Состав изоксазолина для местного и наружного применения

Состав изоксазолина для местного и наружного применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Это изобретение относится к составам для местного и наружного применения, содержащим соединение изоксазолина и фармацевтически или ветеринарно приемлемый жидкий носитель. Это изобретение также относится к улучшенному способу контроля и предотвращения заражения паразитами у животных.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ряд вредителей и паразитов могут заражать или инфицировать домашних животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, свиньи, овцы, а также животные-компаньоны, такие как кошки и собаки. Эти вредители и паразиты доставляют большое неудобство как животным, так и их хозяевам.

Эктопаразиты, такие как клещи, клещики, вши, мухи и блохи раздражают животных и могут вызывать заболевание, либо сами по себе, либо перенося передаваемые переносчиком патогены.

Постоянно ведут поиск новых экономичных способов и композиций для предотвращения, лечения и борьбы против паразитов у теплокровных животных.

Новое семейство инсектицидных изоксазолиновых соединений описано в различных патентных заявках США; например, в Патентной заявке США US 2007/0066617, и Международных патентных заявках WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068, WO 2010/079077, WO 2011/075591 и WO2011/124998.

Поскольку эти изоксазолиновые соединения первоначально были исследованы для их использования в области сельского хозяйства, является необходимой идентификация конкретных составов, позволяющих их использование в ветеринарии, т.е. безопасное введение для эффективной борьбы с паразитами у животных.

Одним из известных и удобных способов введения эктопаразитицидного соединения животному является местное и наружное введение, например, точечно или поливом.

Однако, составы из предшествующей области техники и общепринятые эктопаразитицидные составы для местного и наружного применения, в которых используют рекомендуемые растворители для изоксазолиновых соединений, связаны с трудностями нанесения эффективных количеств изоксазолиновых соединений с приемлемым косметическим внешним видом. В частности, большие объемы общепринятых составов для местного и наружного применения могут приводить к избыточному расходу продукта и промокшему виду шерсти после введения, и составы с высокой концентрацией могут приводить к нерастворимости (кристаллизации) активного ингредиента, раздражению кожи, так же как к нежелательным характеристикам продукта, таким как низкая вязкость, недостаточное распределение, плохое испарение и неадекватное проникновение.

Таким образом, в данной области необходимы составы для местного и наружного применения изоксазолиновых соединений, исключающие недостатки, упомянутые выше.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к составам для местного и наружного применения для введения изоксазолиновых соединений, преодолевающих недостатки предшествующей области техники. Составы по изобретению доставляют эффективные количества изоксазолиновых соединений после местного и наружного введения и с приемлемым косметическим внешним видом.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к составу для местного и наружного применения, предназначенного для лечения или профилактики заражения паразитами у животных, содержащему эффективное количество по меньшей мере одного изоксазолинового соединения формулы (I)

Формула (I)

где

R¹ = галоген, CF₃, OCF₃, CN,

n = целое число от 0 до 3, предпочтительно, 1, 2 или 3,

R² = C₁-C₃-галогеналкил, предпочтительно, CF₃ или CF₂Cl,

T = 5- или 6-членное кольцо, которое, необязательно, является замещенным одним или несколькими радикалами Y,

Y = метил, галогенметил, галоген, CN, NO₂, NH₂-C=S, или два соседних радикала Y вместе формируют цепь, особенно, трех или четырехзвеньевую цепь;

Q = X-NR³R⁴ или 5-членное N-гетероарильное кольцо, которое, необязательно, является замещенным одним или несколькими радикалами;

X = CH₂, CH(CH₃), CH(CN), CO, CS,

R³ = водород, метил, галогенэтил, галогенпропил, галогенбутил, метоксиметил, метоксиэтил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N,N-диметиламино)-карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилциклопропил,

где Z^A = водород, галоген, циано, галогенметил (CF₃);

R⁴ = водород, этил, метоксиметил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галогенэтиламинокарбонилэтил;

или R³ и R⁴ вместе формируют заместитель, выбранный из группы, состоящей из:

и ветеринарно приемлемый жидкий носитель, где жидкий носитель содержит N,N-диэтил-3-метилбензамид в качестве растворителя.

В одном из вариантов осуществления жидкий носитель содержит N,N-диэтил-3-метилбензамид в качестве единственного растворителя. В другом варианте осуществления присутствует по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый сорастворитель.

В одном из вариантов осуществления композиция дополнительно содержит эффективное количество соединения макроциклического лактона, выбранного из ивермектина, моксидектина, оксима милбемицина, селамектина, эмамектина, латидектина и лепимектина или их солей, и/или регулирующего рост насекомых соединения, выбранного из феноксикарба, луфенурона, дифлубензурона, новалурона, трифлумурона, флуазурона, циромазина, метопрена и пирипроксифена.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики заражения животного паразитами, включающий в себя точечное введение или введение поливом состава для местного и наружного применения по п.1.

Эти и другие варианты осуществления описаны или являются очевидными из следующего подробного описания и охваченными им.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фиг.1: Концентрация в плазме соединения A после точечного введения составов A, U, D, O, F и G собакам породы бигль.

Фиг.2: Концентрация в плазме соединения A после точечного введения составов A, V и I собакам породы бигль.

Фиг.3: Концентрация в плазме соединения A после точечного введения составов A, N и R собакам породы бигль.

Фиг.4: Концентрация в плазме соединения A после точечного введения состава Q собакам породы бигль.

Фиг.5: Концентрация в плазме соединения A после точечного введения составов C и H собакам породы бигль.

Фиг.6 Концентрация в плазме соединения A после точечного введения составов N и C собакам породы бигль.

Фиг.7 Концентрация в плазме соединения A и моксидектина после точечного введения состава G собакам породы бигль.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Состав для местного и наружного применения по изобретению, содержащий изоксазолиновое соединение формулы (I)

Формула (I)

где

R¹ = галоген, CF₃, OCF₃, CN,

n = целое число от 0 до 3, предпочтительно, 1, 2 или 3,

R² = C₁-C₃-галогеналкил, предпочтительно, CF₃ или CF₂Cl,

T = 5- или 6-членное кольцо, которое, необязательно, является замещенным одним или несколькими радикалами Y,

Y = метил, галогенметил, галоген, CN, NO₂, NH₂-C=S, или два соседних радикала Y вместе формируют цепь CH-CH=CH-CH, N-CH=CH-CH, CH-N=CH-CH, CH-CH=N-CH или CH-CH=CH-N, HC=HC-CH, CH-CH=CH, CH=CH-N, N-CH=CH;

Q = X-NR³R⁴ или 5-членное N-гетероарильное кольцо, которое, необязательно, является замещенным одним или несколькими радикалами Z^A, Z^B Z^D;

X = CH₂, CH(CH₃), CH(CN), CO, CS,

R³ = водород, метил, галогенэтил, галогенпропил, галогенбутил, метоксиметил, метоксиэтил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N,N-диметиламино)-карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилциклопропил,

R⁴ = водород, этил, метоксиметил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галогенэтиламинокарбонилэтил; или

R³ и R⁴ вместе формируют заместитель, выбранный из группы, состоящей из:

где Z^A = водород, галоген, циано, галогенметил (CF₃);

и ветеринарно приемлемый жидкий носитель, где жидкий носитель содержит N,N-диэтил-3-метилбензамид в качестве растворителя.

В одном предпочтительном варианте осуществления в формуле (I) T выбран из

где в T-1, T-3 и T-4 радикал Y представляет собой водород, галоген, метил, галогенметил, этил, галогенэтил.

В предпочтительном варианте осуществления в формуле (I) Q выбран из

где R³, R⁴, X и Z^A являются такими, как определено выше.

Z^B=

Z^D=

Предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой:

Особенно предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой

Более предпочтительное соединение обладает формулой (II),

где

R^1a, R^1b, R^1c независимо друг от друга представляют собой водород, Cl или CF₃, предпочтительно, R^1a и R^1c представляют собой Cl, и R^1b представляет собой водород,

T представляет собой

где Y представляет собой метил, бром, Cl, F, CN или C(S)NH₂,

Q является таким, как описано выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления R³ представляет собой H, и R⁴ представляет собой -CH₂-C(O)-NH-CH₂-CF₃, -CH₂-C(O)-NH-CH₂-CH₃, -CH2-CH₂-CF₃ или -CH₂-CF₃.

В одном из вариантов осуществления соединение формулы (I) представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]бензамид (CAS RN [864731-61-3]).

В другом варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой (Z)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-N-[(метоксиимино)метил]-2-метилбензамид (CAS RN [928789-76-8]).

Особенно предпочтительное соединение представляет собой

Особенно предпочтительные соединения формулы (II) представляют собой:

Изоксазолиновые соединения известны в данной области, и эти соединения и их использование в качестве паразитицидного соединения описаны, например, в Патентной заявке США No. US 2007/0066617 и Международных патентных заявках WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068, WO 2010/079077, WO 2011/075591 и WO 2011/124998, описание которых, так же как процитированные в них ссылки, приведены в качестве ссылки. Известно, что этот класс соединений обладает отличной активностью против эктопаразитов, таких как клещи и блохи.

Изоксазолиновые соединения могут существовать в различных изомерных формах. Ссылка на изоксазолиновое соединение всегда включает в себя все возможные изомерные формы такого соединения. Если не указано иначе, структура соединения, в которой не указана конкретная конформация, предназначена, чтобы включать в себя композиции всех возможных конформационных изомеров соединения, так же как композиции, содержащие менее, чем все возможные конформационные изомеры. В некоторых вариантах осуществления соединение является хиральным соединением. В некоторых вариантах осуществления соединение является нехиральным соединением.

Изоксазолиновые соединения формулы (I) можно получать в соответствии с тем или иным из способов, описанных, например, в Патентных заявках US 2007/0066617, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2010/070068 и WO 2010/079077, 2011/075591 и WO 2011/124998, или с любым другим способом, входящим в компетенцию специалиста в данной области, который является экспертом в области химического синтеза. Подразумевают, что для химического получения продуктов по изобретению, специалист в данной области имеет в своем распоряжении, среди прочего, полное содержание «Chemical Abstracts» и процитированных в них документов.

Составы по изобретению являются эффективными в течение длительного времени для лечения млекопитающих против эктопаразитов и, в частности, против блох и клещей у малых млекопитающих, таких как собаки и кошки. Преимущественно, составы по изобретению сохраняют желательные физические характеристики с течением времени, без потери силы активности. Кроме того, составы по изобретению обладают достаточной вязкостью, позволяющей удержание указанной композиции при местном введении на кожу или шерсть животного.

Более того, составы по настоящему изобретению обладают преимущественными характеристиками продукта, т.е. они являются стабильными и косметически приемлемыми.

Косметическая приемлемость включает в себя запах (отсутствие) шерсти и кожи, влажность шерсти и кожи в участке нанесения, общий внешний вид шкуры собаки, в частности, такие признаки, как сухость, жесткость, ломкость, тусклость, потеря шерсти и появление осадка на шерсти вблизи участка введения.

Такая косметическая приемлемость является очень важной для продуктов для местного и наружного введения животным-компаньонам, таким как собаки и кошки, поскольку для владельца домашнего животного неприемлемы долговременные изменения внешнего вида шерсти их домашнего животного после введения.

С помощью составов по настоящему изобретению являлось возможным идентифицировать составы для местного и наружного введения, позволяющие введение изоксазолиновых соединений для длительного эффекта против клещей и блох при косметической приемлемости.

Составы для местного и наружного применения понимают как относящиеся к готовым к применению составы в форме точечного, поливаемого или распыляемого состава. Выражение точечный способ или способ полива понимают как относящееся к готовому к применению концентрату, предназначенному для местного и наружного введения животному. Этот вид состава предназначен для нанесения непосредственно на относительно небольшую область у животного, предпочтительно, на спине и в хвостовой части животного, или в одну или несколько точек по линии спины и хвостовой части.

Точечное введение представляет собой местное и наружное введение концентрированного раствора, суспензии, микроэмульсии или эмульсии для дробного введения в точку на животном, как правило, между двумя плечами в 1, 2, 3, 4 или 5 расположениях (точках), если более, чем в одной точке, предпочтительно, спускаясь по спине животного. Альтернативно, продукт вводят нанесением линии.

Состав для полива, как правило, вводят поливом одной или нескольких линий, или точек по средней линии спины (хребта) или плеч животного. Более типично, состав наносят поливом им спины животного, вдоль хребта. Состав для полива является более распространенным для борьбы с паразитами у сельскохозяйственных животных, например, таких как крупный рогатый скот, свиньи, овцы и лошади. Составы для полива по этому изобретению могут находиться в форме жидкости, эмульсии, пены, пасты, аэрозоля, мази, крема или геля. Как правило, состав для полива является жидким.

Состав можно также вводить животному посредством других общепринятых способов, включая протирку пропитанным материалом по меньшей мере небольшой области у животного, или его нанесение с использованием коммерчески доступного аппликатора, посредством шприца, посредством распыления или с использованием раскола для опрыскивания.

Состав для полива или точечного нанесения, как правило, может преимущественно содержать изоксазолиновое соединение формулы (I) в соотношении от 0,01 до приблизительно 70%, от приблизительно 1 до приблизительно 50%, 10-40%, 20-35%, 25-30%, приблизительно 20%, 25%, 28%, 30%, 33%, 50% (проценты как масса к объему = масс./об.).

Состав для местного и наружного применения позволяет или способствует изоксазолиновому соединению проникать через кожу и действовать на другие части тела (например, весь организм). Такой состав для полива или точечного нанесения можно получать растворением, суспендированием или эмульгацией изоксазолина в подходящем ветеринарно приемлемом носителе.

В одном из вариантов осуществления состав для местного и наружного применения содержит носитель, содержащий N,N-диэтил-3-метилбензамид (DEET, ранее называемый Ν,Ν-диэтил-мета-толуамид или N,N-диэтил-м-толуамид) в качестве единственного растворителя. В одном из вариантов осуществления присутствует по меньшей мере один дополнительный ветеринарно приемлемый сорастворитель. N,N-диэтил-3-метилбензамид является хорошо известным химическим соединением, которое долгое время использовали в качестве репеллента против насекомых. Различные способы синтеза для его получения хорошо известны в данной области.

Составы для полива или точечного нанесения, как правило, могут преимущественно содержать N,N-диэтил-3-метилбензамид в соотношении от приблизительно 1 до приблизительно 50%, предпочтительно, от приблизительно 5 до приблизительно 37%, 8-28%, 10-23%, 15-20%, приблизительно 5%, 7%, 9%, 10%, 11%, 14%, 15%, 17%, 18%, 20%, 23%, 28%, 33%, 37%, 44% (проценты как масса к объему = масс./об.).

Сорастворитель для жидкого носителя включает в себя фармацевтически приемлемые растворители, известные в области технологии приготовления лекарственных средств.

Эти растворители включают в себя, например, ацетон, дихлорметан, гликофурол, ацетонитрил, н-бутиловый эфир, монометилацетамид, монометиловый эфир дипропиленгликоля, диэтилфталат, сложные эфиры жирных кислот, такие как диэтиловый сложный эфир или диизобутиладипат, воду, алканол, бензилбензоат, монометиловый эфир дипропиленгликоля, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, силикон, диметилацетамид, 2,2-диметил-4-оксиметилен-1,3-диоксолан, N,N-диметилалканамиды (например, N,N диметилформамид), лимонен, эвкалиптол, диметилсульфоксид, -алкилпирролидоны (например, N-метилпирролидон, 2-пирролидон), жидкие полиоксиэтиленгликоли, метиленгликоль, этиленгликоль, пропиленгликоль, дипропиленгликоль, полипропиленгликоль, бутилдигликоль, дипропиленгликоль, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, парафины (например, белые минеральные масла, нормальные парафины, изопарафины), алкилбензолы, алкилнафталины, глицерин, глицеринтриацетат, сорбит, триацетин, ароматические углеводороды, деароматизированные алифатические углеводороды, алкилбензолы, алкилнафталины, кетоны, такие как метилэтилкетон, циклогексанон, 2-гептанон, изофорон и 4-гидрокси-4-метил-2-пентанон, ацетаты, такие как этилацетат, бензилацетат, изоамилацетат, гексилацетат, гептилацетат, октилацетат, нонилацетат, тридецилацетат и изоборнилацетат, другие сложные эфиры, такие как сложные эфиры алкилированного лактата, сложный эфир двухосновной кислоты и γ-бутиролактон, и спирты, которые могут являться линейными, разветвленными, насыщенными или ненасыщенными, такие как фенилэтиловый спирт, метанол, этанол, н-пропанол, изопропиловый спирт, н-бутанол, изобутиловый спирт, н-гексанол, 2-этилгексанол, н-октанол, деканол, изодециловый спирт, изооктадеканол, цетиловый спирт, лауриловый спирт, тридециловый спирт, олеиловый спирт, циклогексанол, тетрагидрофурфуриловый спирт, диацетоновый спирт и бензиловый спирт.

Такие растворители включают в себя также сложные эфиры глицерина и насыщенных и ненасыщенных жирных кислот (как правило, C₆-C₂₂), такие как масла из семян и плодов растений (например, масла из оливок, клещевины, семян льна, кунжута, кукурузы (маиса), арахиса, подсолнечника, косточек винограда, сафлора, семян хлопчатника, соевых бобов, семян рапса, кокоса и сердцевины пальмы, и их смеси, например, полиэтоксилированное касторовое масло. Такие растворители включают в себя также алкилированные жирные кислоты (например, метилированные, этилированные, бутилированные), где жирные кислоты можно получать гидролизом сложных эфиров глицерина из растительных и животных источников, и можно очищать дистилляцией.

В одном из вариантнов осуществления растворитель представляет собой N,N-диэтил-3-метилбензамид; и сорастворитель выбран из группы, состоящей из ацетона, ацетонитрила, бензилового спирта, бутилдигликоля, диметилацетамида, диметилсульфоксида, диметилформамида, н-бутилового эфира дипропиленгликоля, этилового спирта, изопропанола, метанола, фенилэтилового спирта, изопропанола, моноэтилового эфира этиленгликоля, монометилового эфира этиленгликоля, монометилацетамида, монометилового эфира дипропиленгликоля, жидких полиоксиэтиленгликолей, пропиленгликоля, N-метилпирролидона, 2-пирролидона, лимонена, эвкалиптола, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, этиленгликоля, диэтилфталата, полиэтоксилированного касторового масла, метилэтилкетона, гликофурола, этил-L-лактата, и смеси по меньшей мере двух из этих сорастворителей.

В другом варианте осуществления сорастворитель выбран из группы, состоящей из диметилсульфоксида, ацетона, диметилацетамида, этилового спирта, монометилового эфира дипропиленгликоля, метилэтилкетона, гликофурола, этил-L-лактата, и смеси по меньшей мере двух из этих сорастворителей.

В одном из вариантов осуществления жидкий носитель содержит N,N-диэтил-3-метилбензамид в качестве растворителя, и органический сорастворитель выбран из ацетона, этил-L-лактата, диметилсульфоксида, диметилацетамида и гликофурола.

В другом варианте осуществления органический растворитель в составе для наружного и местного применения представляет собой N,N-диэтил-3-метилбензамид, и органический сорастворитель представляет собой смесь по меньшей мере двух из ацетона, этил-L-лактата, диметилсульфоксида, диметилацетамида и гликофурола.

Сорастворитель может преимущественно присутствовать в композиции согласно соотношению объем/объем (об./об.) по отношению к N,N-диэтил-3-метилбензамиду между приблизительно 4/1 и приблизительно 1/5.

Состав для полива или точечного нанесения, как правило, может преимущественно содержать ацетон в соотношении от приблизительно 0 до приблизительно 50%, предпочтительно, от приблизительно 5 до приблизительно 35%, приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% (проценты как объем к объему=об./об.).

Состав для полива или точечного нанесения как правило, может преимущественно содержать диметилацетамид в соотношении от приблизительно 0 до приблизительно 60%, предпочтительно, от приблизительно 5 до приблизительно 50%, приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%,40%, 45%, 50% (проценты как объем к объему = об./об.).

Состав для полива или точечного нанесения как правило, может преимущественно содержать диметилсульфоксид в соотношении от приблизительно 0 до приблизительно 50%, предпочтительно, от приблизительно 5 до приблизительно 35%, приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% (проценты как объем к объему).

Состав для полива или точечного нанесения как правило, может преимущественно содержать N-метилпирролидон в соотношении от приблизительно 0 до приблизительно 50%, предпочтительно, от приблизительно 5 до приблизительно 35%, приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% (проценты как объем к объему).

Состав для полива или точечного нанесения как правило, может преимущественно содержать метилэтилкетон в соотношении от приблизительно 0 до приблизительно 50%, предпочтительно, от приблизительно 5 до приблизительно 40%, приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% (проценты как объем к объему).

Состав для местного и наружного применения может также включать в себя один или несколько дополнительных ингредиентов. Примерами пригодных дополнительных ингредиентов являются усилители проникновения, распределяющие средства, стабилизаторы, такие как антиоксиданты/консерванты, усилители адгезии и модификаторы вязкости, ингибиторы кристаллизации, блокаторы или поглотители УФ-излучения, поглотители воды и окрашивающие вещества. Поверхностно-активные средства, включая анионные, катионные, неионные и амфолитные поверхностно-активные средства, также можно включать в эти составы.

В некоторых вариантах осуществления местный состав (в частности, состав для полива или точечного нанесения) содержит носитель, способствующий абсорбции или проникновению изоксазолина через кожу в кровоток, другие жидкости организма (лимфу), и/или ткани организма (жировую ткань). Предполагаемые примеры усилителей проницаемости кожи включают в себя, например, диметилсульфоксид, миристат изопропила, дипропиленгликольпеларгонат, силиконовое масло, алифатические сложные эфиры, триглицериды и жирные спирты.

Составы для местного и наружного применения также (или альтернативно) могут содержать, например, одно или несколько распределяющих средств. Эти вещества действуют как носители, способствующие распределению активного ингредиента по шкуре или коже животного-реципиента. Они могут включать в себя, например, миристат изопропила, дипропиленгликольпеларгонат, силиконовые масла, сложные эфиры жирных кислот, триглицериды и/или жирные спирты.

Различные распределяющие комбинации масла/растворителя также могут быть пригодными, например, такие как масляные растворы, спиртовые и изопропанольные растворы (например, растворы 2-октилдодеканоила или олеилового спирта), растворы сложных эфиров монокарбоновых кислот (например, миристат изопропила, пальмитат изопропила, сложный эфир лауриновой и щавелевой кислоты, олеиловый эфир олеиновой кислоты, дециловый эфир олеиновой кислоты, гексиллаурат, олеилолеат, децилолеат и сложные эфиры капроновой кислоты и насыщенных жирных спиртов, имеющие углеродную цепь 12-18 атомов углерода), растворы сложных эфиров дикарбоновых кислот (например, дибутилфталат, диизопропилизофталат, диизопропиловый сложный эфир адипиновой кислоты, и ди-н-бутиладипат), или растворы сложных эфиров алифатических кислот (например, с гликолями). Когда состав содержит распределяющее средство, может также быть преимущественным включать диспергирующее средство, например, такое как, пирролидин-2-он, N-алкилпирролидин-2-он, ацетон, полиэтиленгликоль, или их простые или сложные эфиры, пропиленгликоль или синтетические триглицериды.

Необязательно, может присутствовать ингибитор кристаллизации, выбранный из группы, состоящей из анионного поверхностно-активного вещества, катионного поверхностно-активного вещества, неионного поверхностно-активного вещества, соли амина, амфотерного поверхностно-активного вещества или поливинилпирролидона, поливиниловых спиртов, сополимеров винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликолей, бензилового спирта, маннита, глицерина, сорбита, полиоксиэтиленированных сложных эфиров сорбитана; лецитина, карбоксиметилцеллюлозы натрия и акрильных производных, или смеси этих ингибиторов кристаллизации.

Состав может содержать также противоокислительное средство, предназначенное для ингибирования окисления на воздухе. Особенно предпочтительными противоокислительными средствами являются средства, общепринятые в данной области, и они включают в себя, например, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия, пропилгаллат, тиосульфат натрия или их смесь.

Пригодные иллюстративные полимеры («полимерные средства») для гелеобразования и/или адгезии, которые можно использовать в композициях по изобретению, включают в себя, но без ограничения, коллоидный диоксид кремния, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, сополимеры метакриловых сложных эфиров, карбоксилированный винилацетат и сополимеры поливинилпропилена (PVP)/винилацетата, полоксамер 124, полоксамер 188, полибутен, повидон К17 и повидон K90.

Дополнительные ингредиенты, обсуждаемые выше, хорошо известны специалисту в данной области, и их можно получать коммерчески или посредством известных способов.

Состав для местного и наружного применения вводят в низком объеме приблизительно 0,01-1 мл на кг, предпочтительно, приблизительно 0,05-0,1 мл на кг, с общим объемом 0,3-100 мл на животное, предпочтительно, ограничиваясь максимумом приблизительно 50 мл в зависимости от видов-мишеней.

Для небольших животных-компаньонов, таких как собаки и кошки, вводимый объем может составлять порядка от приблизительно 0,3 до приблизительно 6 мл, предпочтительно, порядка от приблизительно 0,4 до 2,0 мл на дозу, для кошек, и порядка от приблизительно 0,4 до приблизительно 5 мл для собак, в зависимости от массы животного.

Иллюстративная композиция для местного введения теплокровным животным, как правило, содержит, на основе массы к объему, приблизительно 1%-50% масс./об. Изоксазолинового соединения формулы I; приблизительно 5-25% масс./об. N,N-диэтил-3-метилбензамида; приблизительно 5%-95% об./об. Сорастворителя или смеси растворителей, таких как DMSO, отдельно или в комбинации с приблизительно 10-20% об./об. Ацетона, и/или приблизительно 10-20% об./об. Второго сорастворителя.

Иллюстративная композиция для местного введения теплокровным животным, как правило, содержит, на основе массы к объему, приблизительно 1-50% масс./об. Изоксазолинового соединения формулы I; приблизительно 5-25% масс./об. N,N-диэтил-3-метилбензамида; приблизительно 5-95% об./об. Сорастворителя или смеси растворителей, таких как N-метилпирролидон, отдельно или в комбинации с приблизительно 10-50% об./об. Ацетона, и/или приблизительно 10-20% масс./об. Сорастворителя.

Иллюстративная композиция для местного введения теплокровным животным, как правило, содержит, на основе массы к объему, приблизительно 1-50% масс./об. Изоксазолинового соединения формулы I; приблизительно 5-25% масс./об. N,N-диэтил-3-метилбензамида; приблизительно 5-95% об./об. Сорастворителя или смеси растворителей, таких как DMA, отдельно или в комбинации с приблизительно 10-50% об./об. Ацетона, и/или приблизительно 10-20% об./об. Сорастворителя.

Иллюстративная композиция для местного введения теплокровным животным, как правило, содержит, на основе массы к объему, приблизительно 1-50% масс./об. Изоксазолинового соединения формулы I; приблизительно 5-25% об./об. N,N-диэтил-3-метилбензамида; приблизительно 5-95% об./об. Сорастворителя или смеси растворителей, таких как DMA, отдельно или в комбинации с приблизительно 10-50% об./об. DMSO, и/или приблизительно 10-20% об./об. Сорастворителя.

Иллюстративная композиция для местного введения теплокровным животным, как правило, содержит, на основе массы к объему, приблизительно 1-50% масс./об. Изоксазолинового соединения формулы I; приблизительно 5-25% масс./об. N,N-диэтил-3-метилбензамида; приблизительно 5-95% об./об. Сорастворителя или смеси растворителей, таких как DMSO, отдельно или в комбинации с приблизительно 10-50% об./об. Метилового эфира пропиленгликоля, и/или приблизительно 10-20% об./об. Сорастворителя.

Иллюстративная композиция для местного введения теплокровным животным, как правило, содержит, на основе массы к объему, приблизительно 1-50% масс./об. Изоксазолинового соединения формулы I; приблизительно 5-25% масс./об. N,N-диэтил-3-метилбензамида; приблизительно 5-95% об./об. Сорастворителя или смеси растворителей, таких как DMA или DMSO, отдельно или в комбинации с приблизительно 10-50% об./об. Метилэтилкетона, и/или приблизительно 10-20% масс./об. Сорастворителя.

В одном из вариантов осуществления изобретения состав для местного и наружного применения содержит по меньшей мере одно изоксазолиновое соединение формулы I и соединение макроциклического лактона класса соединений авермектина или мильбемицина. Соединения макроциклического лактона либо являются природными продуктами, либо являются их полусинтетическими производными. Структуры по меньшей мере конкретных соединений макроциклического лактона являются близко родственными, например, обладая общим комплексом 16-членного кольца макроциклического лактона.

Одним из соединений для использования в объеме настоящего изобретения является ивермектин. Другим макроциклическим лактоном является моксидектин. Моксидектин, известный также как LL-F28249 альфа, известен из патента США No. 4916154. Другим макроциклическим лактоном является селамектин. Селамектин представляет собой моносахарид 25-циклогексил-25-де-(1-метилпропил)-5-дезокси-22,23-дигидро-5-(гидроксиимино)-авермектина B1. Другим предпочтительным соединением является милбемицин, особенно оксим милбемицина. Милбемицин, или B41, представляет собой вещество, выделенное из ферментационного бульона продуцирующего милбемицин штамма Streptomyces. Микроорганизм, условия ферментации и способы выделения описаны в патентах США No. 3950360 и 3984564.

Эмамектин (4”-дезокси-4”-эпиметиламиноавермектин B1), который можно получать, как описано в патентах США No. 5288710 и 5399717, представляет собой смесь двух гомологов 4”-дезокси-4”-эпиметиламиноавермектина В1а и 4”-дезокси-4”-эпиметиламиноавермектина B1. Предпочтительно, используют соль эмамектина. Эприномектин является известным химически как 4”-эпиацетиламино-4”-дезоксиавермектин В1.

Для латидектина информацию можно обнаружить в «International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)». World Health Organization (WHO) Drug Information, vol. 17, no. 4, page 278-279, (2003).

Лепимектин представляет собой смесь (6R, 13R, 25R)-5-O-деметил-28-дезокси-6,28-эпокси-13-[(Z)-[(метоксиимино)фенилацетил]окси]-25-метилмилбемицина B с (6R, 13R,25R)-5-O-деметил-28-дезокси-6,28-эпокси-25-этил-13-[(Z)-[(метоксиимино)фенилацетил]окси]-милбемицином B.

Наиболее предпочтительными являются составы для местного и наружного применения, где композиция содержит 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]бензамид (соединение A) и) моксидектин; или соединение A; и селамектин, или соединение A и милбемицин, или соединение A и эприномектин.

Соединения макроциклического лактона хорошо известны специалисту в данной области, и их легко получить либо из коммерческих источников, либо способами, известными в данной области.

Эффективное количество соединений макроциклического лактона, предпочтительно, составляет приблизительно 0,001 мг/кг массы тела, предпочтительно, приблизительно 0,005-10 мг/кг. Соотношения, по массе, изоксазолинового соединения формулы (I) и соединения макроциклического лактона, предпочтительно, составляют между приблизительно 5/1 и приблизительно 1/0,0001.

Другие биологически активные соединения, пригодные в составах по настоящему изоб