Быстрорастворимая фармацевтическая композиция

Быстрорастворимая фармацевтическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Рассматриваемое изобретение относится к быстрорастворимым фармацевтическим композициям, к способам их изготовления и к их применению в лечении и профилактике заболеваний млекопитающих, в частности людей.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Быстрорастворимые фармацевтические лекарственные формы, которые предназначены для высвобождения активного ингредиента в полости рта, хорошо известны и могут применяться для доставки широкого ряда лекарственных средств (Critical Reviews in Therapeutic Drugs Carrier Systems, 21 (6): 433-475 (2004); Seager H. (1998), J. Phar. Pharmacol 50: 375-382; Bandari et al. (January 2008), Asian Journal of Pharmaceutics 2-11).

Лекарственное средство в быстрорастворимой лекарственной форме может физически удерживаться в матрице, состоящей, например, из маннита и рыбьего желатина (EP 1501534; EP 1165053), модифицированного крахмала (US 6509040), пуллулана в комбинации с аминокислотой (ЕР 1803446) или мальтодекстрина в комбинации с сорбитом (US 2004/0228919). Раствор, суспензию или дисперсию лекарственного средства и вещество-носитель можно помещать в полости блистера, замораживать и затем лиофилизировать. Однако лекарственные формы, изготовленные таким образом, обычно являются хрупкими и ломкими, имеют ограниченную физическую прочность и не могут выдерживать никакого давления. Кроме того, дозированные единицы, изготовленные таким образом, трудно упаковывать и распаковывать.

В рассматриваемом изобретении предлагается улучшенная быстродиспергирующаяся лекарственная форма.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В рассматриваемом изобретении предлагаются новые быстрорастворимые пероральные фармацевтические композиции обычно в стандартной лекарственной форме, обычно пероральные лиофилизаты (также называемые распадающимися в полости рта таблетками). Быстрорастворимые лекарственные формы по изобретению имеют относительно высокий предел прочности на разрыв (сила, необходимая для разламывания таблетки в тестировании на трехточечный изгиб), с одной стороны, и быструю(ое) распадаемость/растворение, с другой стороны. Этот относительно высокий предел прочности на разрыв позволяет, среди прочего, легко извлекать композицию из ее упаковки, обычно блистерной упаковки, без разрушения. Со стандартной лекарственной формой по изобретению обычно можно обращаться аналогично обращению с обычной прессованной таблеткой, когда распад происходит только при контакте с водной жидкостью или со слюной во рту.

В одном воплощении настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая открытую матричную сетчатую структуру, несущую фармацевтически активный ингредиент, где открытая матричная сетчатая структура состоит из левана и инулина.

В другом воплощении настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая матрицу, несущую фармацевтически активный ингредиент, где матрица быстро распадается при контакте с водным раствором или со слюной и где указанная матрица содержит леван и инулин.

Фармацевтическая композиция по изобретению является уникальной, поскольку она имеет относительно высокий предел прочности на разрыв, с одной стороны, и быстрое растворение в водной среде или в слюне, с другой стороны.

Относительно высокий предел прочности на разрыв позволяет обращаться с композицией аналогично обращению со стандартной прессованной таблеткой, включая, в частности, извлечение из упаковки, в которой они содержатся, например блистерной упаковки, без риска повреждения лекарственной формы между пальцами. Несмотря на такой предел прочности на разрыв, композиция по изобретению быстро распадается при контакте с водной средой или со слюной, в частности, композиция быстро распадается при пероральном приеме. Распад в водной среде или в полости рта при употреблении (когда она распадается при контакте со слюной) происходит обычно в пределах менее 30 секунд и чаще в пределах менее 10 секунд, иногда менее 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или даже 1 секунды.

Таким образом, в изобретении дополнительно предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически активный ингредиент, имеющая предел прочности на разрыв, позволяющий потребителю обращаться с композицией (обычно в стандартной лекарственной форме) аналогично обращению с прессованной таблеткой, где фармацевтическая композиция по изобретению обычно имеет предел прочности на разрыв в диапазоне от примерно 0,05 до 1,6 Н/мм² и высокую скорость растворения, так что по меньшей мере 80% композиции распадается в водной среде или в слюне за менее чем 30 секунд, иногда менее чем 10 секунд и даже менее 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 секунды.

Фармацевтическая композиция по изобретению может быть получена посредством сублимирования растворителя (например, воды), например в процессе лиофильной сушки, из жидкого препарата, который содержит активный ингредиент и матрицеобразующий(ие) агент(ы) в растворе. Согласно одному воплощению количества жидкого препарата, соответствующие единичной дозе, вносят в углубления и затем выполняют сублимирование, получая таким образом (после сублимирования) фармацевтическую композицию в стандартной лекарственной форме. Углубления могут представлять собой углубления открытой блистерной упаковки, и после стадии сублимирования и получения таким образом в углублениях твердой стандартной лекарственной формы композиции над углублениями помещают герметизирующую пленку или фольгу с получением запечатанной блистерной упаковки.

В изобретении дополнительно предлагается способ получения фармацевтической композиции, который включает сублимирование растворителя из жидкого препарата, содержащего фармацевтически активный ингредиент и леван и инулин в растворителе.

В изобретении также предлагается способ получения фармацевтической композиции, включающий (а) получение раствора, содержащего леван и инулин и активный ингредиент в растворителе; (б) замораживание указанного раствора; (в) сублимирование растворителя из замороженного раствора, где фармацевтическая композиция, полученная таким образом, представляет собой быстродиспергирующуюся лекарственную форму, которая распадается в пределах менее чем 30 секунд при контакте с водным раствором или со слюной.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В рассматриваемом изобретении предлагается быстрорастворимая, обычно распадающаяся во рту, фармацевтическая композиция, как правило, получаемая и предлагаемая в стандартной лекарственной форме, обычно перорального лиофилизата, содержащая активный ингредиент и один или более эксципиентов. По меньшей мере два эксципиента, обычно основные матрицеобразующие агенты, представляют собой полисахариды леван и инулин.

Ниже приведены некоторые термины, используемые выше и ниже в данной патентной заявке и формуле изобретения.

Термины "активный ингредиент" или "фармацевтически активный ингредиент" используются в данном описании изобретения взаимозаменяемо.

Термин "фармацевтическая композиция" и "композиция" взаимозаменяемо используются в данном описании изобретения для обозначения фармацевтической композиции по изобретению.

Термин "стандартная лекарственная форма" или "лекарственная форма" используется в данном описании изобретения для обозначения указанной композиции, которую готовят в виде препарата с количеством активного фармацевтического ингредиента (API) в дозе для введения в виде однократной дозы целевому субъекту. Стандартная лекарственная форма может быть адаптирована в зависимости от природы активного ингредиента, назначения, стадии заболевания и различных других факторов, известных как таковых, для одного, двух, трех или любого другого количества введений в сутки.

Термин "несущая" следует понимать как охватывающий любую форму взаимодействия между активным ингредиентом и матрицей, которое позволяет матрице удерживать и/или содержать некоторое количество активного ингредиента и высвобождать его в водную среду или в слюну при распаде матрицы.

Термин "матрица" следует понимать как означающий твердую среду-носитель для активного ингредиента. Матрица содержит по меньшей мере два эксципиента. Эксципиенты, которые образуют матрицу, могут иногда упоминаться в данном описании изобретения как "матрицеобразующие агенты" и каждый указанный агент как "матрицеобразующий агент".

Термин "открытая матричная сетчатая структура" следует понимать как охватывающий матрицу из водорастворимого или вододиспергируемого вещества-носителя (матрицеобразующего(их) агента(ов)), имеющего распределенные по всему объему пустоты. Матрица быстро распадается при контакте с водным раствором или со слюной.

В одном воплощении матрицеобразующими агентами в композиции являются леван и инулин. В другом воплощении в композиции могут присутствовать один или более вторичных матрицеобразующих агентов.

Неограничивающие примеры сахаров, сахарных спиртов, моносахаридов, дисахаридов, трисахаридов, полисахаридов, белков, аминокислот, камедей и тому подобного, которые являются полезными в качестве вторичных матрицеобразующих агентов, включают, без ограничения ими, маннит, трегалозу, рафинозу, инозит, пуллулан, сахарозу, лактозу, декстрозу, эритрит, ксилит, лактит, мальтит, изомальт, аланин, аргинин, треонин, глицин, цистеин, серин, гистидин, валин, пролин, лизин, аспарагин, глутамин, рибозу, глюкозу, галактозу, фруктозу, мальтозу, мальтотриозу, гуаровую камедь, ксантановую камедь, трагакантовую камедь, вигум (Veegum) и так далее.

Обычно остальной частью композиции может быть матрица. Таким образом, процентное содержание матрицы из левана и инулина может приближаться к 100%. Количество вторичного матрицеобразующего агента, полезного в соответствии с настоящим изобретением, может меняться от примерно 0 до примерно 90%.

В одном воплощении изобретения леван является основным матрицеобразующим агентом в композиции. В другом воплощении инулин является основным матрицеобразующим агентом в композиции. В еще одном воплощении композиция дополнительно содержит манит, или рафинозу, или трегалозу, или их комбинации в качестве вторичных матрицеобразующих агентов.

В одном воплощении леван и инулин являются матрицеобразующими агентами, составляющими 10-99,99% от общей массы композиции. В другом воплощении леван и инулин составляют 30-85% от общей массы композиции. В еще одном воплощении леван и инулин составляют 40-70% от массы композиции. В еще одном воплощении леван и инулин составляют 50-65% от общей массы композиции.

В других воплощениях манит, или трегалозу, или рафинозу, или их комбинации используют в качестве вторичных матрицеобразующих агентов, составляющих 0-89,99% от общей массы композиции. В одном воплощении эти вторичные матрицеобразующие агенты составляют 15-50% от общей массы композиции. В другом воплощении эти вторичные матрицеобразующие агенты составляют 25-50% от общей массы композиции.

Таким образом, композиция по изобретению может представлять собой композицию, содержащую леван и инулин в качестве основных матрицеобразующих агентов, и манит, или трегалозу, или рафинозу (или их комбинации) в качестве вторичного матрицеобразующего агента, с леваном и инулином, составляющими 10-99,99% (все % ингредиента представлены в единицах масс./масс., означая массу указанного ингредиента от массы всех компонентов объединенной композиции), и вторичным матрицеобразующим агентом, составляющим 0-89,99%, обычно 25-50%. Содержание активного ингредиента может обычно (но не исключительно) составлять вплоть до 90% от всей композиции, обычно в диапазоне 0,01-70% в зависимости от природы активного ингредиента. В одном воплощении активный ингредиент составляет 0,01-1% от общей массы композиции. В другом воплощении активный ингредиент составляет 0,5-2% от общей массы композиции. В еще одном воплощении активный ингредиент составляет 5-30% от общей массы композиции. В других воплощениях активный ингредиент составляет 20-40% от общей массы композиции. В других воплощениях активный ингредиент составляет 60-90% от общей массы композиции.

В одном воплощении композиция по изобретению не содержит рыбий желатин. В другом воплощении композиция по изобретению не содержит модифицированный крахмал. В другом воплощении композиция по изобретению не содержит пуллулан в комбинации с аминокислотой. В другом воплощении композиция по изобретению не содержит мальтодекстрин в комбинации с сорбитом.

"Время распада" и "время растворения" в данном описании изобретения используются взаимозаменяемо, и их следует понимать как означающие время, необходимое для растворения или распада композиции по изобретению в водном растворе или при помощи слюны в полости рта.

"Время растворения в полости рта" при использовании в данном описании изобретения следует понимать как означающее время, необходимое для растворения композиции по изобретению в полости рта.

"Быстрый(ое)/скорый(ое) распад/растворение" при использовании в данном описании изобретения следует понимать как охватывающий распад по меньшей мере 80% композиции по изобретению, обычно 90% и чаще всего 100% композиции в водной среде или в слюне (в полости рта) в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд и иногда даже в пределах 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 секунды.

Примеры водной среды при использовании в данном описании изобретения представляют собой воду или буфер (например, дигидрофосфат калия, гидрофосфат калия, гидрофосфат натрия) или искусственную слюну, как описано в Morjaria et. al (May 2004), Dissolution Technologies 12-15.

Слюна при использовании в данном описании изобретения относится к слюне в полости рта млекопитающего, в частности человека.

"Предел прочности на разрыв" при использовании в данном описании изобретения следует понимать как силу, требующуюся для разламывания таблетки, измеренную посредством тестирования на трехточечный изгиб, где на таблетку воздействуют напряжением изгиба (Mohd et al. (2002), Drug Development and Industrial Pharmacy 28 (7): 809-813).

В одном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению имеет предел прочности на разрыв в диапазоне примерно 0,05-1,6 Н/мм². В другом воплощении фармацевтическая композиция по изобретению имеет предел прочности на разрыв в диапазоне примерно 0,05-1,4 Н/мм². В еще одном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению имеет предел прочности на разрыв в диапазоне примерно 0,1-0,3 Н/мм².

Предусмотрено, что фармацевтическая композиция по изобретению имеет высокую скорость распада/растворения, так что по меньшей мере 80% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд. В одном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению имеет такую высокую скорость распада/растворения, что по меньшей мере 90% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд.

В одном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению имеет предел прочности на разрыв в диапазоне примерно 0,05-1,6 Н/мм² и такую высокую скорость распада/растворения, что по меньшей мере 80% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд.

В другом воплощении изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически активный ингредиент, имеющая предел прочности на разрыв в диапазоне от примерно 0,05 до 1,4 Н/мм² и такую высокую скорость распада/растворения, что по меньшей мере 80% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд.

В другом воплощении изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически активный ингредиент, имеющая предел прочности на разрыв в диапазоне от примерно 0,1 до 0,3 Н/мм² и такую высокую скорость распада/растворения, что по меньшей мере 80% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд.

В одном воплощении фармацевтическая композиция по изобретению имеет предел прочности на разрыв в диапазоне примерно 0,05-1,6 Н/мм² и такую высокую скорость распада/растворения, что по меньшей мере 90% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд.

В другом воплощении изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически активный ингредиент, имеющая предел прочности на разрыв в диапазоне от примерно 0,05 до 1,4 Н/мм² и такую высокую скорость распада/растворения, что по меньшей мере 90% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд.

В другом воплощении изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически активный ингредиент, имеющая предел прочности на разрыв в диапазоне от примерно 0,1 до 0,3 Н/мм² и такую высокую скорость распада/растворения, что по меньшей мере 90% композиции растворяется в водной среде или в слюне в пределах 30 секунд, обычно в пределах 10 секунд.

Открытая матричная сетчатая структура дает жидкости возможность проникать в лекарственную форму через пустоты и распространяться по ее внутренней части. При пропитывании водными средами (такими как слюна, вода и так далее) вещество-носитель как внутренней, так и внешней части лекарственной формы подвергается действию водной среды или слюны, посредством чего сетчатая структура вещества-носителя быстро распадается/растворяется.

Открытая матричная структура имеет пористый характер и увеличивает распадаемость лекарственной формы по сравнению с обычными твердыми формованными фармацевтическими лекарственными формами, такими как (гранулированные и прессованные) таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории и пессарии. Следствием быстрого распада является быстрое высвобождение активного ингредиента, который несет матрица.

В рассматриваемом изобретении вещество-носитель открытой матричной сетчатой структуры представляет собой леван или его производное в комбинации с инулином или его производным.

Леван (также называемый leaven, левулозан, полифруктозан, полифруктоза и полилевулан) представляет собой полимер фруктозы C₆H₁₂O₆. Леван представляет собой полисахарид с β-(2->6)-связями между кольцами фруктозы, где цифры указывают атомы углерода в кольце фруктозы, которые связаны, и β описывает стереохимическое расположение. Леваны также были описаны как фруктаны, в которых преобладающая гликозидная связь между D-фруктофуранозидными мономерными единицами представляет собой β-(2->6). Леваны обычно производятся микроорганизмами и не встречаются в виде высокомолекулярных соединений в растениях. Некоторые низкомолекулярные леваны с молекулярной массой менее 100000 Дальтон могут встречаться в травах.

Следует понимать, что при использовании в данном описании изобретения "леван" включает леван, полученный из любого одного или более источников, таких как, без ограничения ими, A. indicus, A. versicolor, Acetobacter suboxydans, Achromobacter spp., Actinomycenes sp., Actinomyces viscosus, Aerobacter aerogenes, Aerobacter levanicum, Aspergillus sydowi, Azotobacter chroococcum, Bacillus polymyxa, Bacillus licheniformis, Bacillus macerans, Bacillus megatherium, Bacillus mesentericus, Bacillus subtilis, Bacillus vulgatus, Corynbacterium laevaniformans, Erwinia herbicola, Gluconobacter oxydans, Leuconostoc mesenteroides, Odontomyces viscosus, Phytobacterium vitrosum, Phytomonas pruni, Psuedomonas Fluorescens, Pseudomonas Syringae, Pseudomonas prunicola, Rothis dentocariosa, Serratia kiliensis, Steptococcus bovis, Steptococcus mutans, Steptococcus salivarius, Xanthomonas campestris, Xanthomonas pruni, Zymomonas mobilis и так далее. В конкретном воплощении леван получают из видов Zymomonas и Bacillus. В более конкретном воплощении леван получают из Zymomonas mobilis.

Следует понимать, что вместо левана также можно использовать производные левана (например, как описано в WO 98/03184).

Инулин представляет собой полимер фруктозы C₆H₁₂O₆, обычно имеющий концевую глюкозу. Инулин представляет собой полисахарид с β-(2->1)-связями между кольцами фруктозы, где цифры указывают атомы углерода во фруктозном кольце, которые связаны, и В описывает стереохимическое расположение. Инулины продуцируются многими типами растений.

Следует понимать, что инулин при использовании в данном описании изобретения включает инулин, полученный из любого одного или более источников, таких как, без ограничения ими, растения, которые содержат высокие концентрации инулина и которые включают, без ограничения ими, девясил (Inula helenium); одуванчик (Taraxacum officinale); дикий ямс (Dioscorea spp.); топинамбур (Helianthus tuberosus); цикорий (Cichorium intybus); хикаму (Pachyrhizus erosus); лопух (Arctium lappa); репчатый лук (Allium сера); чеснок (Allium sativum); агаву (Agave spp.); якон (Smallanthus sonchifolius spp.); и камассию (Camassia spp.). В конкретном воплощении инулин получают из цикория (Cichorium intybus).

Фармацевтически активный ингредиент может охватывать любой фармацевтический ингредиент, такой как лекарственное средство, соединение, пептид, полипептид, нуклеотид и так далее.

Неограничивающими примерами лекарственных средств, которые может нести открытая матричная сетчатая структура согласно рассматриваемому изобретению, являются анальгетики, альфа-блокаторы, противоаллергические, противоастматические (аллергический ринит, хроническая крапивница), противовоспалительные, антацидные, антигельминтные, антиаритмические средства, противоартритные, антибактериальные, противотревожные средства, антикоагулянты, антидепрессанты, противодиабетические, противодиарейные средства, антидиуретики, противоэпилептические, противогрибковые, противоподагрические, антигипертензивные средства, средства против недержания, против бессонницы, противомалярийные, противомигренозные, антимускариновые, противоопухолевые средства и иммунодепрессанты, антипротозойные, противоревматические средства, противоринитные, противоспазматические средства, антитиреоидные, противовирусные средства, анксиолитики, седативные, снотворные средства и нейролептики, бета-блокаторы, средства против доброкачественной гиперплазии (ВНР), кардиотонические инотропные средства, кортикостероиды, средства от кашля, цитотоксические средства, противоотечные средства, средства при диабетическом гастростазе, диуретики, ферменты, противопаркинсонические, желудочно-кишечные средства, антагонисты гистаминовых рецепторов, средства при бесплодии, эндометриозе, гормонозаместительную терапию, липидорегулирующие агенты, местные обезболивающие средства, нервно-мышечные агенты, нитраты и антиангинальные агенты, средства при нарушениях менструального цикла, при укачивании, против боли, против тошноты, при двигательных расстройствах, питательные агенты, опиоидные анальгетики, пероральные вакцины, белки, пептиды и рекомбинантные лекарственные средства, средства для предупреждения индуцированных химиотерапией и послеоперационных тошноты и рвоты, ингибиторы протонного насоса, средства при шизофрении, половые гормоны и противозачаточные средства, средства при судорожном/паническом расстройстве, при сексуальной дисфункции (у мужчин и у женщин), спермициды, стимуляторы при дисфункциях мочеиспускания, ветеринарные лекарственные средства и так далее.

Конкретными неограничивающими примерами этих лекарственных средств являются:

Альфа-блокаторы: тамсулозин.

Анальгетики и противовоспалительные агенты: аспирин, алоксиприн, ауранофин, азапропазон, бенорилат, дифлунизал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен кальция, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, набуметон, напроксен, оксапрозин, оксифенбутазон, фенилбутазон, пироксикам, сулиндак, парацетамол.

Антацидные средства: гидроксид алюминия, карбонат магния, трисиликат магния, гидроталькит, диметикон.

Антигельминтные средства: альбендазол, бефения гидроксинафтоат, камбендазол, дихлорофен, ивермектин, мебендазол, оксамнихин, оксфендазол, оксантела эмбонат, празиквантел, пирантела эмбонат, тиабендазол.

Противоаллергические средства: дезлоратадин, лоратадин, монтелукаст, монтелукаст натрия, цетиризин, фексофенадин, эбастин.

Противоаритмические агенты: амиодарона HCl, дизопирамид, флекаинида ацетат, хинидина сульфат.

Антибактериальные агенты: бенетамина пеницилин, циноксацин, ципрофлоксацина HCl, кларитромицин, клофазимин, клоксациллин, демеклоциклин, доксициклин, эритромицин, этионамид, имипенем, налидиксовая кислота, нитрофурантоин, рифампицин, спирамицин, сульфабензамид, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфафуразол, сульфаметоксазол, сульфапиридин, тетрациклин, триметоприм.

Антикоагулянты: дикумарол, дипиридамол, никумалон, фениндион.

Антидепрессанты: амоксапин, циклазиндол, мапротилина HCl, миансерина HCl, нортриптилина HCl, тразодона HCl, тримипрамина малеат.

Противодиабетические средства: ацетогексамид, хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, толазамид, толбутамид.

Антидиарейные средства: атропина сульфат, кодеина фосфат, кофенотроп, дифеноксин, лоперамида гидрохлорид, суфасолазин, месалазин, олсалазин, кортикостероиды, преднизолон.

Антидиуретики: десмопрессин, десмопрессина ацетат.

Противоэпилептические средства: бекламид, карбамазепин, клоназепам, этотоин, метоин, метсуксимид, метилфенобарбитон, оксакарбазепин, параметадион, фенацемид, фенобарбитон, фенитоин, фенсуксимид, примидин, султиам, вальпроевая кислота.

Противогрибковые агенты: амфотерицин, бутоконазола нитрат, клотримазол, эконазола нитрат, флуконазол, флуцитозин, гризеофульвин, интраконазол, кетоконазол, миконазол, натамицин, нистатин, сулконазола нитрат, тербинафина HCl, терконазол, тиоконазол, ундеценовая кислота.

Противоподагрические агенты: аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон.

Антигипертензивные агенты: амлопидин, бенидипин, дародипин, дилитазема HCl, диазоксид, фелодипин, гуанабенза ацетат, индорамин, исрадипин, миноксидил, никардипина HCl, нифедипин, нимодипин, феноксибензамина HCl, празозина HCl, резерпин, теразозина HCl.

Против бессоницы: золпидем.

Противомалярийные средства: амодиахин, хлорохин, хлорпрогуанила HCl, галофантрина HCl, мефлохина HCl, прогуанила HCl, пириметамин, хинина сульфат.

Противомигренозные агенты: ризатриптан, дигидроэрготамина мезилат, эрготамина тартрат, метизергида малеат, пизотифена малеат, суматриптана сукцинат, кофеин.

Антимускариновые агенты: оксибутинин, толтеродин, атропин, бензогексола HCl, бипериден, этопропазина HCl, гиосцина бутилбромид, гиосциамин, мепензолата бромид, орфенадрин, оксифенилцимина HCl, тропикамид.

Противовопухолевые агенты и иммунодепрессанты: аминоглютетимид, амсакрин, азатиопрен, бусульфан, хлорамбуцил, циклоспорин, дакарбазин, эстрамустин, этопозид, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митомицин, митотан, митозантрон, прокарбазина HCl, тамоксифена цитрат, тестолактон.

Антипротозойные агенты: бензнидазол, клиохинол, декохинат, дийодогидроксихинолин, дилоксанида фуроат, динитолмид, фуразолидон, метронидазол, ниморазол, нитрофуразон, орнидазол, тинидазол.

Противоревматические средства: ибупрофен, ацеклофенак, ацеметацин, азапропазон, диклофенак натрия, дифлунизал, этодолак, кетопрофен, индометацин, мефенамовая кислота, напроксен, пироксикам, аспирин, бенорилат, ауранофин, пеницилламин.

Средства против ринита, против крапивницы: цетиризин, фексофенадин, эбастин, лоратадин, монтелукаст.

Антиспазматические средства: флороглюцин безводный.

Антитиреоидные агенты: карбимазол, пропилтиоурацил.

Противовирусные средства: ацикловир, амантадина гидрохлорид, фамцикловир, зидовудин, диданозин, зальцитабин, фоскарнет натрия.

Анксиолитические, седативные, снотворные и нейролептические средства: алпразолам, амилобарбитон, барбитон, бентазепам, бромазепам, бромперидол, бротизолам, бутобарбитон, карбромал, хлордиазепоксид, хлорфенирамин, хлорметиазол, хлорпромазин, клобазам, клоназепан, клотиазепам, клозапин, диазепам, дроперидол, этинамат, флунанизон, флунитразепам, флуопромазин, флупентиксола деканоат, флуфеназина деканоат, флуразепам, галоперидол, лоразепам, лорметазепам, медазепам, мепробамат, метаквалон, мидазолам, нитразепам, оксазепам, пентобарбитон, перфеназин фенилэфрин, пимозид, прохлорперазин, псевдоэфедрина НС1, сульпирид, темазепам, тиоридазин, триазолам, зопиклон.

β-Блокаторы: ацебутолол, алпренолол, атенолол, лабеталол, метопролол, надолол, окспренолол, пиндолол, пропанолол.

Кардиотонические инотропные агенты: амринон, дигитоксин, дигоксин, эноксимон, ланатозид C, медигоксин.

Кортикостероиды: беклометазон, бетаметазон, будесонид, кортизона ацетат, дезоксиметазон, дексаметазон, флудрокортизона ацетат, флунизолид, флукортолон, флутиказон пропионат, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон.

Средства от кашля: кодеина фосфат, дексометорфан, гвайфенезин, фолкодин, диаморфин, метадон.

Цитотоксические средства: ифосфамид, хлорамбуцил, мелфалан, бусульфан, цитотоксические антитела, доксорубицин, эпирубицин, пликамицин, блеомицин, метотрексат, цитарабин, флударабин, гемцитабин, фторурацил, меркаптопурин, тиогуанин, винкристин, винбластин, виндезин, этопозид.

Противоотечные средства: псевдоэфедрина гидрохлорид.

Диуретики: ацетазоламид, амилорид, бендрофлюазид, буметанид, хлортиазид, хлорталидон, этакриновая кислота, фрусемид, метолазон, спиронолактон, триамтерен.

Ферменты: панкреатин, пепсин, липаза.

Эпилепсия: габапентин.

Противопаркинсонические агенты: бромокриптина мезилат, лизурида малеат, селегилин, пара-фторселегилин, лазабемид, разагилин, 2-BUMP [N-(2-бутил)-N-метилпропаргиламин], М-2-РР [N-метил-N-(2-пентил)-пропаргиламин], MDL-72145 [бета-(фторметилен)-3,4-диметокси-бензолэтанамин], мофегилин, апоморфин, N-пропилнорапорфин, каберголин, метерголин, наксаголид, перголид, пирибедил, ропинирол, тергурид, хинаголид.

Желудочно-кишечные агенты: бисакодил, циметидин, цизаприд, дифеноксалата HCl, домперидон, метоклапрамид, фамотидин, лоперамид, месалазин, низатидин, эзомепразол, метопимазин, пантопразол, ондансетрона HCl, гранисетрон, трописетрон, доласетрон, ранитидина HCl, сульфасалазин, лансопразол.

Антагонисты гистаминовых рецепторов: акривастин, астемизол, циннаризин, циклизин, ципрогептадина HCl, дименгидринат, флунаризина HCl, лоратадин, меклозина HCl, оксатомид, терфенадин, трипролидин.

Гормонозаместительная терапия: дидрогестерон.

Гипертензия: эналаприл.

Лактация: окситоцин, агонисты окситоцина.

Липидорегулирующие агенты: безафибрат, клофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, пробукол.

Местные обезболивающие средства: аметокаин, амилокаин, бензокаин, букрикаин, бупивакаин, бутакаин, бутаниликаин, бутоксикаин, бутиламинобензоат, картикаин, хлоропрокаин, цинхокаин, клибукаин, клормекаин, кока, кокаин, циклометикаин, диметизохин, диперодон, диклокаин, этилхлорид, этил-пара-пиперидиноацетиламинобензоат, этидокаин, гексилкаин, изобутамбен, кетокаин, лигнокаин, мепивакаин, меприлкаин, миртекаин, октакаин, оксетазаин, оксибупрокаин, паретоксикаин, прамоксин, прилокаин, прокаин, пропранокаин, пропоксикаин, проксиметакаин, ропивакаин, толикаин, трикаин, тримекаин, вадокаин.

Укачивание: дифенгидрамин.

Нервно-мышечные агенты: пиридостигмин.

Нитраты и другие антиангинальные агенты: амилнитрат, глицерилтринитрат, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, пентаэритритола тетранитрат.

Питательные агенты: бетакаротин, витамины, такие как витамин А, витамин B₂, витамин D, витамин Е, витамин К, минералы.

Опиоидные анальгетики: кодеин, декстропропоксифен, диаморфин, дигидрокодеин, мептазинол, метадон, морфин, налбуфин, пентазоцин.

Пероральные вакцины: для предупреждения или ослабления симптомов заболеваний, таких как грипп, туберкулез, менингит, гепатит, коклюш, полиомиелит, столбняк, дифтерия, малярия, холера, герпес, брюшной тиф, ВИЧ, СПИД, корь, болезнь Лайма, диарея путешественников, гепатит А, В и С, средний отит, лихорадка денге, бешенство, парагрипп, краснуха, желтая лихорадка, дизентерия, болезнь легионеров, токсоплазмоз, Ку-лихорадка, геморрагическая лихорадка, аргентинская геморрагическая лихорадка, кариес, болезнь Чагаса, инфекция мочевых путей, вызванная Е. coli, пневмококковая инфекция, свинка, чикунгунья, сенная лихорадка, астма, ревматоидный артрит, карцинома, кокцидиоз, ньюкаслская болезнь, энзоотическая пневмония, лейкоз кошек, атрофический ринит, рожистое воспаление, ящур и пневмония свиней, или для предупреждения или ослабления симптомов заболеваний, вызванных видами Vibrio, видами Salmonella, видами Bordetella, видами Haemophilus, Toxoplasmosis gondii, Cytomegalovirus, видами Chlamydia, видами Streptococcal, норовирусом, Escherischia coli, Helicobacter pylori, ротавирусом, Neisseria gonorrhae, Neisseria meningiditis, аденовирусом, вирусом Эпштейна-Барр, вирусом японского энцефалита, Pneumocystis carini, простым герпесом, видами Clostridia, респираторно-синцитиальным вирусом, видами Klebsiella, видами Shigella, Pseudomonas aeruginosa, парвовирусом, видами Campylobacter, видами Rickettsia, ветряной оспой, видами Yersinia, вирусом Росс-Ривер, вирусом Джона Каннингема, Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi и Pasteurella haemolytica.

Дисфункции мочеиспускания: тамсулозин, троспия хлорид, толтеродин, оксибутинин.

Белки, пептиды и рекомбинантные лекарственные средства: рекомбинантные гормоны и изогормоны, рекомбинантные цитокины, рекомбинантные плазминогены, TNF(фактор некроза опухоли)-рецепторный слитый белок, моноклональные антитела, нуклеиновые кислоты, антисмысловые олигонуклеотиды, олигонуклеотиды, гликопротеины и адгезивные молекулы.

Ветеринарный артрит: тепоксалин.

Половые гормоны и противозачаточные средства: кломифена цитрат, даназол, дезогестрел, этинилэстрадиол, этинодиол, этинодиола диацетат, левоноргестрел, медроксипрогестерона ацетат, местранол, метилтестостерон, норэтистерон, норэтистерона энантат, норгестрел, эстрадиол, конъюгированные эстрогены, дидрогестерон, прогестерон, станозолол, стильбэстрол, тестостерон, тиболон.

Шизофрения: оланзапин, ницерголин

Сексуальная дисфункция: каберголин, окситоцин, тадалафил, силденафил, варденафил

Спермицидные средства: ноноксинол 9.

Стимуляторы: амфетамин, дексамфетамин, дексфенфлурамин, фенфлурамин, мазиндол, пемолин.

В конкретном неограничивающем воплощении активный ингредиент представляет собой десмопрессина ацетат. В этом воплощении лекарственную форму можно применять при задержке мочеиспускания или в лечении или предупреждении недержания, первичного ночного энуреза (PNE), ночной полиурии или центрального несахарного диабета. В одном воплощении количество ацетата десмопрессина в композиции составляет 0,01-2,00% масс./масс. В другом воплощении количество ацетата десмопрессина в композиции составляет 0,04-1,00% масс./масс.

В конкретном неограничивающем воплощении активный ингредиент представляет собой лоратадин. В этом воплощении лекарственную форму можно применять, например, для облегчения назальных или неназальных симптомов аллергического ринита и хронической крапивницы неясного происхождения. В одном воплощении количество лоратадина в композиции составляет 20-40% масс./масс. В другом воплощении количество лоратадина в композиции составляет примерно 25-40% масс./масс.

В конкретном неограничивающем воплощении активный ингредиент представляет собой фамотидин. В этом воплощении лекарственную форму можно применять, например, в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, патологических гиперсекреторных состояний (например синдрома Золлингера-Эллисона и полиэндокринного аденоматоза). В одном воплощении количество фамотидина в композиции составляет 50-90% масс./масс. В другом воплощении количество фамотидина в композиции составляет 60-90% масс./масс.

В конкретном неограничивающем воплощении активный ингредиент представляет собой монтелукаст натрия. В этом воплощении лекарственную форму можно применять, например, в профилактике и хроническом лечении астмы, аллергического ринита и индуцированного физической нагрузкой бронхостеноза. В одном воплощении количество монтелукаста натрия в композиции составляет 5-40% масс./масс. В другом воплощении количество монтелукаста натрия в композиции составляет 5-30% масс./масс.

В конкретном неограничивающем воплощении активный ингредиент представляет собой ондансетрон. В этом воплощении лекарственную форму можно применять, например, в предупреждении послеоперационной тошноты и/или рвоты, а также в предупреждении тошноты и/или рвоты, ассоциированной с химиотерапией и радиотерапией ракового заболевани