Агонисты v1а-рецепторов

Агонисты v1а-рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Эта заявка имеет преимущество приоритета предварительной заявки на патент США №61/645558, зарегистрированной 10 мая 2012 года, полное раскрытие которой включено здесь посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Это изобретение относится к пептидным соединениям, и более конкретно, к соединениям, которые обладают частичной агонистической активностью в отношении V1a-рецепторов, композициям, содержащим такие соединения, и применению таких соединений.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Система вазопрессин-рецепторы вазопрессина принимает участие в двух ключевых гомеостатических функциях. Основная функция вазопрессина состоит в регулировании осмоляльности крови через V2-рецептор (V2R), находящийся в почке. Вторая функция вазопрессина состоит в том, что он выступает в качестве вазопрессорного агента, и опосредуется через V1a-рецептор (V1aR), находящийся в кровеносных сосудах.

Было проведено исследование ряда агонистов и антагонистов рецепторов вазопрессина для применения в лечении множества заболеваний. Lenz, et al., Gut, 1985, 26(12), 1385-1386; Lenz, et al., Gut, 1989, 30(1), 90-96; Russell, et al., N. Engl J. Med., 2008, 358(9), 877-887; Fimiani, et al., Eur. J. Intern. Med., 2011, 22(6), 587-590; Cardenas, et al., J. Hepatol., 2012, 56(3), 571-578; Sanyal, et al., Gastroenterol., 2008, 734(5), 1360-1368.

Особый клинический интерес представляет собой применение агонистов вазопрессина благодаря их вазопрессорной активности у пациентов с гиповолемией или гипотензией для повышения артериального давления. Значительным недостатком существующих полных агонистов вазопрессина при таком применении является вероятность вызвать сильную вазоконстрикцию и гипоперфузию тканей при использовании в фармакологических дозах. Gulberg, et al., Hepatol., 1999, 30(4), 870-875; Yefet, et al., Isr. Med. Assoc. J., 2011, 13(3), 180-181; Sanyal, ef al., Gastroenterol., 2008, 134(5), 1360-1368. Узкий терапевтический индекс этих соединений ограничивает их применение только пациентами, у которых риск гипоперфузии тканей допустим из-за тяжести первопричинного патологического состояния, требующего лечения.

V2-рецептор (V2R) преимущественно находится в почках, особенно в главных клетках собирающих протоков, где он отвечает за концентрирование мочи путем реабсорбции воды из гломерулярного ультрафильтрата. Эта задержка воды может приводить к гипонатриемии, если пропорционально не ограничивать потребление жидкости. V2R также имеет внепочечную локализацию, например в эндотелиальных клетках, где он, по-видимому, отвечает за множество эффектов, включая высвобождение фактора фон Виллебранда и оксида азота. V1a-рецептор (V1aR) преимущественно находится в гладкомышечных клетках во всей сосудистой сети, где он действует как ключевой регулятор сосудистого тонуса. Аналог вазопрессина, терлипрессин, был разрешен к применению в ряде стран для лечения некоторых осложнений цирроза (кровоточащего варикозного расширения вен пищевода и гепаторенального синдрома 1 типа) и применяется для демонстрации пригодности использования вазоконстрикции для лечения других осложнений цирроза (спонтанного бактериального перитонита, гепаторенального синдрома 2 типа и постпарацентезной циркуляторной дисфункции).

Цирроз печени является обычной конечной стадией избыточного потребления акоголя или гепатита. Примерно у каждого третьего пациента с циррозом в брюшной полости скапливается жидкость, и ее регулируют с помощью парацентеза. Осложнения парацентеза включают гиповолемию и нежелательное падение артериального давления. Обычно их купируют посредством инфузии человеческого альбумина и с недавнего времени терлипрессина.

Развитие портальной гипертензии вследствие цирроза является ключевым фактором сердечно-сосудистых осложнений, связанных с конечной стадией заболевания печени. Печень имеет нормальный градиент печеночного венозного давления (ГПВД) 1-5 мм рт. ст. Увеличение ГПВД возникает в результате активного и пассивного увеличения внутрипеченочного сосудистого сопротивления, связанного с развитием цирроза. Это инициирует рефлекторную висцеральную артериальную вазодилатацию, приводящую к увеличению портального кровотока, и в дальнейшем способствует увеличению ГПВД, которое диагностируют как портальную гипертензию, как только оно превышает значение 12 мм рт. ст. Этот сдвиг объема циркулирующей крови в сторону висцеральной циркуляции приводит к снижению эффективного объема крови (то есть объема крови в центральной части сердечно-сосудистой системы), которое инициирует рефлекторные механизмы, нацеленные на увеличение объема крови, в особенности механизмы удержания натрия и воды и механизмы вазоконстрикции, дополнительно увеличивающие интенсивность сдвига объема крови в сторону висцеральной циркуляции, что увеличивает портальный кровоток. В итоге, нарастающая вазоконстрикция в почке инициирует уменьшение почечного кровотока, приводя либо к хронической (гепаторенальный синдром 2 типа, HRS2) или острой почечной недостаточности (гепаторенальный синдром 1 типа; HRS1), в зависимости от скорости ухудшения состояния. Оба типа почечной недостаточности очень трудно регулировать клинически (то есть купировать избыточную почечную вазоконстрикцию), не усугубляя висцеральную вазодилатацию и портальную гипертензию.

Современная медицинская тактика лечения наиболее тяжелых сердечнососудистых осложнений цирроза основана преимущественно либо на вазоконстрикторной терапии, либо на введении альбумина. Вазоконстрикторная терапия, нацеленная на специфическое уменьшение висцеральной вазодилатации без дальнейшего ухудшения почечного кровотока, является терапией выбора. Однако на данный момент не существует "золотого стандарта" лечения, поскольку доступные вазоконстрикторные агенты обычно имеют значительные недостатки, такие как недостаточная степень висцеральной вазоконстрикции и/или чрезмерная степень экстрависцеральной вазоконстрикции, слишком короткая продолжительность действия или слишком узкое терапевтическое окно. В европейских странах новым стандартом лечения HRS1 является введение терлипрессина. Другие более ранние менее тяжелые осложнения цирроза за недостатком безопасного вазоконстриктора часто лечат с помощью альбумина в качестве плазмоэкспандера.

Терлипрессин, как было показано в широкомасштабном рандомизированном плацебо-контролируемом слепом клиническом исследовании (Orphan Therapeutics), эффективен при лечении HRS1, что подтверждает концепцию о том, что вазоконстрикция может быть эффективной при лечении почечной недостаточности, связанной с циррозом (HRS1). Хотя основная конечная точка исследования (выживаемость при купировании HRS) не была достигнута, терлипрессин вероятно станет препаратом выбора при HRS1 в тех мировых регионах, где он разрешен к применению. Хотя терлипрессин считается лучшим вариантом чем терапия только жидкостью/альбумином, он способен только вызывать обратное развитие почечной недостаточности у 30-40% пациентов, оставляя возможности для улучшения. Терлипрессин продемонстрировал клиническую эффективность при кровоточащем варикозном расширении вен пищевода (BEV) и HRS1, но он имеет недостатки, такие как относительно короткая продолжительность действия при использовании в более низких, и, следовательно, более безопасных, дозах и слишком сильная экстрависцеральная вазоконстрикция при использовании в более высоких дозах. Терлипрессин практически не используется вне контролируемых условий стационара из-за необходимости в его частом введении (каждые 4-6 часов или посредством внутривенной (в/в) инфузии) и вероятности тяжелых побочных эффектов. Несмотря на то, что эти тяжелые побочные эффекты встречаются редко, они потенциально опасны для жизни и должны контролироваться соответствующим образом.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему раскрытию предложено соединение формулы (I):

или его соль, где:

R¹ выбран из (С₁-С₁₀)алкила, (С₁-С₁₀)алкокси, (С₁-С₁₀)алкилNH, Ar¹-L¹- и незамещенного или замещенного циклоалкила;

Ar¹-L¹- выбран из Ar¹-, Ar¹-CH₂-, Ar¹-CH₂CH₂-, Ar¹-O-, Ar¹-CH₂O-, Ar¹-NH- и Ar¹-CH₂NH-;

Ar¹ представляет собой незамещенный арил или замещенный арил;

R² выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила, гидрокси, (С₁-С₆)алкокси и галогена;

R³ выбран из (С₁-С₆)алкила, незамещенного или замещенного циклоалкила и Cy³-СН₂-;

Cy³- представляет собой незамещенный или замещенный арил, или незамещенный или замещенный циклоалкил;

R⁴ выбран из (С₁-С₆)алкила, (С₂-С₆)алкенила, (С₂-С₆)алкинила, (С₁-С₆)галогеналкила, -((C₁-C₆)алкилен)-OR^4a, -((C₁-C₆)алкилен)-NR^4a₂, группы -((С₁-С₆)алкилен)-S(С₁-С₆)алкил, -((С₁-С₆)алкилен)-С(=O)OR^4a₂, -((С₁-С₆)алкилен)-С(=O)NP^4a₂, -((C₁-C₆)алкилен)-C(=NR^4a)NR^4a₂, -((С₁-С₆)алкилен)-ОС(=O)R^4a, -((C₁-С₆)алкилен)-ОС(=O)OR^4a, -((С₁-С₆)алкилен)-ОС(=O)NR^4a₂, -((С₁-С₆)алкилен)-NR^4aC(=O)^4а, -((С₁-С₆)алкилен)-NR^4aC(=O)OR^4a, -((С₁-С₆)алкилен)-NR^4aC(=O)NR^4a₂, -((С₁-С₆)алкилен)-NR^4aC(=NR^4a)NR^4a₂, Ar⁴ и -((С₁-С₆)алкилен)-Ar⁴;

каждый R^4a независимо выбран из водорода и (С₁-С₆)алкила;

Ar⁴ выбран из незамещенного или замещенного арила и незамещенного или замещенного гетероарила;

R⁵ выбран из -((С₁-С₆)алкилен)-NR^5a₂ и -((C₁-C₆)алкилен)-NR^5aC(=NR^5a)NR^5a₂;

каждый R^5a независимо выбран из водорода и (С₁-С₆)алкила;

Q выбран из групп Q¹, Q², Q³ и Q⁴:

a и b обозначают связи, соединяющие Q с остальной частью молекулы;

R⁶ выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила и -C(=NR^6a)NR^6a₂;

каждый R^6a независимо представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил;

R⁷ выбран из (С₁-С₆)алкила, незамещенного арила, замещенного арила, незамещенного циклоалкила и замещенного циклоалкила;

R⁸ выбран из NH₂ и гидроксила;

R⁹ выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₂-С₆)алкенила, (С₂-С₆)алкинила, (С₁-С₆)галогеналкила, -((C₁-C₆)алкилен)-OR^9a, -((C₁-C₆)алкилен)-NR^9a₂, -((С₁-С₆)алкилен)-SR^9a, -((C₁-C₆)алкилен)-C(=O)OR^9a₂, -((С₁-С₆)алкилен)-С(=O)NR^9a₂, -((С₁-С₆)алкилен)-С(=NR^9a)NR^9a₂, -((С₁-С₆)алкилен)-ОС(=O)R^9a, -((С₁-С₆)алкилен)-ОС(=O)OR^9a, -((С₁-С₆)алкилен)-ОС(=O)NR^9a₂, -((С₁-С₆)алкилен)-NR^9aC(=O)R^9b, -((С₁-С₆)алкилен)-NR^9aC(=O)OR^9a, -((C₁-C₆)алкилен)-NR^9aC(=O)NR^9a₂, -((C₁-C₆)алкилен)-NR^9aC(=NR^9a)NR^9a₂, Ar⁹ и -((С₁-С₆)алкилен)-Ar⁹;

каждый R^9a независимо выбран из водорода и (С₁-С₆)алкила;

каждый R^9b независимо выбран из водорода и (С₁-С₁₀)алкила;

Ar⁹ выбран из незамещенного арила, замещенного арила, незамещенного гетероарила, замещенного гетероарила;

R¹⁰ выбран из -((С₁-С₆)алкилен)-OR^10a, -((С₁-С₆)алкилен)-С(=О)NR^10a₂ и Ar¹⁰-СН₂-;

Ar¹⁰ представляет собой незамещенный гетероарил или замещенный гетероарил;

каждый R^10a выбран из водорода и (С₁-С₆)алкила;

Ar выбран из арила или замещенного арила;

каждый X представляет собой NH, и каждый Y представляет собой С=O; или каждый X представляет собой С=O, и каждый Y представляет собой NH;

m равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

о равно 1 или 2;

p равно 1, 2 или 3; и

r равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; при условии, что R⁹ представляет собой водород, если r больше одного.

Описаны различные воплощения раскрытых соединений, включая соединения по примерам.

Также описана фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I), или любое из его воплощений, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Также описаны способы лечения с использованием соединений формулы (I). Способы включают введение эффективного количества соединения формулы (I), или любого из его воплощений, или его фармацевтически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в таком лечении.

Соединения также полезны при лечении осложнений, возникающих в результате цирроза, например, когда повышение кровяного давления является терапевтически целесообразным.

Осложнения цирроза, которые можно лечить заявленными соединениями, включают бактериальный перитонит, гепаторенальный синдром 2 типа или рефрактерный асцит. Соединения также полезны, например, для повышения кровяного давления. Соединения также полезны при лечении гиповолемического шока; вазодилататорного шока; кровоточащего варикозного расширения вен пищевода; гепаторенального синдрома; гепаторенального синдрома 1 типа; гепаторенального синдрома 2 типа; гипотензии, вызванной анестезией; парацентез-индуцированной циркуляторной дисфункции; интраоперационной кровопотери; острого кровотечения; кровопотери, связанной с санацией ожогов; кровопотери, связанной с носовым кровотечением; спонтанного бактериального перитонита; рефрактерного асцита; кровотечения при гипертензивной гастропатии; сепсиса; тяжелого сепсиса; септического шока; гипотензии, включая ортостатическую гипотензию и интрадиализную гипотензию; остановки сердца; кровопотери, связанной с травмой; вазодилататорного шока, вызванного сердечно-легочным шунтированием; вызванного милриноном вазодилататорного шока при застойной сердечной недостаточности; анафилактического шока; сердечнососудистой нестабильности, вызванной смертью мозга; острого респираторного дистресс-синдрома; острого повреждения легких; шока, вызванного интоксикацией метформином; шока, вызванного митохондриальным заболеванием; шока, вызванного отравлением цианидом; шока, вызванного синдромом капиллярной утечки, вызванным интерлейкином-2, другим цитокином, денилейкин дифтитоксом или другим иммунотоксином, или синдромом гиперстимуляции яичников; гипотензии, вызванной конечной стадией болезни почек; воспалительного заболевания кишечника; реперфузионного повреждения; респираторного дистресс-синдрома новорожденных; тяжелого острого респираторного синдрома; асцита; вазодепрессорного обморока; вазовагального обморока; синдрома токсического шока; и синдрома идиопатической системной капиллярной утечки.

Если не определено иное, все технические и научные термины, использованные здесь, имеют такое же значение, которое обычно подразумевается специалистом в той области техники, к которой относится данное изобретение. Несмотря на то, что способы и материалы, подобные или эквивалентные тем, которые описаны здесь, могут быть использованы при практическом осуществлении или апробировании настоящего изобретения, подходящие способы и материалы описаны ниже. Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие материалы, упомянутые здесь, включены посредством ссылки во всей их полноте. В случае противоречий, настоящее описание, включая определения, будет проверено. Кроме того, материалы, способы и примеры являются исключительно иллюстративными и не носят ограничительного характера.

Подробности одного или более чем одного воплощения изложены в прилагаемых ниже графических материалах и описании. Другие признаки, задачи и преимущества будут очевидны из описания и графических материалов и из формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Не будучи ограниченными какой-либо теорией, полагают, что агонист V1a-рецептора вазопрессина с максимальным уровнем вазоконстрикторной активности может быть применен для лечения при использовании болюсного принципа введения, которое может обеспечить большую продолжительность действия с постоянным уровнем вазоконстрикции, тем самым значительно увеличивая безопасность, пригодность и клиническую эффективность при лечении, позволяющем обратить вспять течение почечной недостаточности, обусловленной осложнениями цирроза. Полагают, что такие соединения могут обеспечивать повышенную безопасность, делая возможным использование такого вазоконстриктора в условиях клинического лечения низкой интенсивности или даже в качестве препарата для амбулаторного лечения, тем самым обеспечивая возможность лечения состояний, таких как спонтанный бактериальный перитонит, HRS2 и рефрактерный асцит.

В раскрытии изобретения описаны селективные, частичные агонисты V1a-рецепторов, которые по существу могут обладать клиническими преимуществами над терлипрессином, обеспечивая повышенную безопасность и пригодность в течение более длительного периода времени действия чем терлипрессин. Нежелательные флуктуации вазоконстрикторного действия тем самым также уменьшаются. Такие соединения могут стать терапевтическими агентами выбора при лечении сердечно-сосудистых осложнений, в случае, когда снижение портальной гипертензии дает клинический эффект. Как правило эти преимущества могут сделать возможным практическое лечение осложнений цирроза, когда соединения-полные агонисты могут быть непригодны.

Существующие соединения-полные агонисты, такие как терлипрессин, имеют узкий терапевтический индекс. При повышении концентрации лекарственного средства-полного агониста возможно превышение терапевтического уровня вазоконстрикции, что приводит к избыточной вазоконстрикции. Это может приводить к тяжелой тканевой гипоксии и ишемии. Соединения со сниженной максимальной эффективностью или "частичной эффективностью" могут быть использованы в гораздо более высокой концентрации, чем существующие соединения-полные агонисты, поскольку они не вызывают нежелательной дополнительной вазоконстрикции. Максимальное вазоконстрикторное действие, которое достигается с помощью таких соединений, снижено вследствие субмаксимальной активации агонистом V1a-рецептора.

В раскрытии настоящего изобретения следует принимать во внимание, что некоторые признаки, описанные здесь, которые, для ясности, описывают в контексте отдельных воплощений, также могут быть даны в комбинации в отдельном воплощении. И наоборот, различные признаки, описанные здесь, которые, для краткости, описывают в контексте отдельного воплощения, также могут быть даны отдельно или в любой подходящей подкомбинации.

I. Определения

Если не оговорено иное, все технические и научные термины, использованные здесь, имеют такое же значение, которое обычно подразумевается специалистом в той области техники, к которой относится данное изобретение.

Для терминов "например" и "такой как" и их грамматических эквивалентов подразумевается, что далее следует фраза "и без ограничения", если не оговорено иное.

Использованные здесь формы единственного числа включают объекты в форме множественного числа, если по контексту четко не указано иное.

Использованный здесь термин "примерно" означает "приблизительно" (например плюс или минус приблизительно 10% указанной величины).

Использованный здесь термин "частичный агонист V1a-рецепторов" означает соединение, которое обеспечивает агонизм (как определено посредством FLIPR анализа (флуоресцентная визуализация на планшетном ридере), описанного здесь) к человеческому V1a-рецептору в размере от примерно 15% до примерно 70% от величины агонизма, обеспечиваемого аргинином-вазопрессином (AVP), который считают полным агонистом V1a-рецептора.

Использованный здесь термин "алкил" относится к насыщенной углеводородной цепи, которая может представлять собой прямую цепь или разветвленную цепь. Алкильная группа формально соответствует алкану с одной С-Н связью, замененной точкой присоединения алкильной группы к остальной части соединения. Термин "(C_x-C_y)алкил" (где x и y представляют собой целые числа) сам по себе или в виде части другого заместителя означает, если не оговорено иное, алкильную группу, содержащую от x до y атомов углерода. Например, (С₁-С₆)алкильная группа может содержать в себе от одного до шести (включительно) атомов углерода. Примеры (С₁-С₆)алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил и изогексил, но не ограничиваются ими. (C_x-C_y)алкильные группы включают (С₁-С₁₀)алкил, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₄)алкил и (С₁-С₃)алкил.

Термин "(C_x-C_y)алкилен" (где x и y представляют собой целые числа) относится к алкиленовой группе, содержащей от x до y атомов углерода. Алкиленовая группа формально соответствует алкану с двумя С-Н связями, замененными точками присоединения алкиленовой группы к остальной части соединения. Примеры представляют собой двухвалентные прямые углеводородные группы, состоящие из метиленовых групп, таких как -СН₂-, -СН₂СН₂- и -СН₂СН₂СН₂-. (C_x-C_y)алкиленовые группы включают (С₁-С₆)алкилен и (С₁-С₃)алкилен.

Использованный здесь термин "алкокси" относится к группе R-O-, где R представляет собой алкильную группу, как описано выше. Термин "(C_x-C_y)алкокси" (где x и y представляют собой целые числа) сам по себе или в виде части другого заместителя означает, если не оговорено иное, алкильную группу, содержащую от x до y атомов углерода. (С₁-С₆)алкокси группы включают, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и трет-бутокси, но не ограничиваются ими. (C_x-C_y)алкокси группы включают (С₁-С₆)алкокси и (С₁-С₃)алкокси.

Использованный здесь термин "алкенил" относится к ненасыщенной углеводородной цепи, которая включает двойную связь С=C. Алкенильная группа формально соответствует алкену с одной С-Н связью, замененной точкой присоединения алкенильной группы к остальной части соединения. Термин "(C_x-C_y)алкенил" (где x и y представляют собой целые числа) означает радикал, содержащий от x до y атомов углерода, где присутствует по меньшей мере одна двойная углерод-углеродная связь (поэтому x должен представлять собой по меньшей мере 2). Некоторые воплощения имеют от 2 до 4 атомов углерода, некоторые воплощения имеют от 2 до 3 атомов углерода, и некоторые воплощения имеют 2 атома углерода.

Алкенильные группы могут включать как Е-, так и Z-стереоизомеры. Алкенильная группа может включать более чем одну двойную связь. Примеры алкенильных групп включают винил, аллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексанил, 2,4-гексадиенил и тому подобное.

Использованный здесь термин "алкинил" относится к ненасыщенной углеводородной цепи, которая включает тройную связь С≡С. Алкинильная группа формально соответствует алкину с одной С-Н связью, замененной точкой присоединения алкильной группы к остальной части соединения. Термин "(C_x-C_y)алкинил" (где x и y представляют собой целые числа) означает радикал, содержащий от x до y атомов углерода, где присутствует по меньшей мере одна тройная углерод-углеродная связь (поэтому x должен представлять собой по меньшей мере 2). Некоторые воплощения имеют от 2 до 4 атомов углерода, некоторые воплощения имеют от 2 до 3 атомов углерода, и некоторые воплощения имеют 2 атома углерода. Примеры алкинила включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и тому подобное. Термин "алкинил" включает ди- и три-ины.

Использованный здесь термин "галогено" или "галоген" относитя к -F, -Cl, -Br и -I.

Использованный здесь термин "галогеналкил" относится к алкильной группе, в которой один или более чем один атом водорода заменен атомом галогена. Термин "(C_x-C_y)галогеналкил" (где x и y представляют собой целые числа) сам по себе или в виде части другого заместителя означает, если не оговорено иное, алкильную группу, содержащую от x до y атомов углерода. Алкил может быть замещен галогеном одного вида вплоть до полного замещения, например как представлено формулой C_nF_2n+1; когда присутствует более чем один галоген, они могут быть одинаковыми или разными и выбраны из F, Cl, Br или I. Некоторые воплощения содержат от 1 до 3 атомов углерода. Галогеналкильные группы могут быть с неразветвленной цепью или разветвленные. Примеры включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлордифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил и тому подобное. Термин "перфторалкил" означает группу формулы -C_nF_2n+1; иными словами, перфторалкил представляет собой алкил, как он определен здесь, где алкил полностью замещен атомами фтора, и, поэтому, считается разновидностью галогеналкила. Примеры перфторалкилов включают CF₃, CF₂CF₃, CF₂CF₂CF₃, CF(CF₃)₂, CF₂CF₂CF₂CF₃, CF₂CF(CF₃)₂, CF(CF₃)CF₂CF₃ и тому подобное.

Использованный здесь термин "циклоалкил" относится к неароматической насыщенной моноциклической, бициклической или полициклической углеводородной кольцевой системе. Термин "(C_x-C_y)циклоалкил" (где x и y представляют собой целые числа) означает циклоалкильную группу, содержащую от x до y атомов углерода в кольце. Циклоалкильные группы включают (С₃-С₁₂)циклоалкил, (С₅-С₇)циклоалкил и (C₆)циклоалкил. Типичные примеры (С₃-С₁₂)циклоалкила включают циклопропил, циклопентил, циклогептил, циклооктил, декагидронафталин-1-ил, октагидро-1Н-инден-2-ил, декагидро-1Н-бензо[7]аннулен-2-ил и додекагидро-индацен-4-ил, но не ограничиваются ими. Типичные примеры (С₃-С₁₀)циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, декагидронафталин-1-ил и октагидро-1Н-инден-2-ил, но не ограничиваются ими. Типичные примеры (С₃-С₈)циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и октагидропентален-2-ил, но не ограничиваются ими.

Циклоалкил может быть незамещенным или замещенным. Замещенный циклоалкил может быть замещен одной или более чем одной группой, например 1, 2 или 3 группами, включая: (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, галоген, (С₁-С₆)галогеналкил, -CN, -NO₂, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -C(=NR)NR₂, -NR₂, -NRC(=O)R, -NRC(=O)O(С₁-С₆)алкил, -NRC(=O)NR₂, -NRC(=NR)NR₂, -NRSO₂R, -OR, -O(С₁-С₆)галогеналкил, -OC(=O)R, -OC(=O)O(С₁-С₆)алкил, -OC(=O)NR₂, -SR, -S(O)R, -SO₂R, -OSO₂(С₁-С₆)алкил, -SO₂NR₂, -(С₁-С₆)алкилен-CN, -(С₁-С₆)алкилен-C(=O)OR, -(C₁-C₆)алкилен-C(=O)NR₂, -(С₁-С₆)алкилен-OR, -(C₁-C₆)алкилен-OC(=O)R, -(C₁-C₆)алкилен-NR₂, -(С₁-С₆)алкилен-NRC(=O)R, -NR(C₁-C₆)алкилен-C(=O)OR, -NR(C₁-C₆)алкилен-C(=O)NR₂, -ΝR(C₂-C₆)алкилен-OR, -NR(C₂-C₆)алкилен-OC(=O)R, -NR(C₂-C₆)алкилен-NR₂, -NR(C₂-C₆)алкилен-NRC(=O)R, -O(C₁-C₆)алкилен-C(=O)OR, -O(C₁-C₆)алкилен-C(=O)NR₂, -O(С₂-С₆)алкилен-OR, -O(C₂-C₆)алкилен-OC(=O)R, -O(С₂-С₆)алкилен-NR₂ и -O(C₂-C₆)алкилен-NRC(=O)R. Каждый R может независимо представлять собой водород или (С₁-С₆)алкил. Кроме того, каждый из любых двух атомов водорода на одном и том же атоме углерода карбоциклического кольца может быть заменен атомом кислорода с образованием оксо (=O) заместителя.

Термин "ароматический" относится к карбоциклу или гетероциклу, имеющему одно или более чем одно полиненасыщенное кольцо, которое имеет ароматический характер (то есть имеет (4n+2) делокализованных π (пи) электронов, где n равно целому числу).

Использованный здесь термин "арил", употребляемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к ароматической углеводородной группе. Арильная группа может состоять, например, из моноциклических или бициклических колец, и может содержать, например от 6 до 12 атомов углерода в кольце, например фенил, бифенил и нафтил. Термин "(C_x-C_y)арил" (где x и y представляют собой целые числа) означает арильную группу, содержащую от x до y кольцевых атомов углерода. Примеры (С₆-С₁₄)арильной группы включают фенил, α-нафтил, β-нафтил, бифенил, антрил, тетрагидронафтил, флуоренил, инданил, бифениленил и аценафтил, но не ограничиваются ими. Примеры (С₆-С₁₀)арильной группы включают фенил, α-нафтил, β-нафтил, бифенил и тетрагидронафтил, но не ограничиваются ими.

Арильная группа может быть незамещенной или замещенной. Замещенная арильная группа может быть замещена одной или более чем одной группой, например 1, 2 или 3 группами, включая: (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, галоген, (С₁-С₆)галогеналкил, -CN, -ΝO₂, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -C(=NR)NR₂, -NR₂, -NRC(=O)R, -NRC(=O)O(С₁-С₆)алкил, -NRC(=O)NR₂, -NRC(=NR)NR₂, -NRSO₂R, -OR, -O(С₁-С₆)галогеналкил, -OC(=O)R, -ОС(=O)O(С₁-С₆)алкил, -OC(=O)NR₂, -SR, -S(O)R, -SO₂R, -OSO₂(С₁-С₆)алкил, -SO₂NR₂, -(С₁-С₆)алкилен-CN, -(С₁-С₆)алкилен-C(=O)OR, -(С₁-С₆)алкилен-C(=O)NR₂, -(C₁-C₆)алкилен-OR, -(C₁-C₆)алкилен-OC(=O)R, -(С₁-С₆)алкилен-NR₂, -(C₁-C₆)алкилен-NRC(=O)R, -NR(C₁-C₆)алкилен-C(=O)OR, -NR(C₁-C₆)алкилен-C(=O)NR₂, -NR(С₂-С₆)алкилен-OR, -NR(С₂-С₆)алкилен-OC(=O)R, -NR(C₂-C₆)алкилен-NR₂, -NR(С₂-С₆)алкилен-NRC(=O)R, -O(C₁-C₆)алкилен-C(=O)OR, -O(C₁-C₆)алкилен-C(=O)NR₂, -O(С₂-С₆)алкилен-OR, -O(C₂-C₆)алкилен-OC(=O)R, -O(C₂-C₆)алкилен-NR₂ и -O(С₂-С₆)алкилен-NRC(=O)R. Каждый R может независимо представлять собой водород или (С₁-С₆)алкил.

Использованный здесь термин "гетероарил" или "гетероароматический" относится к ароматической кольцевой системе, имеющей по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном кольце и от 2 до 9 атомов углерода в кольцевой системе. Гетероарильная группа имеет 1 или 2 атома кислорода, 1 или 2 атома серы, и/или от 1 до 4 атомов азота в кольце, и может быть присоединена к остальной части молекулы через атом углерода или гетероатом. Типичные гетероарилы включают фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, пирролил, индолил, хинолинил или изохинолинил и тому подобное. Гетероатомы гетероарильной кольцевой системы могут включать гетероатомы, выбранные из одного или более чем одного атома азота, кислорода и серы.

Примеры неароматических гетероциклов включают моноциклические группы, такие как: азиридин, оксиран, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, пирролидин, пирролин, имидазолин, пиразолидин, диоксолан, сульфолан, 2,3-дигидрофуран, 2,5-дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиофан, пиперидин, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1,4-дигидропиридин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пиран, 2,3-дигидропиран, тетрагидропиран, 1,4-диоксан, 1,3-диоксан, гомопиперазин, гомопиперидин, 1,3-диоксепан, 4,7-дигидро-1,3-диоксепин и гексаметиленоксид.

Примеры гетероарильных групп включают: пиридил, пиразинил, пиримидинил, в частности 2- и 4-пиримидинил, пиридазинил, тиенил, фурил, пирролил, в частности 2-пирролил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, в частности 3- и 5-пиразолил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-триазолил, тетразолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил.

Примеры полициклических гетероциклов включают: индолил, в частности 3-, 4-, 5-, 6- и 7-индолил, индолинил, хинолил, тетрагидрохинолил, изохинолил, в частности 1- и 5-изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, циннолинил, хиноксалинил, в частности 2- и 5-хиноксалинил, хиназолинил, фталазинил, 1,5-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, 1,4-бензодиоксанил, кумарин, дигидрокумарин, бензофурил, в частности 3-, 4-, 5-, 6- и 7-бензофурил, 2,3-дигидробензофурил, 1,2-бензизоксазолил, бензотиенил, в частности 3-, 4-, 5-, 6- и 7-бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, в частности 2-бензотиазолил и 5-бензотиазолил, пуринил, бензимидазолил, в частности 2-бензимидазолил и бензтриазолил.

Гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной. Замещенная гетероарильная группа может быть замещена одной или более чем одной группой, например 1, 2 или 3 группами, включая: (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, галоген, (С₁-С₆)галогеналкил, -CN, -NO₂, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NR₂, -C(=NR)NR₂, -NR₂, -NRC(=O)R, -NRC(=O)O(C₁-C₆)алкил, -NRC(=O)NR₂, -NRC(=NR)NR₂, -NRSO₂R, -OR, -O(С₁-С₆)галогеналкил, -OC(=O)R, -ОС(=O)O(С₁-С₆)алкил, -OC(=O)NR₂, -SR, -S(O)R, -SO₂R, -OSO₂(С₁-С₆)алкил, -SO₂NR₂, -(С₁-С₆)алкилен-CN, -(С₁-С₆)алкилен-C(=O)OR, -(C₁-C₆)алкилен-C(=O)NR₂, -(C₁-C₆)алкилен-OR, -(C₁-C₆)алкилен-OC(=O)R, -(С₁-С₆)алкилен-NR₂, -(C₁-C₆)алкилен-NRC(=O)R, -NR(C₁-C₆)алкилен-C(=O)OR, -NR(C₁-C₆)алкилен-C(=O)NR₂, -NR(С₂-С₆)алкилен-OR, -NR(С₂-С₆)алкилен-OC(=O)R, -NR(C₂-C₆)алкилен-NR₂, -NR(С₂-С₆)алкилен-NRC(=O)R, -O(С₁-С₆)алкилен-C(=O)OR, -O(C₁-C₆)алкилен-C(=O)NR₂, -O(C₂-C₆)алкилен-OR, -O(C₂-C₆)алкилен-OC(=O)R, -O(C₂-C₆)алкилен-NR₂ и -O(С₂-С₆)алкилен-NRC(=O)R. Каждый R может независимо представлять собой водород или (С₁-С₆)алкил.

Вышеупомянутый список гетероциклильных и гетероарильных группировок является репрезентативным и не носит ограничительного характера.

Термин "замещенный" означает, что атом или группа атомов формально заменяет водород в качестве "заместителя", присоединенного к другой группе. Термин "замещенный", если не оговорено особо, относится к любой степени замещения, а именно моно-, ди-, три-, тетра- или пента-замещение, где такое замещение допускается. Заместители выбираются независимо, и замещение может быть осуществлено в любом химически доступном положении.

Здесь в описании и в формуле изобретения использована номенклатура, общепринятая в области химии пептидов, и более конкретно, в области химии вазопрессина. Аминокислоты по существу могут представлять собой либо L-, либо D-аминокислоты. Когда конфигурация не указана, аминокислота находится в L или природной форме. В некоторых структурных формулах для наглядности добавлены тио звенья β-меркаптопропионовой кислоты (1) и цистеиновые (6) фрагменты. Вещества, описанные здесь, также включают пептиды с последовательностями, имеющими обратимые пептидные связи. Эти последовательности предпочтительно представляют собой обратные последовательности, более предпочтительно содержащие D-аминокислоты.

Термин "соль" включает любую ионную форму соединения и одну или более чем одну противоионную частицу (катион и/или анион). Соли также включают цвиттер-ионные соединения (то есть молекулу, содержащую еще одну катионную и анионную частицу, например цвиттер-ионные аминокислоты). Противоионы, присутствующие в соли, могут включать любые катионные, анионные или цвиттер-ионные частицы. Типичные анионы включают хлорид, бромид, иодид, нитрат, сульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, кислый фосфат, перхлорат, хлорат, хлорит, гипохлорит, периодат, иодат, иодит, гипоиодит, карбонат, бикарбонат, изоникотинат, ацетат, трихлорацетат, трифторацетат, лактат, салицилат, цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, трифторметансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат, пара-трифторметилбензолсульфонат, гидроксид, алюминаты и бораты, но не ограничиваются ими. Типичные катионы включают катионы моновалентных щелочных металлов, таких как литий, натрий, калий и цезий, и двухвалентных щелочноземельных металлов, таких как бериллий, магний, кальций, стронций и барий, но не ограничиваются ими. Также включены катионы переходных металлов, таких как золото, серебро, медь и цинк, а также неметаллические катионы, таких как соли аммония.

Ссылки