Способ и система для электронной модели mdi (дозирующего ингалятора)

Способ и система для электронной модели mdi (дозирующего ингалятора)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к дозирующим ингаляторам (MDI) под давлением и, в частности, к устройству и способу дозирования аэрозольного лекарственного средства посредством ингалятора MDI, объединенного с электронным клапаном.

Уровень техники изобретения

Дозирующие ингаляторы под давлением (pMDI или просто ингаляторы MDI) являются широко известными устройствами для введения фармацевтических средств в дыхательные пути посредством ингаляции. Ингалятор MDI содержит рабочий компонент, в который вставлен стойкий к давлению аэрозольный баллончик или контейнер, обычно, наполненный лекарственным препаратом, содержащим лекарство, растворенное или в форме микрочастиц лекарства, взвешенных в смеси сжиженного пропеллента с подходящими наполнителями, и, при этом, контейнер снабжен дозирующим клапаном. Баллончик обычно снабжен дозирующим клапаном, содержащим дозирующую камеру для дозирования дискретных доз препарата и соединенным с полым штоком клапана. Типичный рабочий компонент содержит блок штока клапана, который вмещает полый шток клапана аэрозольного баллончика, и сопловое отверстие, имеющее, обычно, диаметр от 0,22 до 0,42 мм, которое служит для выталкивания аэрозоля к отверстию загубника, через которое доза аэрозоля дозируется пациенту в виде вдыхаемого(ой) облака или струи.

Приведение в действие дозирующего клапана допускает выпуск небольшой порции распыляемого материала, вследствие чего давление сжиженного пропеллента выносит растворенное лекарство или взвешенные микрочастицы лекарства из контейнера в пациента. Как упоминалось выше, ингаляторы MDI используют пропеллент для вытеснения капелек, содержащих фармацевтическое средство в дыхательные пути в виде аэрозоля. Подходящими пропеллентами могут быть гидрофторалкановыми (HFA) пропеллентами и, в частности, HFA 134a (1,1,1,2-тетрафторэтап) и/или HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан).

Препараты для введения аэрозоля посредством ингаляторов MDI могут быть растворами или суспензиями. В суспензионных препаратах микрочастицы лекарства характеризуются логарифмически нормальной функцией распределения и состоят из частиц в диапазоне размеров, приблизительно, от 1 до 10 микрометров. Препараты суспензионного типа представляются удовлетворительными во время приготовления, но затем их физические свойства могут ухудшаться во время хранения. Физическую нестабильность суспензий можно охарактеризовать агрегацией частиц, ростом кристаллов или сочетанием двух данных процессов, и результатом может быть терапевтически неэффективный препарат. Растворы препаратов обеспечивают преимущество однородности и полного растворения активного ингредиента и наполнителей в среде пропеллента, содержащей смесь с подходящими вспомогательными растворителями, например, этанолом, или другими наполнителями. Растворы препаратов обходят также проблемы физической стабильности, связанные с суспензионными препаратами, и поэтому обеспечивают более стабильное введение постоянных доз.

Рабочие характеристики и эффективность аэрозольного устройства, например, ингалятора pMDI, являются функцией дозы, осаждаемой в соответствующем месте в легких. Осаждение зависит от влияния нескольких факторов, из которых наиболее важными являются постоянство доставляемой дозы и повторяемость и аэродинамический размер частиц для частиц в аэрозольном облаке. Твердые частицы и/или капельки в аэрозольном препарате можно охарактеризовать их масс-медианным аэродинамическим диаметром (MMAD).

Респирабельными частицами обычно считают частицы с диаметром MMAD меньше, чем 5 мкм (в частности, < 4,7 мкм), и суммарное количество частиц с диаметром меньше 5 мкм определяют как дозу респирабельных частиц (FPD). Отношение между дозой респирабельных частиц и доставляемой дозой определяют как фракцию респирабельных частиц (FPF).

В отношении растворов препаратов известно, что эффективность распыления (выражаемая как доза FPD или фракция FPF) обратно пропорциональна корню четвертой степени из распыленного объема. Поэтому, для получения высокоэффективного распыления в значениях дозы FPD и фракции FPF, распылять следует очень небольшой объем препарата. С другой стороны, при современном техническом уровне механических дозирующих клапанов для медицинских аэрозолей, имеющих объем от 20 до 100 мкл, аэрозольный препарат очень сложно дозировать так, чтобы отмерялся точный небольшой объем. Обычные механические дозирующие клапаны не могут дозировать объем меньше, чем или равный 20 мкл и обеспечивать повторяемость приемлемой дозы.

Кроме того, либо снижение содержания HFA, либо уменьшение объема клапана отрицательно сказывается на количестве лекарства, которое можно растворить. Поэтому, возникает проблема с обеспечением возможности высокоэффективного распыления больших объемов (т.е. не менее 100 мкл) и/или препаратов, содержащих уменьшенные количества HFA. Известный подход состоит в сочетании электронных компонентов (например, электромагнитного клапана) с традиционными ингаляторами MDI, чтобы обеспечивать более точное дозирование с меньшими объемами.

Патент EP 0111163, например, дает описание устройства с электронным компонентом для дозирования предварительно заданной дозы лекарственного средства. В данном устройстве имеются два основных компонента: электромагнитный клапан, который открывается и закрывается в соответствии с электронной системой выдержки времени, и рассеивающий элемент, колебательная система, предназначенная для распыления ингаляционной текучей среды, выпускаемой отверстием клапана. Давление для вытеснения текучей среды из контейнера создается подпружиненным поршнем, прикладывающим усилие к ингаляционной жидкости. Длительность открывания клапана определяет величину выпускаемой дозы. Однако, используемое устройство не является типичным дозирующим ингалятором под давлением для лекарственного препарата, так как давление для вытеснения текучей среды из контейнера обеспечивается подпружиненным поршнем, прикладывающим усилие к ингаляционной жидкости.

Патентная заявка WO 87/04354 дает описание системы, в которой применен электромагнитный клапан для дозирования дозы из обычного ингалятора MDI. Ингалятор MDI удерживают в задействованном положении, и доза выпускается при открывании клапана по электронному или механическому сигналу. Объем дозы является программируемым в соответствии с массовым расходом. Клапан может открываться и закрываться в импульсном режиме для обеспечения суммарного объема дозы за несколько коротких выбросов. Даже если бы утверждалось, что данный подход повышает эффективность и улучшает доставку лекарства, никакого практического примера или демонстрации данного подхода не предоставлено.

Существует потребность в усовершенствованном электронном ингаляторе MDI, способном выдавать оптимальную дозу аэрозольного препарата так, чтобы выполнялось распыление для выпуска вдыхаемого лекарственного средства.

Цели изобретения

Цель настоящего изобретения состоит в улучшении рабочих характеристик или решения, по меньшей мере, некоторых из проблем, связанных с известным уровнем техники.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение предлагает способ и систему в соответствии с прилагаемой формулой изобретения.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ формирования аэрозольного облака, содержащего дозу высокодисперсных частиц лекарственного средства, с помощью устройства, содержащего емкость дозирующего ингалятора под давлением (MDI), вмещающую раствор препарата лекарственного средства, применяемого с HFA пропеллентами, при этом, емкость ингалятора MDI соединена с электронным клапаном, и клапан предназначен для получения сигналов управления из микропроцессора, причем, способ содержит следующие этапы: этап сопровождения в запоминающем устройстве, по меньшей мере, одного набора параметров лекарственного средства, причем, каждый набор параметров содержит количественный показатель, указывающий суммарное количество аэрозольного лекарственного средства, подлежащего дозированию во время сеанса введения лекарственного средства; этап микропроцессорного управления открыванием электронного клапана, что допускает дозирование суммарного количества аэрозольного лекарственного средства в течение суммарного времени ингаляции путем множества последовательных малообъемных импульсов, причем, временной интервал между последовательными малообъемными импульсами составляет меньше, чем 100 мс, и объем лекарственного средства, доставляемого в течение каждого единичного импульса, составляет меньше, чем 5 мкл, чтобы минимизировать суммарное время ингаляции наряду с обеспечением возможности доставки предварительно заданного количества аэрозольного лекарственного средства.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения длительность каждого малообъемного импульса задают так, что фракция респирабельных частиц (FPF) аэрозольного лекарственного средства максимально увеличивается, и количество фракции FPF аэрозоля, доставляемого в течение каждого единичного импульса, вычисляется в соответствии со следующей формулой:

FPF (%) = .

Где масштабный коэффициент k зависит от содержания HFA системы и характеристик сопла (Lewis, D.A. et al (2004) «Theory and Practice with Solution Systems» Proc. Respiratory Drug Delivery IX, Vol 1, 109-115).

Во втором аспекте изобретения временной интервал между последовательными малообъемными импульсами задают так, чтобы максимально увеличить фракцию респирабельных частиц при распылении большого объема препарата.

В предпочтительном варианте осуществления временной интервал между последовательными малообъемными импульсами равен 50 мс, и объем лекарственного средства, доставляемого в течение каждого единичного импульса, равен 2 мкл.

В дополнительном аспекте изобретения запоминающее устройство содержит множество наборов параметров лекарственных средств, и вычисление временного интервала между множеством последовательных малообъемных импульсов и количества лекарственного средства, доставляемого в течение каждого единичного импульса, выполняется в ответ на выбор пользователем одного из множества наборов параметров лекарственных средств.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения HFA пропелленты содержат, например, HFA 134a (1,1,1,2-тетрафторэтан), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) или их смесь.

В варианте осуществления изобретения ингалятор MDI соединен с множеством электронных клапанов и множеством емкостей, при этом, каждая емкость соединена с, по меньшей мере, одним из множества электронных клапанов, причем, каждый клапан выполнен с возможностью доставки отличного аэрозольного препарата.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предлагается система, которая содержит компоненты, выполненные с возможностью реализации вышеописанного способа.

Предлагается также устройство для дозирования аэрозольного лекарственного средства, при этом, устройство содержит: дозирующий ингалятор под давлением (MDI), применяемый с HFA пропеллентами; по меньшей мере, одну емкость, выполненную с возможностью вмещения аэрозольных лекарственных средств; по меньшей мере, один электронный клапан, соединенный с ингалятором MDI; микропроцессор для управления открыванием электронного клапана, допускающим дозирование предварительно заданного количества аэрозольного лекарственного средства в течение суммарного времени ингаляции путем множества последовательных малообъемных импульсов, причем, временной интервал между последовательными малообъемными импульсами настраивается так, чтобы минимизировать суммарное время ингаляции наряду с обеспечением возможности доставки предварительно заданного количества аэрозольного лекарственного средства.

В дополнительном варианте осуществления устройство содержит множество (например, 2) электронных клапанов и множество емкостей, при этом, каждая емкость соединена с, по меньшей мере, одним из множества электронных клапанов, причем, каждый клапан выполнен с возможностью доставки отличного аэрозольного препарата.

Еще один дополнительный аспект настоящего изобретения предлагает компьютерную программу для выполнения вышеописанного способа.

Способ и система в соответствии с предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения позволяют оптимизировать дозирование аэрозольных лекарственных средств посредством «импульсного формирования» суммарного объема дозы в виде последовательности коротких малообъемных выбросов. Интервал между двумя импульсами сокращают насколько можно, чтобы не получать взаимодействующих струй. Характеристики аэрозоля, при дозировании малого объема, например, <10 мкл, повышают посредством увеличения фракции респирабельных частиц, в частности, при импульсном формировании дозы для обеспечения большого суммарного объема дозы. Благодаря применению электромагнитного клапана, лекарственное средство можно доставлять в одном малообъемном импульсе; или в нескольких малообъемных импульсах. Рабочие характеристики можно настраивать для получения предпочтительной дозы и фракции респирабельных частиц. Посредством манипуляции выдержками времени электромагнитного клапана, единственный препарат с концентрацией X можно использовать для обеспечения некоторого диапазона доз, например, 50 мкг; 100 мкг; 200 мкг; 400 мкг. Авторы изобретения применили минимальный интервал между импульсами для обеспечения отдельных «невзаимодействующих» струй, что позволяет выдерживать суммарное время ингаляции, сравнимое с приведением в действие обычного однодозового ингалятора MDI. Кроме того, гибкость приведенной системы позволяет использовать несколько клапанных систем с отдельным управлением для синхронизации попеременного дозирования двух или более отдельных препаратов, наряду с получением улучшенных, но индивидуальных характеристик аэрозолей.

Краткое описание чертежей

В дальнейшем приводятся, для примера, ссылки на прилагаемые чертежи, на которых:

Фигура 1 - схематичное изображение электронной модели ингалятора MDI (EMM) в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения;

Фигура 2 - график временного зазора между импульсами в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения;

Фигуры 3a и 3b - изображения, соответственно одиночной и сдвоенной системы модели EMM в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения;

Фигуры 4-7 - графики различных параметров способа дозирования респирабельных частиц в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения;

Фигуры 8, 9A и 9B - изображения рабочих компонентов моделей 1 и 2e, соединенных с соответствующим клапаном с микродозирующим соплом;

Фигуры 10 и 11 - влияние разделения импульса на доставку лекарства и на эффективность доставки препарата E из рабочих компонентов моделей 1 и 2e.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

Способ в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения использует электромагнитные клапаны для дозирования дозы из обычного ингалятора MDI. Для распыления под давлением применяют препарат на основе пропеллента. Электронный электромагнитный клапан, используемый в предпочтительном варианте осуществления для моделирования обычного ингалятора MDI, может действовать под давлением до 8 бар; пригоден для традиционных HFA пропеллентов, например, HFA 134a (1,1,1,2-тетрафторэтан); HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) или их смеси. Подача электронного сигнала в клапан определяет длительность периода, в течение которого открыт клапан; что затем определяет объем дозы. Подачей нескольких сигналов с течением времени можно эффективно «импульсно формировать» дозу, чтобы получать суммарный объем дозы. Посредством импульсного формирования небольших объемов можно обеспечить повышение эффективности распыленной аэрозольной дозы; с улучшением, тем самым, доставки лекарства.

Эффективность устройства MDI зависит от дозы, осаждаемой в подходящем месте в легких. Осаждение изменяется под влиянием распределения аэродинамических размеров частиц препарата, которое можно охарактеризовать in vitro с помощью нескольких параметров.

Распределение аэродинамических размеров частиц препарата согласно изобретению можно охарактеризовать с использованием каскадного импактора в соответствии с процедурой, описанной в Европейской фармакопее, 6-е издание, 2009 (6.5), часть 2.09.18. Устройства E, работающего в диапазоне расходов от 30 л/мин до 100 л/мин, или устройства D, каскадного импактора Андерсена (ACI), работающего с расходом 28,3 л/мин. Осаждение лекарства на каждой пластине импактора ACI определяют методом высокоэффективной жидкофазной хроматографии (HPLC).

Для частиц, испускаемых ингалятором MDI под давлением, можно определять следующие параметры:

- масс-медианный аэродинамический диаметр (MMAD) является диаметром, относительно которого равномерно распределены массовые аэродинамические диаметры испускаемых частиц;

- доставляемую дозу вычисляют как частное от деления кумулятивного осаждения в импакторе ACI на число включений на один эксперимент;

- вдыхаемую дозу (дозу респирабельных частиц = FPD) получают делением осаждения от каскадов 3 (S3) до фильтра (AF) импактора ACI, что соответствует частицам с диаметрами ≤4,7 мкм, на число включений на один эксперимент;

- вдыхаемую фракцию (фракцию респирабельных частиц = FPF), которая равна процентному отношению между вдыхаемой дозой и доставляемой дозой;

- «высокодисперсную» дозу получают делением осаждения от каскадов 6 (S6) до фильтра, что соответствует частицам с диаметрами ≤1,1 микрон, на число включений на один эксперимент.

На фигуре 1 изображена электронная модель ингалятора MDI (EMM), применяемая для реализации способа в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения. Клапан-емкость 101 ингалятора MDI соединен, например, резиновой трубкой с микродозирующим клапаном 103, например, электромагнитным клапаном. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, система допускает поддержку узла 101 клапана-емкости ингалятора MDI, снабженного клапаном непрерывного действия, во включенном положении, чтобы постоянная подача жидкого препарата передавалась в микродозирующий клапан (например, электромагнитный клапан) 103, соединенный с коммерческий доступной сопловой конструкцией, пригодной для дозирования лекарственного аэрозоля, поддерживаемого под давлением обычными HFA пропеллентами, например, HFA 134a и/или HFA 227. В предпочтительном варианте осуществления, узел EMM соединен с дозатором (не показанным), который может применяться пациентом для ингаляции. Электромагнитный микродозирующий клапан 103 обычно вставлен в обычный рабочий компонент ингалятора MDI на уровне блока штока, как показано на фиг. 1, или рабочий компонент специальной конструкции, как показано на фиг. 2.

Система дозирующего ингалятора модели с электронным управлением, использующая способ в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения может доставлять небольшие объемы, например, от 50 мкл вплоть до 1-2 мкл в одном импульсе. Выбор либо коммерчески доступной «трубки», либо «длинного» сопла (обоих с внутренним диаметром 0,254 мм и длиной 17,78 мм, но различающихся по внешнему диаметру выпускного отверстия, 0,51 и 1,27 мм, соответственно) в сочетании с микродозирующим электромагнитным клапаном позволяет имитировать характеристику распыления обычных рабочих компонентов с диаметрами сопла 0,30 мм или 0,42 мм для ингалятора MDI под давлением. Можно также использовать, так называемое, «короткое» сопло (с внутренним диаметром 0,254 мм, длиной 8,84 мм и внешним диаметром 2,5 мм). Возможность разнообразного позиционирования сопла, в сочетании с возможностью управления несколькими системами емкость-сопло обеспечивает гибкую конструкцию новых систем доставки лекарств, которые можно отбирать в зависимости от преимуществ доставки лекарств. Фракция респирабельных частиц ингалятора MDI, как ранее выяснилось, находится в обратно пропорциональной зависимости от корня четвертой степени из объема дозы (смотри, например, Lewis, D. A. et al (2004). «Theory and Practice with Solution Systems». Proc. Respiratory Drug Delivery IX, Vol 1, 109-115). В данном отчете указано, что фракция респирабельных частиц импульсных систем с несколькими узлами емкость-сопло находится в обратно пропорциональной зависимости от корня четвертой степени из суммарного объема импульса, а не из суммарного объема дозы. Поскольку суммарный объем дозы 50 мкл можно доставлять в виде последовательности малообъемных импульсов за время, необходимое для доставки одной 50-мкл дозы из стандартного 0,30 мм рабочего компонента, эффективность можно значительно повысить с использованием упомянутого импульсного способа. Как выяснилось, система с засопловым разделением, рабочие компоненты с трубкой и отверстием, содержащие систему EMM, не допускают изменений в струях за отверстием. Сужение распределений частиц по размерам связали с повышением скорости воздушной оболочки, окружающей исходящую струю. Одновременное распыление из двух сопел приводило к взаимодействию струй, смешению препарата (за соплом) и похожим распределениям из каждого сопла.

Для получения отдельных доз препарата, требуется определить время, необходимое для разделения нескольких доз препарата. На фигуре 4 показаны дозы, доставляемые 5×10-мкл импульсами беклометазона дипропионата, BDP, 50 мкг/10 мкл, 15% по массе этанола, пропеллент HFA 134a с доведением до 100% по массе препарата, при разных временных интервалах, разделяющих импульсы.

Наборы импульсов, разделенных интервалами свыше 25 мс, давали стабильные доставляемые дозы. При использовании упомянутых программ не было наложения импульсов, и каждый импульс доставлял отдельную дискретную дозу препарата.

Следовательно, за ~0,19 с можно доставлять 5×10-мкл импульсов с использованием длинного 0,254-мм сопла модели EMM; т.е. быстрее, чем стандартным ингалятором MDI, использующим эквивалентный 0,30-мм рабочий компонент, который доставляет неразделенную 50-мкл дозу за ~0,27 с.

Данное свойство позволяет доставлять два препарата из отдельных емкостей, без взаимодействия между импульсами, за одну ингаляцию.

Модель EMM предлагает возможность импульсного формирования доз системой либо с одним узлом, либо с несколькими узлами емкость-сопло. Данная возможность полезна для оценки, имеют ли данные системы доставки потенциальное лечебное преимущество. В данном разделе использовали следующие два тестовых препарата:

Препарат A

Вещество BDP (беклометазона дипропионат) 250 мкг/50 мкл (0,44% по массе), 15% по массе этанола, 84,56% по массе пропеллента HFA 134a (до 100% по массе).

Препарат B

Будесонид 200 мкг/50 мкл (0,35% по массе), 15% по массе этанола, 1,3% по массе глицерина, 83,35% по массе пропеллента HFA 134a (до 100% по массе).

В вышеприведенных препаратах, обозначение % по массе означает массовое количество компонента, выраженное в процентах от суммарной массы композиции.

В данном разделе рассмотрены данные по четырем режимам доставки; применяли следующие режимы:

1) Одиночная система модели EMM (с длинным соплом) (смотри фигуру 3A), которая доставляет пять 10-мкл импульсов препарата A или пять 10-мкл импульсов препарата B, т.е. A, A, A, A, A или B, B, B, B, B.

2) Сдвоенная система модели EMM (с длинным соплом) (смотри фигуру 3B), которая доставляет 10-мкл импульс препарата A, после чего 10-мкл импульс препарата B; и повторяет приведенную доставку так, чтобы из каждой модели EMM испускалось, в сумме, по 5 доз, т.е. A, B, A, B, A, B, A, B, A, B.

3) Сдвоенная система модели EMM (с длинным соплом) (смотри фигуру 3B), которая доставляет пять 10-мкл импульсов препарата A, после чего пять 10-мкл импульсов препарата B, т.е. A, A, A, A, A, B, B, B, B, B.

4) Сдвоенная система модели EMM (с длинным соплом) (смотри фигуру 3B), которая доставляет 10-мкл импульс препарата A одновременно с доставкой 10-мкл импульса препарата B; и повторяет приведенную доставку так, чтобы из каждой модели EMM испускалось, в сумме, по 5 доз, т.е. A и B, A и B, A и B, A и B, A и B.

Данные, собранные с использованием четырех режимов доставки представлены в таблице 1. При использовании сдвоенных систем емкость-сопло, доставляемая доза снижается по сравнению с дозой одиночной системы емкость-сопло. Предполагается, что данное снижение может быть обусловлено эффектами ориентации и позиционирования нескольких сопел, и упомянутые переменные параметры в настоящее время изучаются.

Таблица 1Программа для сдвоенных микродозирующих клапанов (формат Excel)
	Доставка будесонида, модель EMM, 200 мкг	Доставка BDP (беклометазона дипропионата), модель EMM, 250 мкг
Одиночная или сдвоенная система	Одиноч-ная	Сдвоен-ная	Сдвоенная	Сдвоен-ная	Одиноч-ная	Сдвоенная	Сдвоенная	Сдвоенная
Режим доставки	1	2 (чередо-вание)	3 (раздельно)	4 (одновременно)	1 (-)	2 (чередо-вание)	3 (раздельно)	4 (одновременно)
Дозируемая доза (мкг)	197	165	165	195	251	241	234	245
Доставляемая доза (мкг)	185	141	144	157	235	207	197	189

FPD (доза респирабельных частиц) (мкг)	45	40	37	28	68	66	57	35
FPF (фракция респирабельных частиц) (мкг)	24	29	26	18	29	32	29	19
MMAD (масс-медианный аэродинамический диаметр (мкм)	3,4	3,1	3,2	3,1	2,1	2,0	2,1	2,2

Фракция респирабельных частиц одиночной системы емкость-сопло и сдвоенных систем емкость-сопло с чередующимися импульсами (режим 2 доставки) или раздельными импульсами (режим 3 доставки) сравнимы (вещество BDP 24-29% и будесонид 29-32%). Однако, когда применяют одновременные импульсы (режим 4 доставки), происходит значительное снижение фракции респирабельных частиц (фракция FPF при доставке вещества BDP = 18% и будесонида = 19%). Причина данного снижения поясняется в следующем разделе.

Объем импульса и суммарный объем дозы

Фракция респирабельных частиц дозирующего ингалятора, как опубликовано ранее, находится в обратно пропорциональной зависимости от корня четвертой степени из объема дозы (Lewis D.A. et al, 2004). В настоящем разделе показано, что фракция респирабельных частиц импульсных систем с несколькими узлами емкость-сопло находится в обратно пропорциональной зависимости от корня четвертой степени из суммарного объема импульса.

В таблице 2 представлены восемь исследованных систем доставки вещества BDP с HFA 134a. Системы были либо с одиночной емкостью, либо со сдвоенной емкостью; каждая емкость содержит ингалятор MDI из одной партии препарата A (вещество BDP 0,44% по массе, 15% по массе этанола и 84,56 % по массе пропеллента HFA 134a). Все емкости были запрограммированы на дозирование суммарного объема дозы (V_T) 50 мкл.

Исследованы четыре системы с одной емкостью: 25×2-мкл импульсов, 5×10-мкл импульсов, 2×25-мкл импульсов и 1×50-мкл импульсов. Суммарная масса дозы для каждой системы с одной емкостью составляла 50,7±3,3 мг.

Аналогично, исследованы четыре системы со сдвоенными емкостями с параллельными соплами, центрально расположенными так, что каждая система имитировала четыре системы с одной емкостью; с двумя синхронизированными, импульсно работающими емкостями. Суммарная масса дозы каждой системы со сдвоенными емкостями составляла 100,9±8,5 мг (50,4±4,7 мг на одну емкость). Средняя дозируемая доза на одну емкость для всех систем составляла 227±17 мкг; одиночные значения представлена на фигуре 4.

Таблица 2Восемь систем доставки 250 мкг вещества BDP с пропеллентом HFA 134a, с содержанием 15% по массе этанола
	Объем импульса (мкл), 30-мс разделение
Емкость-сопло 1	2	10	25	50	2	10	25	50
Емкость-сопло 2	-	-	-	-	2	10	25	50
Суммарный объем импульса, VP	2	10	25	50	4	20	50	100
	Объем дозы (мкл)
Число импульсов	25	5	2	1	25	5	2	1
Суммарный объем дозы, VT	50	50	50	50	100	100	100	100

Установлено, что эффективность каждой системы находится в обратно пропорциональной зависимости от корня четвертой степени из суммарного объема импульса, V_P, (см. фигуру 5). Объем импульса модулирует испускаемую дозу так, что эффективность доставки из 50-мкл дозы (систем с одной емкостью) или 100-мкл дозы (систем со сдвоенными емкостями) изменяется от 14 до 45%. Уравнение для прогнозирования фракции респирабельных частиц системы имеет вид:

FPF (%) = .

Масштабный коэффициент k зависит от содержания HFA системы и характеристик сопла (Lewis D.A. et al, 2004). В настоящем примере масштабный коэффициент равен 49,4 и соответствует следующему препарату A (0,44% по массе вещества BDP; 15% по массе этанола; и 84,56% по массе HFA 134a), доставляемому «длинным» соплом, имеющим диаметр 0,254 мм, установленным в рабочем компоненте обычного ингалятора pMDI. На фигуре 6 показано соотношение 1:1 между измеренной и вычисленной дозой респирабельных частиц (FPD).

Уравнение 1 и фигура 6 показывают, что дозу FPD из систем с HFA 134a с известной доставляемой дозой можно прогнозировать. Сложности взаимодействия струй с корпусом рабочего компонента остаются пока непонятными, но известно, что позиционирование и ориентация сопла(сопел) имеет большое значение. На фигуре 7 показано, что, при использовании сдвоенной системы емкость-сопло, доставляемая доза уменьшается в сравнении с одиночной системой емкость-сопло.

Импульсное формирование дозы и разделение импульсов

Авторы исследовали минимальный интервал между импульсами для получения раздельных «невзаимодействующих» струй, что позволяет выдерживать суммарное время ингаляции сравнимым с приведением в действие обычного однодозового ингалятора MDI.

Для обеспечения отдельного последовательного дозирования препарата применяли задержку между каждыми электрическими импульсами, подаваемыми в микродозирующий клапан. Для оценки периода, разделяющего последовательно выдаваемые дозы, длительность струи каждого дозирования измеряли с использованием аудиоданных длительности, полученных микрофоном, установленным в фиксированное положение вблизи ингалятора MDI. Микрофон был соединен с компьютером, и аудиосигналы разных измерений записывались и обрабатывались с использованием специального программного обеспечения, с помощью которого каждая кривая для каждого дозирования выбиралась, изменялась в масштабе в начало и конец, обрезалась для оставления только кривой длительности струи и совмещалась с другой кривой, анализировалась и сравнивалась.

Для каждого испытываемого сопла и испытываемого препарата, аудиоданные длительности определяли для заданных объемов доз 2, 5, 10, 50 и 100 мкл для двух препаратов:

Препарат C

Вещество BDP 50 мкг/50 мкл (0,087% по массе), 12% по массе этанола, 87,913% по массе пропеллента HFA 134a (доведение до 100% по массе), и

Препарат D

100% по массе пропеллента HFA 134a, упакованного в технические средства эквивалентных ингаляторов MDI.

Препараты дозировали рабочим компонентом модели 1, показанным на фиг. 8, изготовленным путем модификации обычного рабочего компонента ингалятора MDI посредством удаления блока штока, размещения микродозирующего клапана через отверстие, обеспеченное в задней стенке рабочего компонента, установки сопла 21 мм из отверстия загубника.

Все данные о лекарствах являются средним по двум последовательным дозам, отобранным из микродозирующего клапана и выпущенным с интервалом, по меньшей мере, 1 минута.

Длительность струи, P', доз (заданные объемы: 2, 5, 10, 50 и 100 мкл), выпущенных из коммерчески доступных короткого, длинного и трубчатого сопел, представлены в таблицах 3, 4 и 5, соответственно.

Таблица 3Длительность струи по аудиосигналу (n=5): Короткое сопло
Препарат	Заданная доза (мкл)	Средняя масса выброса (мг)	Длительность импульса,P (мс)	Длительность струи, P' (мс)	Δt=P'-P(мс)
C	2	2,1	3	30	27	27
5	5,4	7	50	43	45±2
10	11,2	23	67	44
50	59,2	165	210	45
100	109,4	332	379	47
D(100% HFA 134a)	2	2,3	2