Гамма-(n-гидроксибензоиламино)бутирохлориды, как полупродукты для получения потенциальных биологически активных производных гамма-аминомасляной кислоты

Гамма-(n-гидроксибензоиламино)бутирохлориды, как полупродукты для получения потенциальных биологически активных производных гамма-аминомасляной кислоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к группе новых соединений - хлорангидридам производных гамма-(N-гидроксибензоиламино)масляной кислоты формулы (I), в которых X является OH-, CH₃O или -CH₃C(O)O-, находящимися в орто-, пара- или мета-положении, которые могут быть использованы в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных соединений - производных гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Как известно, среди производных карбоновых кислот хлорангидриды имеют наибольшее значение (Л. Титце, Т. Айхер Препаративная органическая химия. - М.: Мир. - 1999. - 704 с.). Известно применение хлорангидрида ГАМК при получении эфиров и амидов, что позволяет достигать практически количественных выходов целевых соединений и ускорять химические процессы (АС 551321).

Важная физиологическая роль гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в регуляции функциональной активности ЦНС определяет перспективность создания на ее основе нейропсихотропных лекарственных средств (Берестовицкая В.М., Зобачева М.М., Васильева О.С. Создание новых лекарственных средств - приоритетное направление современной науки / Известия Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена. - вып. №4, том 2. - 2002. - С. 133-143).

Однако в силу ряда физико-химических свойств препараты, в частности ГАМК (CAS 56-12-2, аминалон, гаммалон), обладают низкой биодоступностью, что является причиной их невысокой эффективности. Низкая биодоступность незамещенных аминокислот, в том числе линейной ГАМК, объясняется их высокой полярностью - при физиологических значениях pH такие вещества существуют в виде биполярных ионов, вследствие чего плохо проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Для повышения терапевтической эффективности ГАМК необходимо повысить ее биодоступность, стабильность и/или способность к прохождению через гематоэнцефалический барьер.

Эти и другие задачи могут быть решены путем реализации настоящего изобретения, которое относится к получению новых соединений, химически активных хлорангидридов производных ГАМК, которые могут применяться в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных веществ - пролекарств.

С помощью патентуемых хлорангидридов возможно введение новых активных фрагментов (например, остатков физиологически активных аминокислот, спиртов, аминоспиртов, фосфорорганических соединений и пр.), которые при отщеплении in vivo под действием ферментов, например пептидазы, или в соответствии с любым другим механизмом (WO 2009/019534), могут превращаться в или образовывать ГАМК, гидроксибензойную кислоту и другой включенный активный фрагмент после введения в организм человека. Такая модификация биологически активных веществ позволяет повысить физиологическую активность соединений или даже изменять ее.

Пример 1. Синтез 4-[(2-гидроксибензоил)амино]бутановой кислоты, а также и других амидов, используемых в данном изобретении, может быть осуществлен по методике, описанной в RU 2495866.

Пример 2. Синтез 4-[(2-гидроксибензоил)амино]бутирил хлорида. К 20 ммоль 4-[(2-гидроксибензоил)амино]бутановой кислоты в 50 мл безводного бензола прибавляют 60 ммоль оксалил хлорида и 0.2 мл N,N-диметилформамида. Смесь кипятят в течение 1 часа. Выпавший после охлаждения смеси до комнатной температуры осадок хлорангидрида отфильтровывают, промывают холодным гексаном и высушивают. Целевой 4-[(2-гидроксибензоил)амино]бутирил хлорид выделяют в виде белого кристаллического твердого вещества (4.35 г, 90%) с т.пл. 55-56°C. Содержание активного хлора: вычислено, %: Cl 14.67; найдено, %: 14.67. Аналогично получены следующие хлорангидриды.

4-[(2-метоксибензоил)амино]бутирил хлорид в виде белого кристаллического твердого вещества (4.90 г, 96%), Т пл. 173-175°C. Содержание активного хлора: вычислено, %: Cl 13.87; найдено, %: 13.86.

4-[(2-ацетоксибензоил)амино]бутирил хлорид в виде белого кристаллического твердого вещества (5.22 г, 92%), Т пл. 95-97°C. Содержание активного хлора: вычислено, %: Cl 12.50; найдено, %: 12.52.

4-[(3-гидроксибензоил)амино]бутирил хлорид в виде белого кристаллического твердого вещества (4.20 г, 87%), Т пл. 102-104°C. Содержание активного хлора: вычислено, %: Cl 14.67; найдено, %: 14.68.

4-[(3-метоксибензоил)амино]бутирил хлорид в виде белого кристаллического твердого вещества (2.75 г, 93%), Т пл. 155-157°C. Содержание активного хлора: вычислено, %: Cl 13.87; найдено, %: 13.89.

4-[(3-ацетоксибензоил)амино]бутирил хлорид в виде белого кристаллического твердого вещества (4.43 г, 78%), Т пл. 90-92°C. Содержание активного хлора: вычислено, %: Cl 12.50; найдено, %: 12.51.

4-[(4-гидроксибензоил)амино]бутирил хлорид в виде белого кристаллического твердого вещества (4.06 г, 84%), Т пл. 116-118°C. Содержание активного хлора: вычислено, %: Cl 14.67; найдено, %: 14.66.

4-[(4-метоксибензоил)амино]бутирил хлорид в виде белого кристаллического твердого вещества (4.85 г, 95%), Т пл. 44-46°C. Содержание активного хлора: вычислено, %: Cl 13.87; найдено, %: 13.88.

4-[(4-ацетоксибензоил)амино]бутирил хлорид в виде белого кристаллического твердого вещества (4.59 г, 81%), Т пл. 137-139°C. Содержание активного хлора: вычислено, %: Cl 12.50; найдено, %: 12.51.

Хлорангидриды гамма-(N-гидроксибензоиламино)масляной кислоты формулы (I), в которой X является ОН- CH₃O- или СН₃С(O)O-, находящимися в орто-, пара- или мета-положении формулы

,

в качестве промежуточных полупродуктов для синтеза функциональных производных гамма-аминомасляной кислоты.