Амидопроизводные как блокаторы ttx-s
Иллюстрации
Показать всеИзобретение относится к амидопроизводным формулы (I)
где А выбирают из группы, состоящей из фенила, бензоимидазолила, дигидроизохинолила, индолила, индазолила, пиразолила, пиразинила, пиридазинила, пиридила, хинолила, изохинолила и тиазолила; В выбирают из группы, состоящей из химической связи, -C1-6алкилен-, -O-C1-6алкилен- и -NR7-; W представляет собой водород или C1-6алкил; Z представляет собой атом азота или СН; R1 представляет собой фторированный заместитель, независимо выбирают из группы, состоящей из -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH(CH3)CF3, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CF2CHF2, -OCH2CF2CF3, -OCH2CH2OCH2CF3, -NHCH2CF3, -SCF3, -SCH2CF3, -CH2CF3, -C(CH3)2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OCH2CF3, -OCH2CH2OCF3, 4,4-дифторпиперидино и (4-фторбензил)окси; R2 независимо выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, (7) -On-фенила или -On-нафтила, где указанный фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, и (10) -NR8R9; где n представляет собой 0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -On-; p представляет собой 1, 2, 3, или 4; если p равно двум или больше чем два, R2 могут быть одинаковыми или различными; R3 и R4 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; R5 независимо выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена и (3) -On-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, где n представляет собой 0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -On-; q представляет собой 1, 2 или 3; если q равно двум или более двух, R5 могут быть одинаковыми или различными; R6 независимо представляет собой водород, C1-6алкил, C2-6алкенил, C3-7циклоалкил, фенил или гетероциклическую группу, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, C1-6алкила и -O-C1-6алкила; R7 выбирают из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)m-Ol-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (9) -(С=O)m-Ol-гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, и (11) -NR8R9, где l=0 или 1 и m=0 или 1; если l=0 или m=0, химическая связь присутствует вместо -Ol- или -(С=O)m- и, если l=0 и m=0, химическая связь присутствует вместо -(С=O)m-Ol-; R8 и R9 независимо представляют собой водород или C1-6алкил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, C1-6алкила и -O-C1-6алкила; или R8 образует 4-7-членное кольцо с R9, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы, карбонильную или двойную связь, где 4-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, и (6) -O-C1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10; R10 независимо выбирают из группы, состоящей из:(1) водорода, (2) гидроксила и (3) галогена, которые обладают активностью в отношении блокирования потенциалзависимых натриевых каналов, таких как TTX-S. 7 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 табл.
Реферат
Область техники, к которой относится изобретение
{0001}
Настоящее изобретение относится к амидопроизводным, которые являются блокаторами натриевых каналов и имеют целый ряд терапевтических применений, особенно при лечении боли.
{Уровень техники}
{0002}
Производные амидов настоящего изобретения являются блокаторами натриевых каналов и имеют ряд терапевтических применений, в частности, при лечении боли.
Более конкретно, производные амидов изобретения являются селективными тетродотоксин-чувствительными блокаторами (TTX-S). Далее в описании изобретения приводится в качестве примеров ингибирование NaV1.3 или NaV1.7 канала, являющихся TTX-S каналами. Производные ариламидов проявляют аффинность к NaV1.3 или NaV1.7 каналу, которая значительно выше их аффинности к NaV1.5 каналу, относящемуся к тетродотоксин-устойчивым (TTX-R) натриевым каналам. Производные ариламидов изобретения проявляют высокую селективность в отношении NaV1.3 или NaV1.7 канала по сравнению с NaV1.5 каналом.
{0003}
NaV1.3 канал крысы и NaV1.3 канал человека были клонированы в 1988, 1998, 2000 годах, соответственно (1, 2, 3). NaV1.3 канал раньше называли натриевым каналом типа III головного мозга. NaV1.3 присутствует в относительно высоких концентрациях в нервной системе эмбриона крысы, но едва обнаруживается у взрослых крыс. NaV1.3 активируется после аксотомии при лигировании спинномозгового нерва (SNL), при травме в результате постоянного сжатия (CCI) и в диабетических невропатических моделях (4, 5, 6, 7). Активация NaV1.3 канала способствует быстрому возникновению тока натрия в малых нейронах спинномозгового чувствительного нервного узла (DRG) (3). Эти факты позволяют предполагать, что NaV1.3 может играть ключевую роль в нейронной гипервозбудимости.
{0004}
Для подтверждения роли NaV1.3 натриевого канала при болевых состояниях использовались специфические антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) в моделях боли на животных. Воздействие антисмысловых олигонуклеотидов на NaV1.3 натриевый канал значительно облегчало связанные с болью проявления после травмы в результате постоянного сжатия (8). Эти факты позволяют предположить, что антагонист NaV1.3 натриевого канала может применяться при лечении состояний невропатической боли.
{0005}
По-видимому, Nav1.7 канал является самой лучшей "подтвержденной" мишенью при лечении боли. Наиболее поразительные результаты относительно Nav1.7 были получены в результате генетических исследований человека. В исследовании Сох et al. (9) были обнаружены SCN9A мутации, которые приводили к потере Nav1.7 функции в трех семьях из Пакистана. Эти наблюдения объясняют врожденную неспособность чувствовать боль потерей Nav1.7 функции, что является дополнительным доказательством того, что Nav1.7 канал играет важную роль в ноцицепции у человека.
В отличие от этого были также описаны мутации, приводящие к усилению функции Nav1.7, которые приводят к усилению боли, например, при первичной эритромелалгии в одном случае, и при пароксизмальном чрезвычайно сильном болевом расстройстве в другом случае. Эти усиливающие функции мутации приводили у пациентов к различным типам изменений воротной системы для Nav1.7 токов и, что примечательно, к различным степеням эффективности действия специфических блокаторов натриевого канала. На основании этих фактов можно сделать вывод, что селективный блокатор Nav1.7 может являться эффективным лекарственным средством для лечения боли у человека.
{0006}
Известно, что местное анестезирующее средство лидокаин и легколетучее анестезирующее средство галотан воздействуют как на TTX-R, так и на TTX-S натриевые каналы с низкой эффективностью и низкой активностью (значения IC50 составляют от 50 микромолей до 10 миллимолей). Эти анестезирующие средства при высоких системных концентрациях могут вызывать тяжелейшие побочные эффекты, например, паралич и остановку сердца. Однако системное введение лидокаина при низких концентрациях эффективно при лечении хронической боли (10). Введение очень низких доз тетродотоксина в спинномозговой чувствительный нервный узел травмированного сегмента L5 спинального нерва значительно снижает механическое аллодиническое поведение у крыс (11). Это позволяет предположить, что подтипы TTX-S натриевых каналов играют важную роль для поддержания аллодинических поведений в моделях невропатической боли на животных.
{0007}
NaV1.5 канал также относится к ТТХ-устойчивым натриевым каналам. NaV1.5 канал экспрессируется почти исключительно в сердечной ткани, и было показано, что он лежит в основе различных сердечных аритмий и расстройств проводимости.
Список цитируемой литературы
Непатентная литература
{0008}
(1) FEBS Lett. 228 (1), 187-194, 1988.
(2) J. Mol. Neurosci., 10 (1), 67-70, 1998.
(3) Eur. J. Neurosci. 12 (12), 4281-4289, 2000.
(4) J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. J.A. Black et al.
(5) Ann Neurol 52, 786-792, 2002. M.J. Cranner et al.
(6) J Biol Chem 279, 29341-29350, 2004. S. Hong et al.
(7) Mol Brain Res 95, 153-161, 2001. C.H. Kim et al.
(8) J. Neurosci. 24, 4832-4839, 2004, Hains, B.C. et al.
(9) Nature 444, 894-898, 2006.
(10) Trends in Pharm. Sci 22, 27-31, 2001, Baker, M.D. et al.
(11) Brain Res 871, 98-103, 2000, Lyu, Y.S. et al.
{Сущность изобретения}
{Техническая задача}
{0009}
Целью изобретения является создание новых блокаторов TTX-S, которые являются перспективными лекарственными средствами. Предпочтительные соединения должны активно связывать TTX-S (NaV1.3 и/или NaV1.7) каналы, проявляя при этом низкую аффинность к другим натриевым каналам, в частности, NaV1.5 каналу. Они должны хорошо абсорбироваться из желудочно-кишечного тракта, быть метаболически стабильными и обладать подходящими фармакокинетическими свойствами. Они должны быть нетоксичными и проявлять мало побочных эффектов. Кроме того, идеальное перспективное лекарственное средство должно иметь физическую форму, которая является стабильной, негигроскопичной и легко поддающейся технологической переработке.
{0010}
В частности, производные ариламидов настоящего изобретения являются селективными по отношению к TTX-S каналам по сравнению с NaV1.5 каналом, что позволяет уменьшить побочные эффекты.
Поэтому производные ариламидов настоящего изобретения применяются при лечении широкого спектра расстройств, в частности, боли, острой боли, хронической боли, невропатической боли, воспалительной боли, висцеральной боли, ноцицептивной боли, включающей послеоперационную боль, и смешанных типов болей, включающих боли внутренних органов, желудочно-кишечного тракта, краниальных структур, костно-мышечной системы, спинного хребта, мочеполовой системы, сердечнососудистой системы и ЦНС, включая раковую боль, боль в пояснице, орофациальную боль и химио-индуцированной боли.
{0011}
Другие состояния, которые могут быть подвергнуты лечению с помощью производных ариламидов настоящего изобретения, включают множественный склероз, нейродегенеративные расстройства, синдром раздраженной толстой кишки, остеоартрит, ревматоидный артрит, невропатологические расстройства, функциональные расстройства кишечника, воспалительные заболевания кишечника, боль, связанную с дисменореей, тазовую боль, цистит, панкреатит, мигрень, кластерную и тензионную головную боль, диабетическую невропатию, периферическую невропатическую боль, ишиас, фибромиалгию, болезнь Крона, эпилепсию или эпилептические состояния, биполярную депрессию, тахиаритмию, расстройство настроения, биполярное расстройство, психические расстройства, такие как состояние тревоги и депрессивное состояние, миотонию, аритмию, нарушения движений, нейроэндокринные расстройства, атаксию, невоздержанность, висцеральную боль, тригеминальную невралгию, невралгию при опоясывающем лишае, неспецифическую невралгию, состояния после невралгии при опоясывающем лишае, корешковую боль, ишиас, боль в пояснице, головную или шейную боль, сильную или некупируемую боль, прорыв боли, послеоперационнуюболь, инсульт, раковую боль, эпилепсию, каузалгию, и химио-индуцированной боли.
{0012}
Соединения проявляли активность в отношении NaV1.3 или NaV1.7 канала. Кроме того, они обладали селективностью в отношении NaV1.3 или NaV1.7 канала по сравнению с NaV1.5 каналом.
{Решение задачи}
{0013}
В сравнении с другими соединениями известного уровня техники, соединения настоящего изобретения могут проявлять меньшую токсичность, высокую абсорбцию и распределение, хорошую растворимость, меньшее связывание с белком плазмы, меньшее межлекарственное взаимодействие, высокую метаболическую стабильность, пониженную ингибирующую активность в отношении гена специфических калиевых каналов сердца (HERG) и/или пониженное удлинение Q-T интервала.
{0014}
[1] Это изобретение предлагает к соединения следующей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата или композиции для получения лекарственного средства для лечения состояния или расстройства, в которые вовлечены блокаторы TTX-S каналов:
{0015}
{Хим. 1}
где:
А представляет собой арил;
В выбирают из группы, состоящей из химической связи, СН=СН-, -С1-6алкилен-, -С3-7циклоалкилен-, -O-С1-6алкилен-, -C1-6алкилен-NR7-, -NR7- и -С1-6алкилен-O-;
W представляет собой водород или C1-6алкил;
Z представляет собой атом азота или СН;
R1 представляет собой фторированный заместитель;
R2 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, (5) -On-С3-6циклоалкила, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, (6) -On-С2-4алкенила, где указанный алкенил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, (7) -On-фенила или -On-нафтила, где указанный фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, (8) -On-гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, (9) - (С=O)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11) -S(О)2-NR8R9, (12) -NR8-S(О)2R9, (13) -S(O)t-R9, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) NR8(C=O)R9, (15) -CN и (16) -NO2;
где n представляет собой 0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -On-;
p представляет собой 1, 2, 3, или 4; если p равно двум или больше чем два, R2 могут быть одинаковыми или различными;
R3 и R4 независимо представляют собой водород или С1-6алкил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила и -O-С1-6алкила; или R3 образует 3-7-членное кольцо с R4, который может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где указанное 3-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) С1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (5) С3-6циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (6) -O-C1-6 алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, и (7) -O-С3-6 циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10;
R5 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) -On-С1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, (4) -On-С3-6циклоалкила, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, и (5) -On-С2-4алкенила, где указанный алкенил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7;
где n представляет собой 0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -On-;
q представляет собой 1, 2 или 3; если q равно двум или более двух, R5 могут быть одинаковыми или различными;
R6 независимо представляет собой водород, С1-6алкил, С2-6алкенил, С3-7циклоалкил или арил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, С1-6алкила, -O-С1-6алкила, -С3-7циклоалкила и -O-С3-7циклоалкила;
R7 выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)m-O1-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (5) -Ο1-(С1-3) перфторалкила, (6) -(С=O)m-O1-С3-6циклоалкила, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (7) -(С=O)m-O1-С2-4алкенила, где указанный алкенил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (8) -(С=O)m-O1-фенила или -(С=O)m-O1-нафтила, где указанный фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (9) -(С=O)m-O1-гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (10) -(С=O)-NR8R9, (11) -NR8R9, (12) -S(О)2-NR8R9, (13) -S(O)t-R8, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) -CO2H, (15) -CN и (16) -NO2;
где l=0 или 1 и m=0 или 1; если l=0 или m=0, химическая связь присутствует вместо -Οl- или -(C=O)m-, и если l=0 и m=0, химическая связь присутствует вместо -(С=O)m-Ol-;
R8 и R9 независимо представляют собой водород, С1-6алкил, С2-6алкенил, С3-7циклоалкил или арил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, C1-6 алкила, -O-С1-6алкила, С3-7циклоалкила и -O-С3-7циклоалкила; или R8 образует 4-7-членное кольцо с R9, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где 4-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (5) С3-бциклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (6) -O-С1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, и (7) -O-С3-6циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10;
R10 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) -С1-6алкила, (5) -С3-6циклоалкила, (6) -O-С1-6алкила, (7) -О(С=O)-С1-6алкила, (8) -NH-C1-6алкила, (9) фенила, (10) гетероциклической группы и (11) -CN;
{0016}
[2] Это изобретение предлагает соединение, представленное приведенной выше формулой (I), где:
В представляет собой химическую связь;
или его фармацевтически приемлемая соль.
{0017}
[3] Предпочтительные соединения настоящего изобретения представлены приведенной выше формулой (II),
{0018}
Где:
X представляет собой атом азота или СН;
Y представляет собой атом азота или СН;
Z представляет собой атом азота или СН;
W представляет собой водород или С1-6алкил;
R1 представляет собой фторированный заместитель, который независимо выбирают из группы, состоящей из -CF3, -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CH2CF3, -OCH(CH3)CF3, -OCH2C(CH3)F2, -OCH2CF2CHF2, -OCH2CF2CF3, -OCH2CH2OCH2CF3, -NHCH2CF3, -SCF3, -SCH2CF3, -CH2CF3, -C(CH3)2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2OCH2CF3, -OCH2CH2OCF3, 4,4-дифторпиперидино и (4-фторбензил)окси;
R2 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, (5) -On-С3-6циклоалкила, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, (6) -On-С2-4алкенила, где указанный алкенил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, (7) -On-фенила или -On-нафтила, где указанный фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, (8) -On-гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, (9) -(С=O)-NR8R9, (10) -NR8R9, (11) -S(O)2-NR8R9, (12) -NR8-S(O)2R9, (13) -S(O)t-R9, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) -NR8(C=O)R9, (15) -CN и (16) -NO2;
где n=0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -On-;
p представляет собой 1, 2, 3 или 4; если p равно двум или более двух, R2 могут быть одинаковы или различны;
R3 и R4 независимо представляют собой водород или С1-6алкил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила и -О-С1-6алкила;
R5 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) -On-С1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, (4) -On-С3-6циклоалкила, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7, и (5) -On-С2-4алкенила, где указанный алкенил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R7;
где n=0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -On-;
q представляет собой 1, 2 или 3; если q представляет собой два или более двух, R5 могут быть одинаковыми или различными;
R6 независимо представляет собой водород, С1-6алкил, С2-6алкенил, С3-7циклоалкил или -арил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, С1-6алкила, -O-С1-6алкила, -С3-7циклоалкила и -O-С3-7циклоалкила;
R7 выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)m-O1-C1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (5) -Ο1-(С1-3)перфторалкила, (6) -(С=O)m-O1-С3-6циклоалкила, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (7) -(С=O)m-O1-С2-4алкенила, где указанный алкенил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (8) -(С=O)m-Οl-фенила или -(С=O)m-Ol-нафтила, где указанный фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (9) -(С=O)m-Ol-гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (10) -(С=O)-NR8R9, (11) -NR8R9, (12) -S(О)2-NR8R9, (13) -S(O)t-R8, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) -CO2H, (15) -CN и (16) -NO2;
где l=0 или 1 и m=0 или 1; если l=0 или m=0, химическая связь присутствует вместо -Ο1- или -(C=O)m-, и если l=0 и m=0, химическая связь присутствует вместо -(С=O)m-Ol-;
R8 и R9 независимо представляют собой водород, С1-6алкил, С2-6-алкенил, С3-7циклоалкил или арил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, С1-6алкила, -O-C1-6алкила, С3-7циклоалкила, и -O-С3-7циклоалкила; или R8 образует 4-7-членное кольцо с R9, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где указанное 4-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) С1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (5) С3-6циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, (6) -O-C1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10, и (7) -О-С3-6циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R10;
R10 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) -С1-6алкила, (5) -С3-6циклоалкила, (6) -O-С1-6алкила, (7) -О(С=O)-С1-6алкила, (8) -NH-C1-6алкила, (9) фенила, (10) гетероциклической группы и (11) -CN;
или его фармацевтически приемлемая соль.
{0019}
[4] Соединения формулы (II), которые также являются предпочтительными, где:
Ζ представляет собой СН;
или его фармацевтически приемлемая соль.
{0020}
[5] Кроме того, соединения формулы (II), которые являются особенно предпочтительными, где:
R1 выбирают из группы, состоящей из -CF3, -OCF3, -OÇH2CHF2, -ОСН2С(СН3)F2, -CH2CH2CF3, -OCF2CHF2, -OCF2CF3, -OCH2CF2CF3, -OCH2CF2CHF2 и -OCH2CF3;
R2 независимо выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) галогена, (3) метила и (4) метокси;
p=1;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой водород или метил;
W представляет собой водород;
R6 выбирают из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и циклопропила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
{0021}
[6] Подходящими индивидуальными соединениями настоящего изобретения являются
N-((2-ацетамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-((2-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси) никотинамида;
N-((2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-((2-бензамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
5-метил-N-((2-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
5-хлор-N-((2-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-((2-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
N-((2-изобутирамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-((2-(циклобутанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-((2-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
2-метокси-N-((2-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-((2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
5-метил-N-((2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
5-хлор-N-((2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
5-фтор-N-((2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-((2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)метил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
4-метил-N-((2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
2-метокси-N-((2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-((2-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
N-((2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
5-метил-Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(6-метил-2-пропионамидопиримидин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
5-метил-N-(1-(6-метил-2-пропионамидопиримидин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-(1-(2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропил)никотинамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(трифторметокси)бензамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилникотинамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинамида;
N-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
6-(2,2-дифторэтокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-метилникотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(трифторметокси)бензамида;
N-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропил)никотинамида;
N-(4-(1-(2-(4-(трифторметил)фенил)ацетамидо)этил)пиридин-2-ил)изобутирамида;
N-(4-(1-(2-(4-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)этил)пиридин-2-ил)изобутирамида;
N-(4-(1-(2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамидо)этил)пиридин-2-ил)изобутирамида;
N-(4-(1-(2-(2-(трифторметил)фенокси)ацетамидо)этил)пиридин-2-ил)изобутирамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(перфторэтокси)бензамида;
N-(4-(1-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)этил)пиридин-2-ил)изобутирамида;
5-хлор-N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропил)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-4-(трифторметокси)бензамида;
Ν-(4-(1-(2-(4-(трифторметил)фенил)ацетамидо)этил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
Ν-(4-(1-(2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамидо)этил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)хинолин-6-карбоксамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-(трифторметокси)-1Н-индол-2-карбоксамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(трифторметокси)-1Н-индазол-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(перфторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамида;
Ν-(1-(6-метил-2-пропионамидопиримидин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
5-хлор-N-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
5-фтор-Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
6-(2,2-дифторэтокси)-5-метил-N-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)никотинамида;
2-метокси-N-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропил)никотинамида;
4-(перфторэтокси)-Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)бензамида;
Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензамида;
5-метил-N-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинамида;
6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)никотинамида;
Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-4-(трифторметокси)бензамида;
4-(2,2-дифторэтокси)-3-метил-N-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)бензамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-метил-2-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-4-((2,2,2-трифторэтокси)метил)бензамида;
N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-((2,2,2-трифторэтокси)метил)бензамида;
Ν-(1-(2-(3-метилбутанамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
2-фтор-Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
2-метокси-N-(1-(6-метил-2-пропионамидопиримидин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)пропанамида;
6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиримидин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-(циклобутанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-акриламидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-3-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;
Ν-(1-(2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;
Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;
5-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)пиколинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-(циклобутанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;
Ν-(1-(2-акриламидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамид