Способы и композиции для лечения болезни рейно

Способы и композиции для лечения болезни рейно

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение связано со способами и композициями для лечения болезни Рейно и феномена Рейно.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Болезнь Рейно (RD) и феномен Рейно (RP) - это расстройства с распространенностью от приблизительно 3% до более 5%, которые затрагивают периферические кровеносные сосуды и включают короткие эпизоды вазоспазма, вызывающие снижение притока крови к пальцам рук и ног, и иногда к носу, ушам, соскам и губам. Если такое расстройство возникает без какой-либо известной причины, это называется болезнью Рейно или первичным Рейно. Если состояние возникает наряду с вероятной причиной, это известно как феномен Рейно, или вторичный Рейно. Болезнь Рейно, наиболее распространенная у молодых женщин (60-90% зарегистрированных случаев), является идиопатической. Феномен Рейно, вторичный по отношению к другим состояниям, таким как расстройства соединительной ткани, обструктивные заболевания артерий (облитерирующий артериосклероз, облитерирующий тромбангиит, артериальный синдром верхней апертуры грудной клетки), нейрогенные повреждения, медикаментозные интоксикации (спорынья, метисергид), диспротеинемии, микседема, первичная легочная гипертензия и травма. Феномен Рейно обычно обнаруживают в связи с некоторыми ревматическими заболеваниями, такими как системный склероз, системная красная волчанка и ревматоидный артрит. Вторичный Рейно может также быть результатом механической травмы, синдрома вибрации рук, парапротеинемии и воздействия некоторых химических веществ. У больных вторичным синдромом Рейно, который связан с ревматическими заболеваниями, часто присутствуют аутоантитела, такие как +ANA, +анти-центромер и/или +анти-scl-70, и видимые изменения в характере капиллярного кровотока ногтевого ложа. В данном описании "Рейно", если используется без имени существительного, включает как болезнь Рейно, так и феномен Рейно.

Низкая температура или стрессовые эмоции могут провоцировать приступы как первичного, так и вторичного Рейно. В ответ на действие холода, вазоспазм в периферических артериях и артериолах ведет к тому, что кровь направляется в запасные сосуды от конечностей через многочисленные артериовенозные анастомозы, найденные в пальцах. В ответ на действие тепла, уменьшается кровоток через анастомозы, и вместо этого увеличивается капиллярный кровоток. Классический образец состоит из трехфазных изменений цвета: белый (ишемия), голубой или пурпурный (цианоз или дезоксигенация) и красный (фаза реперфузии). Пораженные участки могут пульсировать или ощущаться онемение и покалывание. При тяжелом Рейно, длительные или вторичные эпизоды могут вызывать длительную боль, изъязвление или омертвение ткани (гангрена).

Поскольку стрессовые эмоции могут провоцировать приступы первичного или вторичного Рейно, показан компонент центральный нервной системы, также как и компонент периферических сосудов.

Не существует общепринятого стандартного способа оценки тяжести заболевания или ответа на лечения. Приступы Рейно трудно выявить, и тяжесть выявленных приступов варьирует. Поскольку у многих больных не возникают полные трехфазные изменения цвета, существует некоторое противоречие относительно правильной постановки диагноза данного состояния. Кроме того, жалобы на изменения чувствительности (холод, онемение, звон в ушах или боль) варьируют среди больных, и эти изменения не коррелируют строго с наблюдаемыми отличиями цвета.

Множество различных классов лекарственных средств применяют для лечения больных Рейно. В основном, работа сосредоточена на вазодилататорах. Блокаторы кальциевых каналов представляют собой чаще всего применяемый класс вазодилататоров, и в нескольких исследованиях показана их эффективность. Однако, многие больные не отвечают на эти лекарственные средства или не могут переносить их из-за частых побочных эффектов, таких как головная боль, приливы и гипотензия. Некоторые исследования были проведены для других лекарственных средств, которые могут улучшить вазодилатацию, включая антагонист рецепторов ангиотензина-II типа I, нитраты для местного применения, антагонисты серотонина, неселективный антагонист рецептора эндотелина и ингибиторы фосфодиэстеразы.

Исследования показали, что высокоактивные вазодилататоры, аналоги простагландинов и простациклина, пригодны для лечения тяжелого Рейно. К сожалению, аналоги простагландинов и простациклина обычно вводят путем внутривенной инфузии, что требует госпитализации для их введения. В нескольких исследованиях рассматривается применение аналогов простациклина для перорального введения, но сообщалось о смешанных результатах, когда в одном из исследований показано преимущество, а в другом показано отсутствие преимущества по сравнению с плацебо. Было проведено только несколько исследований по применению местных средств, непосредственно наносимых на руки для лечения Рейно, и хотя некоторые композиции содержали простаноиды, большинство содержали соединения нитратов, такие как глицерилтринитрат или миноксидил.

Аналог простациклина илопрост эффективен при вторичном Рейно, связанном со склеродермией, алпростадил показал такую же эффективность, как и илопрост в слепом исследовании, и сообщалось, что он улучшает тяжелую ишемию пальцев, связанную с тяжелым Рейно в другом исследовании. Сообщалось, что простаноиды вызывают другие эффекты, кроме вазодилатации, в том числе уменьшение маркеров повреждения эндотелия, что может означать эффект уменьшения структурного повреждения стенок сосудов, уменьшения активации нейтрофилов, ингибирования агрегации тромбоцитов, и модулирования фибринолитической активности. Такие средства могут, таким образом, оказывать более долгосрочное благоприятное влияние, чем ожидалось бы на основе их немедленного сосудорасширяющего эффекта. Зарегистрированы сообщения о подтвержденной пользе применения указанных лекарственных средств; сообщалось о длительности эффекта трансдермального пластыря PGE₂ как минимум 84 часа, и сообщалось о длительности эффекта внутривенных инфузий указанных средств от 30 дней до 12 недель.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В различных вариантах предлагаются способы и композиции для лечения болезни Рейно и феномена Рейно. Местное применение полутвердой композиции, содержащей соединение простагландина E₁ обеспечивает желательное облегчение болезни Рейно или феномена Рейно без возможных осложнений системного введения. Полутвердую композицию можно вводить по необходимости, или в режиме нескольких доз в день.

В некоторых вариантах предлагается способ лечения болезни Рейно и феномена Рейно у субъекта, который включает стадии получения полутвердой композиции, содержащей соединение простагландина E₁ и нанесение эффективного количества полутвердой композиции на поверхность пораженной части тела. В некоторых вариантах, полутвердая композиция содержит соединение простагландина E₁, выбранное из группы, состоящей из простагландина E₁ С₁-С₄ эфиров простагландина E₁ и их фармацевтически приемлемых солей; загуститель, выбранный из полисахаридной камеди, химически модифицированной полисахаридной камеди; усилитель проникновения через кожу, который выбран из эфира N,N-ди(C₁-C₈)алкиламино замещенной (С₄-С₁₈)алкил (C₂-C₁₈) карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей; и эфира (C₁-C₄-алкил (C₈-C₂₂) карбоновой кислоты. В некоторых вариантах, эфир N,N-ди(C₁-C₈)алкиламино замещенной (C₄-C₁₈)алкил (C₂-C₁₈) карбоновой кислоты выбран из группы, состоящей из додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионата; додецил-2-(N,N-диметиламино)-ацетата; 1-(N,N-диметиламино)-2-пропилдодеканоата; 1-(N,N-диметиламино)-2-пропилмиристата; 1-(N,N-диметиламино)-2-пропилолеата; и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. В некоторых вариантах, полутвердая композиция поставляется в устройстве для отпуска отдельных доз. Предпочтительно, полутвердая композиция имеет комнатную температуру, когда ее наносят на поверхность пораженной части тела, чтобы избежать возникновения или обострения вазоспазма, характерного для болезни Рейно или феномена Рейно. В некоторых вариантах, полутвердую композицию хранят при комнатной температуре. В некоторых вариантах, полутвердую композицию поставляют в однодозовой емкости, состоящей из двух частей. В предпочтительных вариантах, полная ежедневная доза соединения простагландина E₁, которое наносят на поверхность пораженной части тела, составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 5,7 мг. В некоторых вариантах общую ежедневную дозу делят на 2-4 дозы и вводят по схеме отдельных нанесений в течение 12-24 часов. В предпочтительном варианте, ежедневно наносят три дозы. Обычно, пораженные части тела представляют собой конечности, руки и/или ноги. В некоторых вариантах, полную ежедневную дозу наносят на обе руки или на одну руку, в зависимости от пораженной области и тяжести состояния.

В других вариантах предлагается фармацевтическая композиция, которая содержит соединение простагландина E₁ для применения в лечении болезни Рейно или феномена Рейно путем местного нанесения композиции на поверхность пораженной части тела. В некоторых вариантах, фармацевтическая композиция содержит соединение простагландина E₁, выбранное из группы, состоящей из простагландина E₁, C₁-C₄ эфиров простагландина E₁ и их фармацевтически приемлемых солей; загуститель, выбранный из полисахаридной камеди, химически модифицированной полисахаридной камеди; усилитель проникновения через кожу, который выбран из эфира N,N-ди(C₁-C₈)алкиламино замещенной (С₄-С₁₈)алкил (С₂-C₁₈) карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей; и эфира (C₁-C₄)-алкил (С₈-С₂₂) карбоновой кислоты. В некоторых вариантах, эфир N,N-ди(C₁-C₈)алкиламино замещенной (С₄-С₁₈)алкил (С₂-С₁₈) карбоновой кислоты выбран из группы, состоящей из додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионата; додецил-2-(N,N-диметиламино)-ацетата; 1-(N,N-диметиламино)-2-пропилдодеканоата; 1-(N,N-диметиламино)-2-пропилмиристата; 1-(N,N-диметиламино)-2-пропилолеата; и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. В некоторых вариантах, полутвердая композиция поставляется в устройстве для отпуска отдельных доз. Предпочтительно, полутвердая композиция находится при комнатной температуре, когда ее наносят на поверхность пораженной части тела, чтобы избежать возникновения или обострения вазоспазма, характерного для болезни Рейно или феномена Рейно. В некоторых вариантах, полутвердую композицию хранят при комнатной температуре. В некоторых вариантах, полутвердую композицию поставляют в однодозовой емкости, состоящей из двух частей. В предпочтительных вариантах, общая ежедневная доза соединения простагландина E₁ которое наносят на поверхность пораженной части тела, составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 5,7 мг. В некоторых вариантах общую ежедневную дозу делят на 2-4 дозы и вводят по схеме отдельных нанесений в течение 12-24 часов. В предпочтительном варианте, ежедневно наносят три дозы. Обычно, пораженные части тела представляют собой конечности, руки и/или ноги. В некоторых вариантах, общую ежедневную дозу наносят на обе руки или на одну руку, в зависимости от пораженной области и тяжести состояния.

В других вариантах предлагается применение соединения простагландина E₁ для производства полутвердой фармацевтической композиции для лечения болезни Рейно или феномена Рейно, притом, что болезнь Рейно или феномен Рейно лечат местным нанесением полутвердой фармацевтической композиции на поверхность пораженной части тела. В некоторых вариантах, полутвердая фармацевтическая композиция содержит соединение простагландина E₁, выбранное из группы, состоящей из простагландина E₁, C₁-C₄ эфиров простагландина E₁ и их фармацевтически приемлемых солей; загуститель, выбранный из полисахаридной камеди, химически модифицированной полисахаридной камеди; усилитель проникновения через кожу, который выбран из эфира N,N-ди(C₁-C₈)алкиламино замещенной (С₄-С₁₈)алкил (C₂-C₁₈) карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей; и эфира (C₁-C₄)-алкил (С₈-С₂₂) карбоновой кислоты. В некоторых вариантах, эфир N,N-ди(C₁-C₈)алкиламино замещенной (С₄-C₁₈)алкил (С₂-С₁₈) карбоновой кислоты выбран из группы, состоящей из додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионата; додецил-2-(N,N-диметиламино)-ацетата; 1-(N,N-диметиламино)-2-пропилдодеканоата; 1-(N,N-диметиламино)-2-пропилмиристата; 1-(N,N-диметиламино)-2-пропилолеата; и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. В некоторых вариантах, полутвердая композиция поставляется в устройстве для отпуска отдельных доз. Предпочтительно, полутвердая композиция находится при комнатной температуре, когда ее наносят на поверхность пораженной части тела, чтобы избежать возникновения или обострения вазоспазма, характерного для болезни Рейно или феномена Рейно. В некоторых вариантах, полутвердую композицию хранят при комнатной температуре. В некоторых вариантах, полутвердую композицию поставляют в однодозовой емкости, состоящей из двух частей. В предпочтительных вариантах, полная ежедневная доза соединения простагландина E₁, который наносят на поверхность пораженной части тела, составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 5,7 мг. В некоторых вариантах общую ежедневную дозу делят на 2-4 дозы и вводят по схеме отдельных нанесений в течение 12-24 часов. В предпочтительном варианте, ежедневно наносят три дозы. Обычно, пораженные части тела представляют собой конечности, руки и/или ноги. В некоторых вариантах, полную ежедневную дозу наносят на обе руки, или на одну руку, в зависимости от пораженной области и тяжести состояния.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1 - это графическое представление результатов исследования влияния композиции простагландина для местного применения на периферический кровоток в ответ на холодовую нагрузку 16°C на животной модели.

Фигура 2 - это графическое представление результатов исследования влияния композиции простагландина для местного применения на периферическую температуру в ответ на холодовую нагрузку 16°C на животной модели.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Методы измерения

Поскольку основная проблема при Рейно представляет собой сужение артерий и артериол в пальцах, с переводом кровотока в обходные сосуды далеко от пальцев, применяются различные способы измерения кровотока. Такие способы включают плетизмографию, лазерную доплеровскую флоуметрию (ЛДФ), лазерную доплеровскую визуализацию (ЛДВ), измерение температуры (прямое для пальцев и термографию) и доплеровскую ультразвуковую эхографию. Присутствует, часто значительная, индивидуальная вариабельность, причем ряд значений, найденных у нормальных субъектов, в общем, частично перекрывается с рядом, найденным при Рейно. Существует также озабоченность относительно того, что способы, например, плетизмография, лазерная доплеровская флоуметрия, прямое определение температуры пальцев и доплеровское ультразвуковое обследование, которые требуют прямого контакта с тестирующим устройством, могут нарушать кровоток у больного.

Кроме того, трудно гарантировать точное, воспроизводимое размещение зонда, и некоторые из этих способов ставят дополнительную проблему воспроизводимости, если необходимо выполнить несколько измерений для одного субъекта. И наоборот, ЛДВ и термография позволяют исследовать большую область, и не включают прямого контакта с пациентом, позволяя собрать больше данных и минимизируя вариабельность, связанную с прямым контактом с пациентом или размещением зонда. Хотя градиент потока ЛДВ может слабо коррелировать с градиентом температуры, измеренным термографически, оба способа в состоянии обеспечить полезную информацию. Сообщаемые пациентами показатели, которые обычно используются, включают дневники приступов с указанием частоты, тяжести, триггера и продолжительности, а также визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) для оценки боли или тяжести, а также общее состояние заболевания.

На температуру кожи, как косвенный показатель кровотока, могут влиять как внутренние, так и внешние факторы. Термографию следует проводить при контролируемой комнатной температуре и влажности, чтобы минимизировать влияние этих факторов на измерение. Большая внутрииндивидуальная вариабельность может быть обнаружена, если одного и того же больного обследуют в разное время; и внутреннее сравнение (соотношение между дистальными и проксимальными точками, или сравнение между леченой рукой и рукой плацебо) может использоваться в качестве показателя эффекта.

Термография показала, что у больных Рейно базовая температура кожи понижена по сравнению с нормальными субъектами. Также сообщалось, что у больных Рейно женского пола базовый уровень несколько ниже, чем у мужчин. Несколько исследований касательно лечения обнаружили, что изменение базовой температуры на 2°C или больше представляет существенное изменение. Исследования обнаружили значительное повышение средней температуры кожи после внутривенного введения пептида, родственного гену кальцитонина (CGRP), PGI₂ и PGE_I, перорального или сублингвального нифедипина или наложения нитроглицериновой ленты (NTG) на запястье больных.

В нескольких исследованиях применяли термографию, чтобы показать, что восстановление после теста холодовой нагрузки аномально у больных Рейно, с запаздыванием начала согревания, с замедлением скорости восстановления, и более низкой температуре, достигнутой в установленной точке после холодовой нагрузки. Характер согревания также может быть различным, когда у нормальных субъектов согревание начинается от подушечек пальцев, с проксимальным распространением, в то время как у больных Рейно согревание начинается у основы пальцев и распространяется периферически. Увеличение согревания в 2 раза наблюдалось через 10 минут при введении CGRP, тогда как небольшое, но все же значимое улучшение согревания было обнаружено для флуоксетина.

Лазерная доплеровская флоуметрия (ЛДФ): и лазерная доплеровская визуализация (ЛДВ) измеряют плотность и поток движущихся частиц, где поток используется для представления тока крови. Свет может проникать на глубину приблизительно 1 мм, что позволяет проводить измерения от поверхностных питающих капилляров и более глубоких терморегулирующих сосудов с Применением различных длин волны света. ЛДФ требует прямого контакта с исследуемой мишенью, делая трудным сравнение различных участков друг с другом из-за больших вариаций потока даже при небольшом изменении положения, и обнаружена значительная внутрииндивидуальная изменчивость. ЛДВ позволяет сканировать всю руку, минимизируя вариабельность между участками, но только в небольшом количестве исследований использовали эту технику. Поскольку единицы, в которых регистрируют результаты ЛДВ, произвольны, она лучше всего служит целям сравнительных исследований, скорее, чем целям генерации абсолютных стандартных величин. Высокая степень корреляции найдена для ЛДФ и ЛДВ.

ЛДВ использовали, чтобы оценить эффект местного применения глицерилтринитрата (ГТН) на кровоток в пальцах в сравнении с вазелиновым желе или отсутствием лечения. Сообщалось о существенном увеличении кровотока немедленно и через 10 минут после местного нанесения ГТН. Сообщалось о существенном увеличении кровотока в пальцах по данным ЛДФ после лечения варденафилом. Сообщалось, что нанесение крема, генерирующего оксид азота, на подушечки пальцев, значительно увеличивало кровоток по данным ЛДФ. Удаление геля показало уменьшение кровотока, с все еще существенной разницей между отсутствием крема и плацебо. Также сообщалось, что сублингвальный нифедипин дает увеличение кровотока, сравнимое с плацебо. Сообщалось, что внутривенный PGI₂ вызывал увеличение по данным ЛДФ. Инфузия CGRP, по данным ЛДФ, вызывала увеличение, наряду с приливами к лицу и рукам.

Поскольку приступы Рейно обычно провоцирует воздействие холода, многие исследователи применяли холодовую нагрузку в попытке вызвать приступы или получить данные, обычно получаемые при приступах. Однако, исследователи применяют различную методологию холодовой нагрузки, с используемым интервалом температур (0°C, 10°C, 12°C, 15°C, 16°C, 20°C) с различной продолжительностью в пределах 1-10 минут. В большинстве исследований использовали температуру 15 или 16°C в течение 1 минуты. Больного просили надеть хорошо прилегающую тонкую перчатку, такую как латексная перчатка, избегая плотной пригонки, а также чрезмерно свободного облегания, которое привело бы к накоплению воздуха вблизи руки субъекта. Далее руку погружают в водяную баню при указанной температуре на указанное время. В некоторых исследованиях было указано снижение до среднего пястного уровня. После удаления водяной бани перчатки снимали, и выполняли измерения. Значения температуры и/или кровотока обычно измеряли в течение 10-20 минут после холодовой нагрузки. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия, но способ не показал своей пригодности для терапевтических исследований.

Композиции

Подходящие композиции простагландина для местного применения с целью практики предпочтительных вариантов настоящего изобретения раскрыты в патентах США 6,046,244, 6,118,020, 6,323,241 6,841,574, содержание которых включено в данное описание путем ссылки в полном объеме.

В одном из предпочтительных вариантов, композиция простагландина E содержит от приблизительно 0,025% до приблизительно 40% масс. загустителя (например, гуаровой камеди); от приблизительно 0,025% до приблизительно 10% масс. соединения простагландина E, предпочтительно PGE₂ (алпростадил), или его фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 0,025 до приблизительно 40% масс. эфира (C₁-C₄)-алкил (C₈-C₂₂) карбоновой кислоты (например, этиллаурата), и от приблизительно 0,025% до приблизительно 40% масс. усиливающего проникновение эфира N,N-ди(C₁-C₈)алкиламино замещенной (C₄-C₁₈)алкил (С₂-С₁₈) карбоновой кислоты (например, додецил 2-(N,N-диметиламино)-пропионата или его соли).

Соединения простагландина E (PGE) содержат 9-оксо, 11α-гидрокси заместители, а также кратные связи в боковых цепях. Соединения этой группы включают простагландин E₁ (PGE₁), представленный формулой

простагландин E₂ (или PGE₂), представленный формулой

простагландин Е₃ (или PGE₃), представленный формулой

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения PGE обладают благоприятной терапевтической активностью как вазодилататоры, и их применяли для лечения сексуальных расстройств у мужчин и женщин, для контроля метаболизма липидов, с целью лечения язв, для лечения воспалительных повреждений кожи, и т.п. терапевтическое применение.

Однако, соединения PGE относительно нестабильны и демонстрируют тенденцию к разложению, особенно в водных растворах или в водной среде. Тем не менее, нами было обнаружено, что эти соединения могут быть эффективно стабилизированы в безводных средах, в существенной мере не содержащих C₁-C₄ спиртов, и содержащих эфир (С₁-С₄)-алкил (C₈-C₂₂) карбоновой кислоты, например, этиллаурат. Композиции PGE по изобретению могут быть объединены с подходящим разбавителем (например, буферизованная водно-спиртовая комбинация), с целью получения лекарственной формы для местного применения, такой как крем, гель, мазь, и т.п., до нанесения. Предпочтительно, соотношение загустителя к эфиру находится в интервале от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 1,5:1.

Композиции PGE могут быть предложены как полутвердая композиция в контейнере с одним отделением или предложены как упакованные в контейнере с несколькими отделениями, в котором отделение действующих веществ содержит композицию PGE как одну дозу, и отделение разбавителя содержит водно-спиртовый разбавитель, который при объединении с композицией PGE образует одну дозу для местного нанесения. В лекарственных формах, упакованных в контейнеры с несколькими отделениями, воплощающих настоящее изобретение, отделение активных веществ также может содержать безводный жидкий наполнитель, такой как силиконовое масло (например, полидиметилсилоксан, такой как циклометикон Фарм. США, диметикон Фарм. США, и т.п.), С₆-С₂₂ спирт (например, бензиловый спирт или жирный спирт), и т.п. Отделение активных веществ, и, необязательно, отделение разбавителя может содержать загуститель, такой как полисахарид (например, крахмал, камедь, производное крахмала или производное камеди), поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, производное целлюлозы (например, гидроксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, и т.п.), сахар (например, лактоза), и т.п.

Лекарственная форма в контейнере с несколькими отделениями может включать карман или пакет с двумя отделениями, снабженный ломкой перегородкой между отделением активных веществ и отделением разбавителя, таким образом, что сжатие сумки или пакета может проломить перегородку и позволить объединение содержимого двух отделений. Далее содержимое пакета может быть перемешано вручную для тщательного смешивания и эмульгации содержимого, с получением лекарственной формы для местного применения в виде крема, мази или геля PGE. Альтернативно, зажим или подобное устройство может использоваться вместо ломкой перегородки.

PGE₁ и PGE₂ хорошо известны специалистам в данной области. Можно сослаться на различные литературные источники относительно их фармакологической активности, побочных эффектов и обычных интервалов доз. См. например, Physician's Desk Reference, 51st Ed. (1997), The Merck Index, 12th Ed., Merck & Co., N.J. (1996), и Martindale The Extra Pharmacopoeia, 28th Ed., London, The Pharmaceutical Press (1982). Простагландин E₁ как и другие соединения PGE, упомянутые в данном описании, предназначены включать также их фармацевтически приемлемые производные, в том числе, физиологически совместимые соли и эфирные производные.

Дополнительно, одновременное введение одного или больше неэйкозаноидных вазодилататоров может быть желательным, и может в некоторых случаях демонстрировать синергетический эффект. Обнаружено, что комбинация празозина с простагландином E₁ является особенно предпочтительной в этом отношении. Подходящие неэйкозаноидные вазодилататоры включают, не ограничиваясь ими: нитраты, такие как нитроглицерин, изосорбида динитрат, эритритил тетранитрат, амилнитрат, натрия нитропруссид, молзидомин, линзидомина хлоргидрат ("SIN-1") и S-нитрозо-N-ацетил-d,I-пеницилламин ("SNAP"); аминокислоты, такие как L-аргинин; блокаторы α-адренергических рецепторов короткого и длительного действия, такие как феноксибензамин, дибензамин, фентоламин, тамсулозин и индорамин, особенно производные хиназолина, такие как алфузозин, буназозин, доксазозин, теразозин, празозин и тримазозин; природные травяные вазодилаторные композиции и их биологически активные экстракты, такие как гозяйинки-ган, Satureja obovata, бай-хуа киан-ху, липотаб, сайбоку-то, винпоцетин, Gingko biloba, бакопа, Gynostemma pentaphyllum, гифенозиды, Evodia rutaeacrpa, рутаекарпин, дегидроэводиамин, дан-шен, корень Salvia miltiorrhiza, шозайкото, плод Zizyphi, женьшень и их смеси (патент США 6,007,824); алкалоиды спорыньи, такие как эрготамин и аналоги эрготамина, например, ацетэргамин, бразэрголин, бромергурид, цианерголин, делорготрил, дисулергин, эргоновина малеат, эрготамина тартрат, этисулергин, лерготрил, лизергид, месулергин, метерголин, метерготамин, ницерголин, перголид, прописергид, протергурид и тергурид; антигипертензивные средства, такие как диазоксид, гидралазин и миноксидил; вазодилататоры, такие как нимодипин, пинацидил, цикланделат, дипиридамол и изоксуприн; хлорпромазин; галоперидол; йохимбин; тразодон и вазоактивные кишечные пептиды.

Количество вазоактивного простагландина, такого как простагландин E₁, в фармацевтической композиции является терапевтически эффективным количеством и обязательно варьирует в соответствии с желательной дозой, лекарственной формой и конкретной формой применяемого вазоактивного простагландина. Термин "простагландин", используемый в общем в данном описании, ссылается на свободную кислоту простагландина и ее фармацевтически приемлемые производные, в том числе, например простагландин E₁ (PGE₁), его фармацевтически приемлемые соли и эфиры с низшими алкилами (термин "низший алкил" в данном описании подразумевает алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 атомов углерода). Композиция, в общем, содержит от 0,001% до 1% вазоактивного простагландина, например, простагландина E₁ обычно содержит от 0,05%) до 1%, предпочтительно от 0,1% до 0,5%, на основе общей массы композиции.

Композиции простагландина E по изобретению предпочтительно используются, чтобы обеспечить упакованные в контейнер с несколькими отделениями лекарственные формы, причем отделение действующих веществ содержит композицию простагландина E как одну дозу, и отделение разбавителя содержит водно-спиртовый разбавитель, который, при объединении с композицией простагландина E, образует одну дозу для местного нанесения. В упакованных в контейнеры с несколькими отделениями лекарственных формах, воплощающих настоящее изобретение, отделение активных веществ также может содержать безводный жидкий наполнитель, такой как силиконовое масло (например, полидиметилсилоксан, такой как циклометикон Фарм. США, диметикон Фарм. США, и т.п.), C₆-C₂₂ спирт (например, бензиловый спирт или жирный спирт), и т.п. Отделение активных веществ, и, необязательно, отделение разбавителя может содержать загуститель, такой как полисахарид (например, крахмал, камедь, производное крахмала или производное камеди), поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, производное целлюлозы (например, гидроксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, и т.п.), сахар (например, лактоза), и т.п.

Композиции простагландина E по изобретению предпочтительно используются, чтобы обеспечить упакованные в контейнер с несколькими отделениями лекарственные формы, причем отделение действующих веществ содержит композицию простагландина E как одну дозу, и отделение разбавителя содержит водно-спиртовый разбавитель, который при объединении с композицией простагландина E образует одну дозу для местного нанесения. В упакованных в контейнеры с несколькими отделениями лекарственных формах, воплощающих настоящее изобретение, отделение активных веществ также может содержать безводный жидкий наполнитель, такой как силиконовое масло (например, полидиметилсилоксан, такой как циклометикон Фарм. США, диметикон Фарм. США, и т.п.), C₆-С₂₂ спирт (например, бензиловый спирт или жирный спирт), и т.п. Отделение активных веществ, и, необязательно, отделение разбавителя может содержать загуститель, такой как полисахарид (например, крахмал, камедь, производное крахмала или производное камеди), поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, производное целлюлозы (например, гидроксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, и т.п.), сахар (например, лактоза), и т.п.

Композиции простагландина E по изобретению содержат усилитель проникновения через кожу, который представляет собой эфиры N,N-ди(C₁-C₈)алкиламино замещенных (C₄-C₁₈)алкил (C₂-C₁₈) карбоновых кислот или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. В данном описании, термин "сложные эфиры (С₄-С₁₈)алкил (С₂-С₁₈) карбоновых кислот" подразумевает эфир (C₄-C₁₈) спирта и (С₂-С₁₈) карбоновой кислоты. Термин "N,N-ди(C₁-C₈)алкиламино замещенный", со ссылкой на эфир (C₄-C₁₈)алкил (C₂-C₁₈) карбоновой кислоты, означает, что спиртовый фрагмент или фрагмент карбоновой кислоты, из которых получен эфир, содержит аминный заместитель NR_xR_y, в котором каждый из R_x и R_y независимо представляет собой (C₁-C₈) алкильную группу. Предпочтительно, R_x и R_y оба представляют собой метальные группы.

Предпочтительные эфиры N,N-ди(C₁-C₈) алкиламино замещенных (С₄-С₁₈)алкил (C₂-C₁₈) карбоновых кислот - это додецил-2-(N,N-диметиламино)-пропионат (ДДАИП); додецил-2(N,N-диметиламино)-ацетат (ДДАА); 1-(N,N-диметиламино)-2-пропил додеканоат (ДАИПД); 1-(N,N-диметиламино)-2-пропил миристат (ДАИПМ); 1-(N,N-диметиламино)-2-пропил олеат (ДАИПО); и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Особенно предпочтительным является ДДАИП, отдельно или в комбинации со вспомогательным усилителем проникновения. ДДАИП доступен от Steroids, Ltd. (Чикаго, Иллинойс). Получение ДДАИП и его кристаллических кислотно-аддитивных солей описано Buyiiktimkin с соавт. в патенте США 6,118,020, который включен в данное описание путем ссылки. Длинноцепочечные, подобным образом замещенные аминогруппой, алкиловые эфиры карбоновых кислот могут быть синтезированы из легко доступных соединений, как описано Wong с соавт. в патенте США 4,980,378, который включен в данное описание путем ссылки. Такие амино-замещенные эфиры карбоновых кислот - усилители проникновения - также иногда называют алкил-2-(N-амино-замещенными)алканоатами и (N-амино-замещенными)алканолалканоатами. Для целей ссылки, алкил-2-(N-амино-замещенные)-алканоаты и (N-амино-замещенные)-алканолалканоаты могут быть сгруппированы вместе в рамках термина алкил (N-амино-замещенные) эфиры.

Усилитель проникновения присутствует в количестве, достаточном, чтобы увеличить проникновение соединения простагландина E в ткань. Конкретное количество обязательно варьирует в соответствии с желательной скоростью высвобождения и конкретной используемой формой соединения простагландина E. В целом, такое количество находится в интервале от приблизительно 0,01% до приблизительно 20%, на основе общей массы местной лекарственной формы, полученной смешиванием композиции простагландина E по изобретению и водно-спиртового разбавителя, как описано в данном описании.

Природные и модифицированные полисахариды (например, камеди) могут использоваться как увеличивающие вязкость средства для композиции простагландина E. Такой загуститель необязательно может присутствовать в разбавителе или как в композиции простагландина E, так и в разбавителе. Примеры пригодных камедей представляют собой природные и модифицированные галактоманнановые камеди. Галактоманнановая камедь - это углеродный полимер, содержащий мономеры D-галактозы и D-маннозы, или другие производные такого полимера. Существует относительно большое количество галактоманнанов, состав которых варьирует в зависимости от их происхождения. Галактоманнановая камедь характеризуется линейной структурой связанных мономеров β-D-маннопиранозил (1->4). Одночленные мономеры α-D-маннопиранозила, связанные (1->6) с главной цепью присутствуют, как боковые ветви. Галактоманнановые камеди включают гуаровую камедь, которая представляет собой измельченную эндосперму зерна любого из двух бобовых растений (Cyamposis tetragonalobus и psoraloids), и камедь рожкового боба, которая найдена в эндосперме зерен дерева кароб {Ceratonia siliqua). Пригодные модифицированные полисахаридные камеди включают эфиры природных или замещенных полисахаридных камедей, такие как каорбоксиметиловые эфиры, эфиры этиленгликоля и эфиры пропиленгликоля.

Другие подходящие примеры камедей включают агаровую камедь, каррагенановую камедь, камедь гатти, камедь карайи, рамсановую камедь и ксантановую камедь. Композиция по настоящему изобретению может содержать смесь различных камедей или смеси камедей и кислых полимеров.

Камеди, и, в частности, галактоманнановые камеди представляют собой известные матер