Амидопроизводные как блокаторы ttx-s

Амидопроизводные как блокаторы ttx-s

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

{0001}

Настоящее изобретение относится к амидопроизводным, которые являются блокаторами натриевых каналов и имеют целый ряд терапевтических применений, особенно при лечении боли.

{Уровень техники}

{0002}

Производные амидов настоящего изобретения являются блокаторами натриевых каналов и имеют ряд терапевтических применений, в частности, при лечении боли.

Более конкретно, производные амидов изобретения являются селективными тетродотоксин-чувствительными блокаторами (TTX-S). Далее в описании изобретения приводится в качестве примеров ингибирование Na_V1.3 или Na_V1.7 канала, являющихся TTX-S каналами. Производные ариламидов проявляют аффинность к Na_V1.3 или Na_V1.7 каналу, которая значительно выше их аффинности к Na_V1.5 каналу, относящемуся к тетродотоксин-устойчивым (TTX-R) натриевым каналам. Производные ариламидов изобретения проявляют высокую селективность в отношении Na_V1.3 или Na_V1.7 канала по сравнению с Na_V1.5 каналом.

{0003}

Na_V1.3 канал крысы и Na_V1.3 канал человека были клонированы в 1988, 1998, 2000 годах, соответственно (1, 2, 3). Na_V1.3 канал раньше называли натриевым каналом типа III головного мозга. Na_V1.3 присутствует в относительно высоких концентрациях в нервной системе эмбриона крысы, но едва обнаруживается у взрослых крыс. NaV_1.3 активируется после аксотомии при лигировании спинномозгового нерва (SNL), при травме в результате постоянного сжатия (CCI) и в диабетических невропатических моделях (4, 5, 6, 7). Активация Na_V1.3 канала способствует быстрому возникновению тока натрия в малых нейронах спинномозгового чувствительного нервного узла (DRG) (3). Эти факты позволяют предполагать, что Na_V1.3 может играть ключевую роль в нейронной гипервозбудимости.

{0004}

Для подтверждения роли Na_V1.3 натриевого канала при болевых состояниях использовались специфические антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) в моделях боли на животных. Воздействие антисмысловых олигонуклеотидов на Na_V1.3 натриевый канал значительно облегчало связанные с болью проявления после травмы в результате постоянного сжатия (8). Эти факты позволяют предположить, что антагонист Na_V1.3 натриевого канала может применяться при лечении состояний невропатической боли.

{0005}

По-видимому, Na_v1.7 канал является самой лучшей "подтвержденной" мишенью при лечении боли. Наиболее поразительные результаты относительно Na_v1.7 были получены в результате генетических исследований человека. В исследовании Сох et al. (9) были обнаружены SCN9A мутации, которые приводили к потере Na_v1.7 функции в трех семьях из Пакистана. Эти наблюдения объясняют врожденную неспособность чувствовать боль потерей Na_v1.7 функции, что является дополнительным доказательством того, что Na_v1.7 канал играет важную роль в ноцицепции у человека.

В отличие от этого были также описаны мутации, приводящие к усилению функции Na_v1.7, которые приводят к усилению боли, например, при первичной эритромелалгии в одном случае, и при пароксизмальном чрезвычайно сильном болевом расстройстве в другом случае. Эти усиливающие функции мутации приводили у пациентов к различным типам изменений воротной системы для Na_v1.7 токов и, что примечательно, к различным степеням эффективности действия специфических блокаторов натриевого канала. На основании этих фактов можно сделать вывод, что селективный блокатор Na_v1.7 может являться эффективным лекарственным средством для лечения боли у человека.

{0006}

Известно, что местное анестезирующее средство лидокаин и легколетучее анестезирующее средство галотан воздействуют как на TTX-R, так и на TTX-S натриевые каналы с низкой эффективностью и низкой активностью (значения IC₅₀ составляют от 50 микромолей до 10 миллимолей). Эти анестезирующие средства при высоких системных концентрациях могут вызывать тяжелейшие побочные эффекты, например, паралич и остановку сердца. Однако системное введение лидокаина при низких концентрациях эффективно при лечении хронической боли (10). Введение очень низких доз тетродотоксина в спинномозговой чувствительный нервный узел травмированного сегмента L5 спинального нерва значительно снижает механическое аллодиническое поведение у крыс (11). Это позволяет предположить, что подтипы TTX-S натриевых каналов играют важную роль для поддержания аллодинических поведений в моделях невропатической боли на животных.

{0007}

Na_V1.5 канал также относится к ТТХ-устойчивым натриевым каналам. Na_V1.5 канал экспрессируется почти исключительно в сердечной ткани, и было показано, что он лежит в основе различных сердечных аритмий и расстройств проводимости.

Список цитируемой литературы

Непатентная литература

{0008}

(1) FEBS Lett. 228 (1), 187-194, 1988.

(2) J. Mol. Neurosci., 10 (1), 67-70, 1998.

(3) Eur. J. Neurosci. 12 (12), 4281-4289, 2000.

(4) J Neurophysiol 82, 2776-2785, 1999. J.A. Black et al.

(5) Ann Neurol 52, 786-792, 2002. M.J. Cranner et al.

(6) J Biol Chem 279, 29341-29350, 2004. S. Hong et al.

(7) Mol Brain Res 95, 153-161, 2001. C.H. Kim et al.

(8) J. Neurosci. 24, 4832-4839, 2004, Hains, B.C. et al.

(9) Nature 444, 894-898, 2006.

(10) Trends in Pharm. Sci 22, 27-31, 2001, Baker, M.D. et al.

(11) Brain Res 871, 98-103, 2000, Lyu, Y.S. et al.

{Сущность изобретения}

{Техническая задача}

{0009}

Целью изобретения является создание новых блокаторов TTX-S, которые являются перспективными лекарственными средствами. Предпочтительные соединения должны активно связывать TTX-S (Na_V1.3 и/или Na_V1.7) каналы, проявляя при этом низкую аффинность к другим натриевым каналам, в частности, Na_V1.5 каналу. Они должны хорошо абсорбироваться из желудочно-кишечного тракта, быть метаболически стабильными и обладать подходящими фармакокинетическими свойствами. Они должны быть нетоксичными и проявлять мало побочных эффектов. Кроме того, идеальное перспективное лекарственное средство должно иметь физическую форму, которая является стабильной, негигроскопичной и легко поддающейся технологической переработке.

{0010}

В частности, производные ариламидов настоящего изобретения являются селективными по отношению к TTX-S каналам по сравнению с Na_V1.5 каналом, что позволяет уменьшить побочные эффекты.

Поэтому производные ариламидов настоящего изобретения применяются при лечении широкого спектра расстройств, в частности, боли, острой боли, хронической боли, невропатической боли, воспалительной боли, висцеральной боли, ноцицептивной боли, включающей послеоперационную боль, и смешанных типов болей, включающих боли внутренних органов, желудочно-кишечного тракта, краниальных структур, костно-мышечной системы, спинного хребта, мочеполовой системы, сердечнососудистой системы и ЦНС, включая раковую боль, боль в пояснице, орофациальную боль и химио-индуцированной боли.

{0011}

Другие состояния, которые могут быть подвергнуты лечению с помощью производных ариламидов настоящего изобретения, включают множественный склероз, нейродегенеративные расстройства, синдром раздраженной толстой кишки, остеоартрит, ревматоидный артрит, невропатологические расстройства, функциональные расстройства кишечника, воспалительные заболевания кишечника, боль, связанную с дисменореей, тазовую боль, цистит, панкреатит, мигрень, кластерную и тензионную головную боль, диабетическую невропатию, периферическую невропатическую боль, ишиас, фибромиалгию, болезнь Крона, эпилепсию или эпилептические состояния, биполярную депрессию, тахиаритмию, расстройство настроения, биполярное расстройство, психические расстройства, такие как состояние тревоги и депрессивное состояние, миотонию, аритмию, нарушения движений, нейроэндокринные расстройства, атаксию, невоздержанность, висцеральную боль, тригеминальную невралгию, невралгию при опоясывающем лишае, неспецифическую невралгию, состояния после невралгии при опоясывающем лишае, корешковую боль, ишиас, боль в пояснице, головную или шейную боль, сильную или некупируемую боль, прорыв боли, послеоперационнуюболь, инсульт, раковую боль, эпилепсию, каузалгию, и химио-индуцированной боли.

{0012}

Соединения проявляли активность в отношении Na_V1.3 или Na_V1.7 канала. Кроме того, они обладали селективностью в отношении Na_V1.3 или Na_V1.7 канала по сравнению с Na_V1.5 каналом.

{Решение задачи}

{0013}

В сравнении с другими соединениями известного уровня техники, соединения настоящего изобретения могут проявлять меньшую токсичность, высокую абсорбцию и распределение, хорошую растворимость, меньшее связывание с белком плазмы, меньшее межлекарственное взаимодействие, высокую метаболическую стабильность, пониженную ингибирующую активность в отношении гена специфических калиевых каналов сердца (HERG) и/или пониженное удлинение Q-T интервала.

{0014}

[1] Это изобретение предлагает к соединения следующей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, сольвата или композиции для получения лекарственного средства для лечения состояния или расстройства, в которые вовлечены блокаторы TTX-S каналов:

{0015}

{Хим. 1}

где:

А представляет собой арил;

В выбирают из группы, состоящей из химической связи, СН=СН-, -С_1-6алкилен-, -С_3-7циклоалкилен-, -O-С_1-6алкилен-, -C_1-6алкилен-NR⁷-, -NR⁷- и -С_1-6алкилен-O-;

W представляет собой водород или C_1-6алкил;

Z представляет собой атом азота или СН;

R¹ представляет собой фторированный заместитель;

R² независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -O_n-C_1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R⁷, (5) -O_n-С_3-6циклоалкила, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R⁷, (6) -O_n-С_2-4алкенила, где указанный алкенил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R⁷, (7) -O_n-фенила или -O_n-нафтила, где указанный фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R⁷, (8) -O_n-гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более из заместителей, независимо выбранных из R⁷, (9) - (С=O)-NR⁸R⁹, (10) -NR⁸R⁹, (11) -S(О)₂-NR⁸R⁹, (12) -NR⁸-S(О)₂R⁹, (13) -S(O)_t-R⁹, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) NR⁸(C=O)R⁹, (15) -CN и (16) -NO₂;

где n представляет собой 0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -O_n-;

p представляет собой 1, 2, 3, или 4; если p равно двум или больше чем два, R² могут быть одинаковыми или различными;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород или С_1-6алкил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила и -O-С_1-6алкила; или R³ образует 3-7-членное кольцо с R⁴, который может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где указанное 3-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) С_1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R¹⁰, (5) С_3-6циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R¹⁰, (6) -O-C_1-6 алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R¹⁰, и (7) -O-С_3-6 циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R¹⁰;

R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) -O_n-С_1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R⁷, (4) -O_n-С_3-6циклоалкила, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R⁷, и (5) -O_n-С_2-4алкенила, где указанный алкенил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R⁷;

где n представляет собой 0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -O_n-;

q представляет собой 1, 2 или 3; если q равно двум или более двух, R⁵ могут быть одинаковыми или различными;

R⁶ независимо представляет собой водород, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_3-7циклоалкил или арил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, С_1-6алкила, -O-С_1-6алкила, -С_3-7циклоалкила и -O-С_3-7циклоалкила;

R⁷ выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)_m-O₁-C_1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R¹⁰, (5) -Ο₁-(С_1-3) перфторалкила, (6) -(С=O)_m-O₁-С_3-6циклоалкила, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R¹⁰, (7) -(С=O)_m-O₁-С_2-4алкенила, где указанный алкенил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R¹⁰, (8) -(С=O)_m-O₁-фенила или -(С=O)_m-O₁-нафтила, где указанный фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R¹⁰, (9) -(С=O)_m-O₁-гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более из заместителей, независимо выбранных из R¹⁰, (10) -(С=O)-NR⁸R⁹, (11) -NR⁸R⁹, (12) -S(О)₂-NR⁸R⁹, (13) -S(O)_t-R⁸, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) -CO₂H, (15) -CN и (16) -NO₂;

где l=0 или 1 и m=0 или 1; если l=0 или m=0, химическая связь присутствует вместо -Ο_l- или -(C=O)_m-, и если l=0 и m=0, химическая связь присутствует вместо -(С=O)_m-O_l-;

R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_3-7циклоалкил или арил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, C_1-6 алкила, -O-С_1-6алкила, С_3-7циклоалкила и -O-С_3-7циклоалкила; или R⁸ образует 4-7-членное кольцо с R⁹, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где 4-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) C_1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R¹⁰, (5) С_3-бциклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R¹⁰, (6) -O-С_1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R¹⁰, и (7) -O-С_3-6циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R¹⁰;

R¹⁰ независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) -С_1-6алкила, (5) -С_3-6циклоалкила, (6) -O-С_1-6алкила, (7) -О(С=O)-С_1-6алкила, (8) -NH-C_1-6алкила, (9) фенила, (10) гетероциклической группы и (11) -CN;

{0016}

[2] Это изобретение предлагает соединение, представленное приведенной выше формулой (I), где:

В представляет собой химическую связь;

или его фармацевтически приемлемая соль.

{0017}

[3] Предпочтительные соединения настоящего изобретения представлены приведенной выше формулой (II),

{0018}

Где:

X представляет собой атом азота или СН;

Y представляет собой атом азота или СН;

Z представляет собой атом азота или СН;

W представляет собой водород или С_1-6алкил;

R¹ представляет собой фторированный заместитель, который независимо выбирают из группы, состоящей из -CF₃, -CHF₂, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CHF₂, -OCH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -OCF₂CF₃, -OCH₂CH₂CF₃, -OCH(CH₃)CF₃, -OCH₂C(CH₃)F₂, -OCH₂CF₂CHF₂, -OCH₂CF₂CF₃, -OCH₂CH₂OCH₂CF₃, -NHCH₂CF₃, -SCF₃, -SCH₂CF₃, -CH₂CF₃, -C(CH₃)₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂OCH₂CF₃, -OCH₂CH₂OCF₃, 4,4-дифторпиперидино и (4-фторбензил)окси;

R² независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -O_n-C_1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R⁷, (5) -O_n-С_3-6циклоалкила, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R⁷, (6) -O_n-С_2-4алкенила, где указанный алкенил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R⁷, (7) -O_n-фенила или -O_n-нафтила, где указанный фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R⁷, (8) -O_n-гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более из заместителей, независимо выбранных из R⁷, (9) -(С=O)-NR⁸R⁹, (10) -NR⁸R⁹, (11) -S(O)₂-NR⁸R⁹, (12) -NR⁸-S(O)₂R⁹, (13) -S(O)_t-R⁹, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) -NR⁸(C=O)R⁹, (15) -CN и (16) -NO₂;

где n=0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -O_n-;

p представляет собой 1, 2, 3 или 4; если p равно двум или более двух, R² могут быть одинаковы или различны;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород или С_1-6алкил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила и -О-С_1-6алкила;

R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) -O_n-С_1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R⁷, (4) -O_n-С_3-6циклоалкила, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R⁷, и (5) -O_n-С_2-4алкенила, где указанный алкенил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R⁷;

где n=0 или 1; если n=0, химическая связь присутствует вместо -O_n-;

q представляет собой 1, 2 или 3; если q представляет собой два или более двух, R⁵ могут быть одинаковыми или различными;

R⁶ независимо представляет собой водород, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_3-7циклоалкил или -арил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, С_1-6алкила, -O-С_1-6алкила, -С_3-7циклоалкила и -O-С_3-7циклоалкила;

R⁷ выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -(C=O)_m-O₁-C_1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R¹⁰, (5) -Ο₁-(С_1-3)перфторалкила, (6) -(С=O)_m-O₁-С_3-6циклоалкила, где указанный циклоалкил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R¹⁰, (7) -(С=O)_m-O₁-С_2-4алкенила, где указанный алкенил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R¹⁰, (8) -(С=O)_m-Ο_l-фенила или -(С=O)_m-O_l-нафтила, где указанный фенил или нафтил является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R¹⁰, (9) -(С=O)_m-O_l-гетероциклической группы, где указанная гетероциклическая группа является незамещенной или замещена одним или более из заместителей, независимо выбранных из R¹⁰, (10) -(С=O)-NR⁸R⁹, (11) -NR⁸R⁹, (12) -S(О)₂-NR⁸R⁹, (13) -S(O)_t-R⁸, где t представляет собой 0, 1 или 2, (14) -CO₂H, (15) -CN и (16) -NO₂;

где l=0 или 1 и m=0 или 1; если l=0 или m=0, химическая связь присутствует вместо -Ο₁- или -(C=O)_m-, и если l=0 и m=0, химическая связь присутствует вместо -(С=O)_m-O_l-;

R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород, С_1-6алкил, С_2-6-алкенил, С_3-7циклоалкил или арил, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, С_1-6алкила, -O-C_1-6алкила, С_3-7циклоалкила, и -O-С_3-7циклоалкила; или R⁸ образует 4-7-членное кольцо с R⁹, которое может содержать атом азота, атом кислорода, атом серы или двойную связь, где указанное 4-7-членное кольцо необязательно замещено 1-6 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) С_1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R¹⁰, (5) С_3-6циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R¹⁰, (6) -O-C_1-6алкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R¹⁰, и (7) -О-С_3-6циклоалкила, который является незамещенным или замещен одним или более из заместителей, независимо выбранных из R¹⁰;

R¹⁰ независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) гидроксила, (3) галогена, (4) -С_1-6алкила, (5) -С_3-6циклоалкила, (6) -O-С_1-6алкила, (7) -О(С=O)-С_1-6алкила, (8) -NH-C_1-6алкила, (9) фенила, (10) гетероциклической группы и (11) -CN;

или его фармацевтически приемлемая соль.

{0019}

[4] Соединения формулы (II), которые также являются предпочтительными, где:

Ζ представляет собой СН;

или его фармацевтически приемлемая соль.

{0020}

[5] Кроме того, соединения формулы (II), которые являются особенно предпочтительными, где:

R¹ выбирают из группы, состоящей из -CF₃, -OCF₃, -OÇH₂CHF₂, -ОСН₂С(СН₃)F₂, -CH₂CH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -OCF₂CF₃, -OCH₂CF₂CF₃, -OCH₂CF₂CHF₂ и -OCH₂CF₃;

R² независимо выбирают из группы, состоящей из:

(1) водорода, (2) галогена, (3) метила и (4) метокси;

p=1;

R³ представляет собой водород;

R⁴ представляет собой водород или метил;

W представляет собой водород;

R⁶ выбирают из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и циклопропила;

или его фармацевтически приемлемая соль.

{0021}

[6] Подходящими индивидуальными соединениями настоящего изобретения являются

N-((2-ацетамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

N-((2-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси) никотинамида;

N-((2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

N-((2-бензамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

5-метил-N-((2-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

5-хлор-N-((2-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

N-((2-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;

N-((2-изобутирамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

N-((2-(циклобутанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

N-((2-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;

2-метокси-N-((2-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

N-((2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

5-метил-N-((2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

5-хлор-N-((2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

5-фтор-N-((2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

N-((2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)метил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;

4-метил-N-((2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

2-метокси-N-((2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

N-((2-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;

N-((2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)метил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;

Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-ацетамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

5-метил-Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;

Ν-(1-(2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(6-метил-2-пропионамидопиримидин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

5-метил-N-(1-(6-метил-2-пропионамидопиримидин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

N-(1-(2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

N-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропил)никотинамида;

N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;

N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(трифторметокси)бензамида;

N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;

N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензамида;

N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-3-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;

N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(2,2-дифторэтокси)-3-метилбензамида;

N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2-дифторэтокси)-5-метилникотинамида;

N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинамида;

N-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

6-(2,2-дифторэтокси)-Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-метилникотинамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(трифторметокси)бензамида;

N-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропил)никотинамида;

N-(4-(1-(2-(4-(трифторметил)фенил)ацетамидо)этил)пиридин-2-ил)изобутирамида;

N-(4-(1-(2-(4-(трифторметокси)фенил)ацетамидо)этил)пиридин-2-ил)изобутирамида;

N-(4-(1-(2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамидо)этил)пиридин-2-ил)изобутирамида;

N-(4-(1-(2-(2-(трифторметил)фенокси)ацетамидо)этил)пиридин-2-ил)изобутирамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(перфторэтокси)бензамида;

N-(4-(1-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)этил)пиридин-2-ил)изобутирамида;

5-хлор-N-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-фтор-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропил)никотинамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-4-(трифторметокси)бензамида;

Ν-(4-(1-(2-(4-(трифторметил)фенил)ацетамидо)этил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;

Ν-(4-(1-(2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамидо)этил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-2-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)хинолин-6-карбоксамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-(трифторметокси)-1Н-индол-2-карбоксамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(трифторметокси)-1Н-индазол-3-карбоксамида;

Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;

Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;

Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(перфторэтокси)бензамида;

Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)ацетамида;

Ν-(1-(6-метил-2-пропионамидопиримидин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;

Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;

5-хлор-N-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

5-фтор-Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

6-(2,2-дифторэтокси)-5-метил-N-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)никотинамида;

2-метокси-N-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;

Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(3,3,3-трифторпропил)никотинамида;

4-(перфторэтокси)-Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)бензамида;

Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;

Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)бензамида;

5-метил-N-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)никотинамида;

6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)никотинамида;

Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-4-(трифторметокси)бензамида;

4-(2,2-дифторэтокси)-3-метил-N-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)бензамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-метил-2-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-4-((2,2,2-трифторэтокси)метил)бензамида;

N-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-((2,2,2-трифторэтокси)метил)бензамида;

Ν-(1-(2-(3-метилбутанамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

2-фтор-Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;

Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

2-метокси-N-(1-(6-метил-2-пропионамидопиримидин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиримидин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-(3,3,3-трифторпропокси)пиколинамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиколинамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-2-(4-(трифторметил)фенокси)пропанамида;

6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)пиридазин-3-карбоксамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;

Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;

Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;

Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;

Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;

Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиридазин-3-карбоксамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидопиримидин-4-ил)этил)-2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-(циклобутанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-акриламидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-4-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида;

Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-3-(3,3,3-трифторпропокси)бензамида;

Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-метил-6-(3,3,3-трифторпропокси)никотинамида;

Ν-(1-(2-метил-6-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-карбоксамида;

Ν-(1-(2-изобутирамидопиридин-4-ил)этил)-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;

Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида;

5-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)пиколинамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиколинамида;

Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)пиколинамида;

Ν-(1-(2-пропионамидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида;

Ν-(1-(2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида;

Ν-(1-(2-ацетамидо-6-метилпиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)пиколинамида;

Ν-(1-(2-(циклобутанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамида;

Ν-(1-(2-акриламидопиридин-4-ил)этил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиколинамид