаотичным ангиогенезом (включая, но не ограничиваясь перечисленным, диабетическую ретинопатию, ретинопатию, псориаз, ревматоидный артрит, атерому, саркому Капоши и гемангиому).

Соединения, описанные как ингибирующие Ах1, включают соединения, имеющие сульфонамидную структуру (патентный документ 3), соединения, имеющие пирролопиримидиновую структуру (патентный документ 4, патентный документ 5), соединения, имеющие пиридиновые и пиразиновые структуры (патентный документ 6), соединения, имеющие пиразиновую структуру (патентный документ 7), соединения, имеющие пиразинилбензимидазольную структуру (патентный документ 8), соединения, имеющие индолиноновую структуру (патентный документ 9), соединения, имеющие триазолопиридиновые и триазолопиримидиновые структуры (патентный документ 10), соединения, имеющие имидазольную структуру (патентный документ 11), соединения, имеющие триазольную структуру (патентный документ 12, патентный документ 13, патентный документ 14, патентный документ 15, патентный документ 16, патентный документ 17, патентный документ 20, патентный документ 24, патентный документ 25, патентный документ 26, патентный документ 27, патентный документ 28), соединения, имеющие пиримидиндиаминовую структуру (патентный документ 18), соединения, имеющие пиримидиновую структуру (патентный документ 19, непатентный документ 18, непатентный документ 22), соединения, имеющие хинолинилоксифенилсульфонамидную структуру (патентный документ 21), соединения, имеющие хинолиновую структуру (патентный документ 22, патентный документ 30, непатентный документ 21), соединения, имеющие пиридиновую структуру (патентный документ 23, непатентный документ 19), соединения, имеющие структуру мочевины (патентный документ 29), соединения, имеющие структуру 2,4-дизамещенного ариламида (непатентный документ 20), соединения, имеющие секостероидную структуру (непатентный документ 23), соединения, имеющие структуру бициклического пиримидина (патентный документ 31, патентный документ 32), и соединения, имеющие аминопиразиновые и аминопиридиновые структуры (патентный документ 23).

Документы известного уровня техники

Патентные документы

Патентный документ 1: WO 2008/025820.

Патентный документ 2: WO 2008/074997.

Патентный документ 3: WO 2008/128072.

Патентный документ 4: публикация заявки на патент США № 20100204221.

Патентный документ 5: WO 2010/090764.

Патентный документ 6: WO 2009/053737.

Патентный документ 7: WO 2009/007390.

Патентный документ 8: WO 2009/024825.

Патентный документ 9: WO 2007/057399.

Патентный документ 10: WO 2009/047514.

Патентный документ 11: WO 2009/058801.

Патентный документ 12: WO 2008/083367.

Патентный документ 13: WO 2008/083353.

Патентный документ 14: WO 2010/005879.

Патентный документ 15: WO 2008/083357.

Патентный документ 16: WO 2008/083356.

Патентный документ 17: WO 2008/083354.

Патентный документ 18: WO 2008/045978.

Патентный документ 19: WO 2007/070872.

Патентный документ 20: WO 2008/030680.

Патентный документ 21: WO 2011/045084.

Патентный документ 22: WO 2009/127417.

Патентный документ 23: WO 2007/066187.

Патентный документ 24: WO 2009/054864.

Патентный документ 25: WO 2010/005876.

Патентный документ 26: WO 2009/054864.

Патентный документ 27: публикация заявки на патент США № 20090111816.

Патентный документ 28: публикация заявки на патент США № 20100168416.

Патентный документ 29: WO 2009/138799.

Патентный документ 30: публикация заявки на патент США № 20090274693.

Патентный документ 31: публикация заявки на патент США № 20100069369.

Патентный документ 32: публикация заявки на патент США № 20070142402.

Патентный документ 33: WO 2012/121939.

Непатентные документы

Непатентный документ 1: O’Bryan et al., Mol. Cell. Biol., 1991, 11, 5031.

Непатентный документ 2: Rachel MA Linger et al., Expert Opin. Ther. Targets, 2010, 14, 1073.

Непатентный документ 3: Craven et al., Int. J. Cancer, 1995, 60, 791.

Непатентный документ 4: Sawabu et al., Mol. Carcinog., 2007, 46, 155.

Непатентный документ 5: Nemoto et al., Pathobiology, 1997, 65, 195.

Непатентный документ 6: Quong et al., Melanoma Res., 1994, 4, 313.

Непатентный документ 7: Sun et al., Oncology, 2004, 66, 450.

Непатентный документ 8: Chung et al., DNA Cell Biol., 2003, 22, 533.

Непатентный документ 9: Sun et al., Ann. Oncol., 2003, 14, 898.

Непатентный документ 10: Ito et al., Thyroid, 1999, 9, 563.

Непатентный документ 11: Berclaz et al., Ann. Oncol., 2001, 12, 819.

Непатентный документ 12: Lu et al., Science, 2001, 293, 306.

Непатентный документ 13: Angelillo-Scherrer et al., Nat. Med., 2001, 7, 215.

Непатентный документ 14: Lu et al., Nature, 1999, 398, 723.

Непатентный документ 15: Son et al., Eur. J. Pharmacol., 2007, 556, 1.

Непатентный документ 16: Nakano et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 5702.

Непатентный документ 17: Yanagita et al., J. Clin. Invest., 2002, 110, 239.

Непатентный документ 18: Alexis Mollard et al., Med. Chem. Lett., 2011, 2, 907.

Непатентный документ 19: Gretchen M. Schroeder et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 1251.

Непатентный документ 20: Carl R. Illig et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 1642.

Непатентный документ 21: Yi-Xiang Zhang et al., Cancer Res., 2008, 68, 1905.

Непатентный документ 22: D Mahadevan et al., Oncogene, 2007, 26, 3909.

Непатентный документ 23: Daowan Lai et al., Bioorg. Med. Chem., 2011, 19, 6873.

Сущность изобретения

Проблемы, решаемые изобретением

Настоящее изобретение относится к новым Ах1-ингибирующим соединениям или их солям или их кристаллическим формам. Настоящее изобретение также относится к терапевтическому средству для лечения заболевания, вызванного гиперфункцией Ах1, заболевания, связанного с гиперфункцией Ах1, и/или заболевания, сопровождаемого гиперфункцией Ах1, например, противораковому средству, включающему такие Ах1-ингибирующие соединения или их соли или их кристаллические формы.

Способы решения проблем

В результате широких исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, имеющее структуру, представленную приведенной далее общей формулой (1), или его соль или его (ее) кристаллическая форма имеют высокую Ах1-ингибирующую активность. Такое открытие привело к завершению настоящего изобретения.

Конкретно, настоящее изобретение относится к перечисленному далее в [1]-[59].

[1] Соединение, представленное общей формулой (1):

,

где в формуле (1)

А представляет собой фениленовую группу или шестичленную гетероариленовую группу, где аминогруппа, связанная с А, и азотсодержащий гетероцикл находятся в пара-положении относительно друг друга,

R¹ представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 1, арильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 2, гетероарильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 2, или атом водорода,

R² представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 1, (С₁-С₆)алкоксигруппу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, -CONR^AR^B (где каждый из R^A и R^B независимо представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы, или атом водорода, или R^A и R^B вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы), циклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 2, фенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 2, гетероарильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 2, или атом водорода,

R³ представляет собой заместитель для А (где n равен целому числу от 0 до 4, и каждый R³ может быть идентичен или отличаться от каждого другого, когда n равен двум или большему числу) и представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 1, (С₁-С₆)алкоксигруппу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкилтиогруппу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, атом галогена или гидроксильную группу,

R⁵ представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 1, -OR^C (где R^C представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкоксигруппы, атома галогена и гидроксильной группы, трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкильной группы и гидроксильной группы, или атом водорода), (С₁-С₆)алкилтиогруппу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, или атом водорода,

R⁶ представляет собой атом водорода или (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 1,

W представляет собой С-R⁴ или атом азота (где R⁴ представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 1, (С₁-С₆)алкоксигруппу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкоксигруппы, гетероциклоалкильной группы, атома галогена и гидроксильной группы, циклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 3, циклоалкенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 3, гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 3, гетероциклоалкенильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 3, арильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 3, гетероарильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 3, атом галогена или атом водорода), и

Х представляет собой СН или атом азота,

или его соль.

Группа 1:

атом галогена,

-NR^AR^B и -CONR^AR^B (где каждый из R^A и R^B независимо представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы, или атом водорода, или R^A и R^B вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы),

-OR^C (где R^C представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкоксигруппы, атома галогена и гидроксильной группы, трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкильной группы и гидроксильной группы, или атом водорода),

арильная группа, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, оксогруппы и атома галогена,

гетероарильная группа, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, оксогруппы, гидроксильной группы и атома галогена,

трех-семичленная циклоалкильная группа, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, оксогруппы, гидроксильной группы и атома галогена, и

трех-семичленная гетероциклоалкильная группа, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкильной группы, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, оксогруппы, гидроксильной группы и атома галогена.

Группа 2: (С₁-С₆)алкильная группа, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппа, оксогруппа, гидроксильная группа и атом галогена.

Группа 3: (С₁-С₆)алкильная группа, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 1, (С₁-С₆)ацильная группа, (С₁-С₆)алкилтиогруппа, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы,

-CONR^AR^B (где каждый из R^A и R^B независимо представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы, или атом водорода, или R^A и R^B вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы и гидроксильной группы),

-OR^C (где R^C представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из (С₁-С₆)алкоксигруппы, атома галогена, трех-семичленной гетероциклоалкильной группы и гидроксильной группы, трех-семичленную гетероциклоалкильную группу, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из атома галогена, (С₁-С₆)алкильной группы и гидроксильной группы, или атом водорода), и

гетероциклоалкильная группа, которая может иметь один или более заместителей, выбранных из группы 2.

[2] Соединение или его соль согласно [1], где А представляет собой фениленовую группу.

[3] Соединение или его соль согласно [1] или [2], где W представляет собой C-R⁴.

[4] Соединение или его соль согласно любому из [1]-[3], где n равен 0.

[5] Соединение или его соль согласно любому из [1]-[4], где R⁵ представляет собой атом водорода.

[6] Любое соединение, выбранное из следующей группы, или его соль:

.

[7] N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид или его соль.

[8] Гидрохлорид N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида.

[9] Кристаллическая форма гидрохлорида N-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида.

[10] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 1.

[11] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 2.

[12] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 3.

[13] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 4.

[14] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 5.

[15] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 6.

[16] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 7.

[17] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 8.

[18] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 9.

[19] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 10.

[20] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 11.

[21] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 12.

[22] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 13.

[23] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 14.

[24] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 15.

[25] Кристаллическая форма согласно [9], порошковая дифрактограмма которой, полученная при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å), имеет вид, показанный на фиг. 16.

[26] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 7,44, 10,00, 13,48, 14,86, 16,10, 19,30, 20,30, 22,62, 23,02, 23,70, 24,54, 25,92 и 28,46 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[27] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 4,32, 9,10, 15,52, 18,32, 18,54, 19,22, 20,54, 20,70, 23,54, 24,14, 25,34 и 27,02 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[28] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 13,86, 15,04, 19,76, 20,58, 22,26, 22,58, 23,82, 24,10, 24,36 и 24,88 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[29] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 5,34, 7,22, 8,20, 11,68, 14,54, 15,74, 17,54, 23,24, 23,72, 25,12 и 26,16 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[30] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 11,02, 11,86, 15,56, 18,20, 22,12, 24,70, 25,80, 26,04, 26,26 и 28,62 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[31] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 3,58, 4,56, 6,60, 6,72, 7,20, 9,62, 10,28, 13,06 и 24,52 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[32] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 7,78, 8,14, 8,88, 12,54, 15,68, 16,36, 18,76, 19,34, 20,08, 22,36, 24,66, 25,74, 26,70 и 28,02 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[33] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 5,78, 8,90, 13,66, 14,42, 16,84, 17,56, 19,26, 20,74, 22,42, 24,66, 25,12, 25,60 и 26,96 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[34] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 11,12, 14,82, 18,86, 20,32, 20,66, 21,64, 22,36, 22,68, 23,00, 24,10, 25,26 и 27,00 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[35] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 7,80, 12,18, 12,78, 16,20, 16,82, 19,20, 19,66, 20,20, 21,20, 24,52, 25,68 и 26,78 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[36] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 2,80, 6,86, 7,88, 11,60, 13,68, 14,86, 17,40, 22,40, 23,78 и 25,74 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[37] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 5,32, 7,98, 10,68, 11,70, 14,84, 16,02, 19,78, 21,76, 23,08, 25,30 и 25,68 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[38] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 8,10, 10,60, 12,06, 14,16, 14,58, 15,60, 18,16, 20,72, 20,94, 22,86, 23,90, 24,32 и 27,14 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[39] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 3,60, 6,22, 9,56, 10,42, 14,04, 14,66, 15,30, 16,40, 19,52, 22,12 и 26,42 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[40] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 5,46, 7,98, 9,54, 11,00, 14,00, 15,36, 16,56, 22,00, 23,54, 24,00 и 26,56 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[41] Кристаллическая форма согласно [9], которая имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ 5,64, 6,92, 8,06, 11,32, 14,40, 16,18, 17,04, 21,84, 22,50, 23,82 и 24,28 на порошковой дифрактограмме, полученной при облучении лучами меди Kα (длина волны λ=1,54 Å).

[42] Ингибитор Ах1, включающий соединение или его соль согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллическую форму.

[43] Лекарственное средство, включающее в качестве активного ингредиента соединение или его соль согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллическую форму.

[44] Лекарственное средство для лечения заболевания, вызванного гиперфункцией киназы Ах1, заболевания, связанного с гиперфункцией киназы Ах1, и/или заболевания, сопровождаемого гиперфункцией киназы Ах1, включающее в качестве активного ингредиента соединение или его соль согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллическую форму.

[45] Лекарственное средство для лечения гиперпролиферативного заболевания, включающее в качестве активного ингредиента соединение или его соль согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллическую форму.

[46] Лекарственное средство для лечения рака, включающее в качестве активного ингредиента соединение или его соль согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллическую форму.

[47] Лекарственное средство для предотвращения метастазирования рака, включающее в качестве активного ингредиента соединение или его соль согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллическую форму.

[48] Лекарственное средство для преодоления устойчивости к лекарственным средствам, включающее в качестве активного ингредиента соединение или его соль согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллическую форму.

[49] Лекарственное средство согласно разделу [46] или [47], где рак выбирают из рака молочной железы, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака легких, рака желудка, рака яичников, эндометриального рака, рака почек, гепатоцеллюлярной карциномы, рака щитовидной железы, рака матки, рака пищевода, плоскоклеточной карциномы, лейкоза, остеосаркомы, меланомы, глиобластомы, нейробластомы и рака поджелудочной железы.

[50] Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его соль согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллическую форму и фармацевтически приемлемый носитель.

[51] Способ лечения заболевания, вызванного гиперфункцией киназы Ах1, заболевания, связанного с гиперфункцией киназы Ах1, и/или заболевания, сопровождаемого гиперфункцией киназы Ах1, включающий применение соединения или его соли согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллической формы.

[52] Способ лечения гиперопролиферативного заболевания, включающий применение соединения или его соли согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллической формы.

[53] Способ лечения рака, включающий применение соединения или его соли согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллической формы.

[54] Способ предотвращения метастазирования рака, включающий применение соединения или его соли согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллической формы.

[55] Способ преодоления устойчивости к лекарственным средствам, включающий применение соединения или его соли согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллической формы.

[56] Способ согласно разделу [53] или [54], где рак выбирают из рака молочной железы, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака легких, рака желудка, рака яичников, эндометриального рака, рака почек, гепатоцеллюлярной карциномы, рака щитовидной железы, рака матки, рака пищевода, плоскоклеточной карциномы, лейкоза, остеосаркомы, меланомы, глиобластомы и нейробластомы.

[57] Применение соединения или его соли согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллической формы для получения лекарственного средства.

[58] Применение соединения или его соли согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллической формы для лечения рака.

[59] Применение соединения или его соли согласно любому разделу из [1]-[6] или его (ее) кристаллической формы для предотвращения метастазирования рака.

Преимущественное действие изобретения

Настоящее изобретение относится к новым производным пиридона, представленным приведенной выше формулой (1), обладающим активностью ингибирования Ах1. Такие новые соединения применимы в качестве терапевтических средств в случае заболеваний, вызванных гиперфункцией Ах1, заболеваний, связанных с гиперфункцией Ах1, и/или заболеваний, сопровождаемых гиперфункцией Ах1, например, в качестве противораковых средств.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 90, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 2 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 91, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 3 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 92, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 4 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 93, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 5 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 94, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 6 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 95, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 7 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 96, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 8 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 97, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 9 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 98, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 10 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 99, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 11 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 100, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 12 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 101, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 13 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 102, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 14 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 103, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 15 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 104, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Фиг. 16 представляет собой порошковую дифрактограмму кристаллического вещества, полученного в примере 105, где вертикальная ось представляет интенсивность дифракции в числе импульсов в секунду (чис), и горизонтальная ось представляет величины углов дифракции 2θ.

Подробное описание предпочтительных воплощений

В настоящем изобретении Ах1 обозначает белок, кодированный геном Ах1. «Ах1» включает белки Ах1, кодированные полноразмерными генами Ах1, или белки Ах1, кодированные мутантами генов Ах1 (включая делеционных мутантов, мутантов с заменами или мутантов с присоединением). В настоящем изобретении термин «Ах1» относится к гомологам, происходящим от животных различных видов.

В настоящем изобретении термин «ингибитор Ах1» относится к средству, ингибирующему функции Ах1 как тирозинкиназы.

В настоящем изобретении термины «опухоль» и «рак» используются взаимозаменяемо. В настоящем изобретении опухоль, злокачественная опухоль, рак, злокачественное новообразование, карцинома, саркома и т.п. могут все относится к «опухоли» или «раку».

В настоящем изобретении термин «(С₁-С₆)алкильная группа» относится к линейной или разветвленной алкильной группе с 1-6 атомами углерода. Примеры «(С₁-С₆)алкильной группы» включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу и трет-бутильную группу.

Термин «(С₁-С₆)алкоксигруппа» относится к алкоксигруппе, имеющей линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода. Примеры «(С₁-С₆)алкоксигруппы» включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу и бутоксигруппу.

Примеры «атома галогена» включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

Термин «оксогруппа» относится к группе, представленной «-О», если не указано иное.

Термин «циклоалкильная группа» относится к циклической алкильной группе с 3-8 атомами углерода, если не указано иное. Примеры такой группы включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу.

Термин «гетероциклоалкильная группа» относится к одновалентной насыщенной гетероциклической группе и включает насыщенную гетероциклическую группу с атомом азота в цикле и насыщенную гетероциклическую группу с атомом кислорода в цикле. Примеры такой группы включают одновалентные группы, образованные от пирролидина, имидазолина, пиперидина, пиперазина, азетидина, морфолина, диоксана, оксетана, тетрагидрофурана и хинуклидина.

«Циклоалкенильная группа» включает описанную выше «циклоалкильную группу» с одной или несколькими ненасыщенными связями, такими как двойные связи. Примеры такой группы включают циклопентенильную группу и циклогексенильную группу.

«Гетероциклоалкенильная группа» включает описанную выше «гетероциклоалкильную группу» с одной или несколькими ненасыщенными связями, такими как двойные связи. Примеры такой группы включают тетрагидропиридинильную группу и дигидропиранильную группу.

Термин «арильная группа» относится к одновалентному заместителю, образованному от ароматического углеводорода. Примеры арильной группы включают фенильную группу, инденильную группу, нафтильную группу, флуоренильную группу, антранильную группу и фенантренильную группу.

Термин «гетероарильная группа» относится к одновалентной ароматической гетероциклической группе. Примеры такой группы включают пирролильную группу, пиразолильную группу, триазолильную группу, оксазолильную группу, оксадиазолильную группу, тиофенильную группу, тиазолильную группу, тиадиазолильную группу, пиридинильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, пиразинильную группу, бензимидазолильную группу, бензотриазолильную группу, бензофуранильную