Новые соединения для селективных ингибиторов гистондеацетилазы и фармацевтическая композиция, включающая такие соединения

Новые соединения для селективных ингибиторов гистондеацетилазы и фармацевтическая композиция, включающая такие соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим активностью ингибирования гистондеацетилазы (HDAC), их оптическим изомерам, их фармацевтически приемлемым солям, их применению для получения лекарственных средств для лечения HDAC-опосредуемых заболеваний, фармацевтической композиции, включающей их, способу лечения с использованием композиции и способу их получения.

Уровень техники

Регуляция транскрипции в клетке представляет собой сложный биологический процесс. Одним из основных принципов является посттрансляционная модификация гистоновых белков Н2А/В, Н3 и Н4, которые образуют октамерный гистоновый коровый комплекс. N-Концевые модификации комплекса по лизиновым остаткам путем ацетилирования или метилирования и по сериновым остаткам путем фосфорилирования составляют часть так называемого «гистонового кода» (Stahl & Ellis, Nature, 403, 41-45, 2000).

На простой модели ацетилирование положительно заряженных лизиновых остатков уменьшает аффинность к отрицательно заряженной ДНК, так что могут быть легко введены факторы транскрипции.

Ацетилирование и деацетилирование гистонов катализируется гистонацетилтрансферазами (НАТ) и гистондеацетилазами (HDAC) соответственно. HDAC ассоциируется с транскрипционными репрессорными комплексами, меняя структуру хроматина на транскрипционно неактивную молчащую структуру (Marks et al., Nature Cancer Rev., 1, 189-202, 2001). Противоположные утверждения правильны для некоторых НАТ, которые ассоциируются с транскрипционными активирующими комплексами. Такие различные классы HDAC, расположенные в ядре, уже описаны, а именно, класс I (HDAC 1-3, 8; Mr = 42-55 кД), чувствительный к ингибированию трихостатином А (TSA), класс II (HDAC 4-7, 9, 10; Mr = 120-130 кД), чувствительный к ингибированию TSA, и класс III (Sir2), который полностью отличается своей NAD+ зависимостью и нечувствительностью к TSA.

Ингибиторы гистондеацетилаз (HDAC) составляют новый класс противораковых лекарственных средств с дифференцирующей и апоптозной активностью. Имея мишенью гистондеацетилазы (HDAC), ингибиторы HDAC воздействуют на ацетилирование гистона (белка) и структуру хроматина, вызывая комплексное перепрограммирование транскрипции, например, путем реактивации генов-супрессоров опухоли и подавления онкогенов. Кроме генерации ацетилирования N-концевого лизинового остатка в коровом гистоновом белке существуют негистоновые мишени, важные для биологии раковых клеток, включая белок теплового шока (HSP90), тубулин или белок-супрессор опухоли р53. Следовательно, ингибиторы HDAC могут использоваться для лечения онкозаболеваний, а также наследственных болезней обмена веществ, аутоиммунных заболеваний и т.д., так как на животных моделях показана эффективность в случае воспалительных заболеваний, ревматоидного артрита и нейродегенерации.

Примеры опосредуемых гистондеацетилазой заболеваний включают клеточнопролиферативные заболевания, включая злокачественные опухоли, такие как онкозаболевания, и т.д., аутосомно-доминантные заболевания, такие как болезни Гентингтона и т.д., наследственные болезни обмена веществ, такие как мусковисцидоз, фиброз печени, фиброз почек, фиброз легких, фиброз кожи и т.д., аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит и т.д., острые и хронические неврологические заболевания, такие как диабет, удар и т.д., гипертрофию, такую как сердечная гипертрофия и т.д., геморрагическую сердечную недостаточность, боковой амиотрофический склероз, глаукому, глазные болезни (связанные с ангиогенезом), болезнь Альцгеймера и т.д.

Известные до настоящего времени ингибиторы HDAC можно классифицировать на четыре категории согласно их структуре: 1) короткоцепные жирные кислоты (масляная кислота, вальпроиновая кислота); 2) гидроксамовые кислоты (трихостатин А, SAHA, LBH-589); 3) циклические пептиды (дезипептид) и 4) бензамид (MS-275, MGCD-0103) (International Journal of Oncology, 33, 637-646, 2008). Многие такие ингибиторы HDAC (SAHA, LBH-589, MS-275 и т.д.) эффективно вызывают ингибирование роста, дифференцировку и апоптоз различных трансформированных клеток в культуральной среде, а также у животных моделей (Marks P.A. et al., Curr. Opin. Oncol., 2001, 13, 477-483), и некоторые ингибиторы HDAC, такие как SAHA, LBH-589, MS-275 и т.д., оценены клинически для лечения различных онкозаболеваний (Johnstone R.W., Nat. Rev. Drug Discov., 2002, 1, 287-299). Типичные примеры соединений ингибиторов HDAC, известных в настоящее время, включают гидроксаматы, такие как SAHA (патент США № 771760, Zolinza, Vorinostat), PXD101 (WO 02/30879, Belinostat), LBH-589 (WO 02/22577, Panobinostat), и бензамиды, такие как MS-275 (EP8799) и MGCD0103 (WO 04/69823). Из таких соединений SAHA одобрен в октябре 2006 года и используется для лечения CTCL (кожная Т-клеточная лимфома). Перечень заболеваний, для которых эффективно лечение, дополнительно расширен, но известно, что имеются недостатки в смысле эффективности и побочного действия (Cancer Res., 2006, 66, 5781-5789).

Иными словами, хотя ингибиторы HDAC описаны на сегодняшний день, большинство ингибиторов HDAC имеют недостатки в смысле эффективности и побочного действия. Следовательно, в порядке преодоления таких недостатков существует необходимость в разработке эффективного ингибитора HDAC с высокой селективностью и меньшим побочным действием (Mol. Cancer Res., 5, 981, 2007).

Сущность изобретения

Техническая проблема

Целью настоящего изобретения являются новые соединения, их оптические изомеры или их фармацевтические соли.

Другой целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая новые соединения с высокой селективной ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы (HDAC), их оптические изомеры или их фармацевтические соли.

Еще одной целью настоящего изобретения является способ получения указанных соединений.

Еще одной целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая указанные выше соединения, для лечения заболеваний, ассоциированных с активностью HDAC, включая онкозаболевания, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, неврологические или нейродегенеративные заболевания, и т.д.

И еще одной целью настоящего изобретения является применение указанных выше соединений для получения лекарственных средств для лечения HDAC-опосредуемых заболеваний, таких как онкозаболевания, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, неврологические или нейродегенеративные заболевания, и т.д.

Другой целью настоящего изобретения является способ лечения HDAC-опосредуемых заболеваний, таких как онкозаболевания, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, неврологические или нейродегенеративные заболевания, и т.д., включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей указанные выше соединения.

Решение проблемы

Авторы настоящего изобретения нашли соединения с активностью ингибирования гистондецетилазы (HDAC) и использовали их для лечения опосредуемых гистондецетилазой заболеваний, и завершили таким образом настоящее изобретение.

Согласно указанным выше целям, настоящее изобретение относится к соединению следующей формулы I, его оптическим изомерам или его фармацевтически приемлемым солям,

[Формула I]

,

где А представляет собой ,

Ха и Xb представляют собой, каждый независимо, С или N,

L₁ и L₂ представляют собой, каждый независимо, водород, -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃ или линейный или разветвленный -С_1-3-алкил,

Q представляет собой C(=O), S((=O)₂), S(=O) или C(=NH),

Y выбирают из группы, состоящей из

,

М представляет собой С, О, N, S(=O)₂ или S,

l и m, каждый независимо, равны целым числам 0 или 1,

каждый из Ra1 и Ra2 представляет собой независимо водород; гидрокси; линейный или разветвленный -С1-4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br или I; линейный или разветвленный -С1-4-спирт; бензгидрил; линейный или разветвленный -С1-4-алкил, замещенный насыщенным или ненасыщенным 5-7-членным гетероциклическим соединением, включающим 1-3 гетероатома в качестве членов цикла, выбранных из N, O и S (при этом гетероциклическое соединение может быть незамещенным, или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен ОН, ОСН3, СН3, СН2СН3, F, Cl, Br или I); насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное гетероциклическое соединение, включающее 1-3 гетероатома в качестве членов цикла, выбранных из N, O и S (при этом гетероциклическое соединение может быть незамещенным, или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен ОН, ОСН3, СН3, СН2СН3, F, Cl, Br или I); фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br, I, С1-4-алкокси, С1-2-алкилами или гидрокси; бензил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br, I, С1-4-алкокси, С1-2-алкилами или гидрокси; -S((=O)2)CH3; -F, -Cl, -Br, -I, линейный или разветвленный -С1-6-алкокcи; -С2-6-алкилалкокcи; -C(=O)Rx, где Rx представляет собой линейный или разветвленный С1-3-алкил или С3-10-циклоалкил; ,

где каждый из Rс и Rd представляет собой независимо водород, линейный или разветвленный С1-3-алкил; или ,

(при этом структура гетероциклического соединения в R_a1 и R_a2, упомянутых как алкил, замещенный гетероциклическим соединением, или гетероциклическое соединение, предпочтительно представляет собой пиридин, морфолин или тетрагидропиран),

n равен целому числу 0, 1 или 2,

R_b представляет собой водород; гидрокси; линейный или разветвленный -С_1-6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br или I; -С(=О)СН₃; линейный или разветвленный -С_1-4-спирт; линейный или разветвленный -С_1-6-алкокси; линейный или разветвленный -С_2-6-алкилалкокси; -CF₃; -F; -Cl; -Br; -I или , где каждый из R_е и R_f представляет собой независимо водород или линейный или разветвленный -С_1-3-алкил, и

Z представляет собой фенил или насыщенный или ненасыщенный 5-7-членный гетероцикл, включающий 1-3 гетероатома в качестве членов цикла, выбранных из N, O и S, где фенил или гетероцикл Z может быть незамещенным или замещенным по меньшей мере одним гидрокси; линейный или разветвленный -С_1-4-алкил, незамещенный или имеющий один или несколько заместителей; -CF₃, незамещенный или имеющий один или несколько заместителей; -CN, незамещенный или имеющий один или несколько заместителей; линейный или разветвленный -С_1-6-алкокси, незамещенный или имеющий один или несколько заместителей; линейный или разветвленный -С_2-6-алкилалкокси, незамещенный или имеющий один или несколько заместителей; -С_1-3-спирт, незамещенный или имеющий один или несколько заместителей; фенил, незамещенный или имеющий один или несколько заместителей; гетероцикл, незамещенный или имеющий один или несколько заместителей; или галоген, незамещенный или имеющий один или несколько заместителей.

Предпочтительно Z может быть выбран из группы, состоящей из следующих соединений:

,

где каждый из Р_а и Р_b представляет собой независимо ; водород; гидрокси; линейный или разветвленный -С_1-4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br или I; -F; -Cl; -Br; -I; -CF₃; -ОCF₃; -CN; линейный или разветвленный -С_1-6-алкокси; линейный или разветвленный -С_2-6-алкилалкокси; -СН₂F или -С_1-3-спирт,

где выбирают из фенила, пиридина, пиримидина, тиазола, индола, индазола, пиперазина, хинолина, фурана, тетрагидропиридина, пиперидина или следующих групп:

,

каждый из х, y и z равен, независимо, целому числу 0 или 1, и

каждый из R_g1, R_g2 и R_g3 выбирают независимо из водорода; гидрокси; -С_1-3-алкила; -CF₃; линейного или разветвленного -С_1-6-алкокси; линейного или разветвленного -С_2-6-алкилалкокси; -С(=О)СН₃; линейного или разветвленного -С_1-4-спирта; -N(CH₃)₂; -F; -Cl; -Br; -I; фенила; -S((=O)₂)CH₃ или следующих групп:

.

Предпочтительно, соединение, представленное описанной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленной следующей формулой II:

[Формула II]

,

где

а равен целому числу 0, 1 или 2,

К представляет собой независимо водород, -F, -Cl, -Br или -I,

Y выбирают из группы, состоящей из

,

М представляет собой С, О или N,

каждый из l и m независимо равен целому числу 0 или 1,

каждый из R_а1 и R_а2 представляет собой независимо водород; гидрокси; линейный или разветвленный -С_1-4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br или I; линейный или разветвленный -С_1-4-спирт; бензгидрил; линейный или разветвленный -С_1-4-алкил, замещенный насыщенным или ненасыщенным 5-7-членным гетероциклическим соединением, включающим 1-3 гетероатома в качестве членов цикла, выбранных из N, O и S (при этом гетероциклическое соединение может быть незамещенным, или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен ОН, ОСН₃, СН₃, СН₂СН₃, F, Cl, Br или I); насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное гетероциклическое соединение, включающее 1-3 гетероатома в качестве членов цикла, выбранных из N, O и S (при этом гетероциклическое соединение может быть незамещенным, или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен ОН, ОСН₃, СН₃, СН₂СН₃, F, Cl, Br или I); фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br, I, С_1-4-алкокси, -С_1-2-алкилами или гидрокси; бензил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br, I, С_1-4-алкокси, -С_1-2-алкилами или гидрокси; -S((=O)₂)CH₃; -F; -Cl; -Br; -I; линейный или разветвленный -С_1-6-алкокcи; -С_2-6-алкилалкокcи; -C(=O)R_x, где R_x представляет собой линейный или разветвленный С_1-3-алкил или С_3-10-циклоалкил; , где каждый из R_с и R_d представляет собой независимо водород, линейный или разветвленный С_1-3-алкил; или ,

n равен целому числу 0, 1 или 2,

R_b представляет собой водород; гидрокси; линейный или разветвленный С_1-6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br или I; -С(=О)СН₃; линейный или разветвленный -С_1-4-спирт; линейный или разветвленный -С_1-6-алкокси; линейный или разветвленный -С_2-6-алкилалкокси; -CF₃; -F; -Cl; -Br; -I или , где каждый из R_е и R_f представляет собой независимо водород или линейный или разветвленный С_1-3-алкил, и

Z выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:

,

где каждый из Р_а и Р_b представляет собой независимо ; водород; гидрокси; линейный или разветвленный -С_1-4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br или I; -F; -Cl; -Br; -I; -CF₃; -ОCF₃; -CN; линейный или разветвленный -С_1-6-алкокси; линейный или разветвленный -С_2-6-алкилалкокси; -СН₂F или -С_1-3-спирт,

где выбирают из фенила, пиридина, пиримидина, тиазола, индола, индазола, пиперазина, хинолина, фурана, тетрагидропиридина, пиперидина или следующих групп:

.

Индазол может представлять собой индазол-5-ил или индазол-6-ил,

Пиридин может представлять собой пиридин-3-ил,

Индол может представлять собой индол-4-ил, индол-5-ил или индол-6-ил,

Пиримидин может представлять собой пиримидин-5-ил,

Хинолин может представлять собой хинолин-7-ил,

Фуран может представлять собой фуран-3-ил,

Тетрагидропиридин может представлять собой 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил,

Пиперидин может представлять собой пиперидин-4-ил,

может представлять собой бензо[d][1,3]диоксол-5-ил,

может представлять собой 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил,

может представлять собой тетрадигидро-2Н-пиран-4-ил,

может представлять собой 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил,

каждый из х, y и z равен независимо, целому числу 0 или 1, и

каждый из R_g1, R_g2 и R_g3 выбирают независимо из водорода; гидрокси; -С_1-3-алкила; -CF₃; линейного или разветвленного -С_1-6-алкокси; линейного или разветвленного -С_2-6-алкилалкокси; -С(=О)СН₃; линейного или разветвленного -С_1-4-спирта; -N(CH₃)₂; -F; -Cl; -Br; -I; фенила; -S((=O)₂)CH₃ или следующих групп:

.

Согласно воплощениям настоящего изобретения соединение, представленное приведенной выше формулой II, предпочтительно может включать следующую структуру,

в которой

а представляет собой целое число 0, 1 или 2,

К представляет собой независимо водород, -F, -Cl, -Br или -I,

Y представляет собой ,

М представляет собой С, О или N,

каждый из l и m равен независимо целому числу 0 или 1,

каждый из R_а1 и R_а2 представляет собой независимо водород; гидрокси; линейный или разветвленный -С_1-4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br или I; линейный или разветвленный -С_1-4-спирт; бензгидрил; линейный или разветвленный -С_1-4-алкил, замещенный насыщенным или ненасыщенным 5-7-членным гетероциклическим соединением, включающим 1-3 гетероатома в качестве членов цикла, выбранных из N, O и S (при этом гетероциклическое соединение может быть незамещенным, или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен ОН, ОСН₃, СН₃, СН₂СН₃, F, Cl, Br или I); насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное гетероциклическое соединение, включающее 1-3 гетероатома в качестве членов цикла, выбранных из N, O и S (при этом гетероциклическое соединение может быть незамещенным, или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен ОН, ОСН₃, СН₃, СН₂СН₃, F, Cl, Br или I); фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br, I, С_1-4-алкокси, -С_1-2-алкилами или гидрокси; бензил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br, I, С_1-4-алкокси, -С_1-2-алкилами или гидрокси; -S((=O)₂)CH₃; -F; -Cl; -Br; -I; линейный или разветвленный -С_1-6-алкокcи; -С_2-6-алкилалкокcи; -C(=O)R_x, где R_x представляет собой линейный или разветвленный С_1-3-алкил или С_3-10-циклоалкил; или

,

n равен целому числу 0, 1 или 2,

R_b представляет собой водород; линейный или разветвленный -С_1-6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br или I; и

Z выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:

,

где каждый из Р_а и Р_b представляет собой независимо водород; гидрокси; линейный или разветвленный -С_1-4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br или I; -F; -Cl; -Br; -I; -CF₃; -ОCF₃; -CN; линейный или разветвленный -С_1-6-алкокси; линейный или разветвленный -С_2-6-алкилалкокси; -СН₂F; -С_1-3-спирт;

или ,

может представлять собой бензо[d][1,3]диоксол-5-ил,

может представлять собой 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил.

Предпочтительнее, соединение, представленное приведенной выше формулой II, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой III:

[Формула III]

,

где

Y представляет собой ,

М представляет собой С, О или N,

каждый из l и m равен независимо целому числу 0 или 1,

каждый из R_а1 и R_а2 представляет собой независимо водород; линейный или разветвленный -С_1-4-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br или I; линейный или разветвленный -С_1-4-алкил, замещенный фенилом, пиридином или пиримидином (при этом фенил, пиридин или пиримидин может быть незамещенным, или по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен ОН, ОСН₃, СН₃, СН₂СН₃, F, Cl, Br или I);

n равен целому числу 0, 1 или 2,

R_b представляет собой водород; линейный или разветвленный -С_1-6-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими F, Cl, Br или I; и

Z выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:

,

где каждый из Ра и Рb представляет собой независимо водород; -F; -Cl; -Br; -CF3; -ОCF3; -CH2F; или ,

может представлять собой бензо[d][1,3]диоксол-5-ил,

может представлять собой 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-1:

[Формула I-1]

,

где каждый из R₁-R₅ представляет собой независимо водород, -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, -CН₃, -CH₂CН₃, -ОCН₃ или -ОCF₃, и

R₆ представляет собой пиперидин; пиперидин, замещенный одним или несколькими С_1-3-алкилами; морфолин; морфолин, замещенный одним или несколькими С_1-3-алкилами; пиперазин; пиперазин, замещенный одним или несколькими С_1-3-алкилами, -С(=О)CН₃, бензгидрилами, фенилами, бензилами, пиридинами -С_1-2-алкилморфолинами или морфолинэтаноном (при этом фенил или бензил может быть незамещенным, или, по меньшей мере один атом водорода может быть необязательно замещен -ОCН₃, -CН₃, -CH₂CН₃, -F, -Cl, -Br или -I); (пиперазинил)этанон; (R)-3-фторпирролидин; (S)-3-фторпирролидин; (R)-пирролидин-2-илметанол; (S)-2-(трифторметил)пирролидин; азетидин; дифторазетидин; фенилпиперидинол или оксазепан.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-1, может представлять собой соединение 255, 256, 279, 374, 385, 386, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 413, 414, 415, 416, 438, 439, 440, 441, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 484, 485, 486, 494, 495, 496, 497, 498, 520, 521, 522, 529, 530, 543, 544, 545, 580, 683, 684, 717, 718, 771, 772, 773, 774, 776, 791, 800 или 801, описанное в настоящем изобретении.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-2:

[Формула I-2]

,

где R₄ представляет собой индол, пиридин, дифторфенил, (диметиламино)пиридин, пиримидин, бис(трифторфенил)фенил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин, триметоксифенил, диметилфенил, фуран, 3,6-дигидро-2Н-пиран, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1-Вос-1,2,3,6-тетрагидропиридин, бензо[d][1,3]диоксол или тетрагидро-2Н-пиран.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-2, может представлять собой соединение 261, 262, 263, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 418 или 483, описанное в настоящем изобретении.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-3:

[Формула I-3]

,

где R₄ представляет собой 1-С_1-3-алкил-1Н-индазол, и R₆ представляет собой морфолин, пиперидин или пиперазин, при этом пиперазин является незамещенным или замещен С_1-3-алкилом.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-3, может представлять собой соединение 252, 253, 254 или 260, описанное в настоящем изобретении.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-4:

[Формула I-4]

,

где R₄ представляет собой тетрагидропиридин или пиперидин, и R₇ отсутствует или представляет собой ацетил, метилсульфонил, N-изопропилкарбамоил, 2-гидрокси-2-метилпропил, 2-фтор-2-метилпропил, трет-бутоксикарбоксилат.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-4, может представлять собой соединение 419, 420, 489, 490, 491, 492, 493, 517 или 518, описанное в настоящем изобретении.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-5:

[Формула I-5]

,

где R₆ представляет собой пиперидин, пиперидинол, диметилморфолин, фенилпиперидинол, метилпиперазин, 2-(пиперазин-1-ил)этанол, пирролидин, (S)-пирролидин-2-илметанол, циклопропил(пиперазин-1-ил)метанол или азетидин.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-5, может представлять собой соединение 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470 или 471, описанное в настоящем изобретении.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-6:

[Формула I-6]

,

где каждый из R₃ и R₄ представляет собой независимо водород, -F, -Cl, -Br, -I, -CF₃, бензо[d][1,3]диоксол или дигидро-2Н-пиран, и R₆ представляет собой морфолин, гидроксипиперидин или дифторазетидин.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-6, может представлять собой соединение 487, 488, 511, 512, 513, 514, 532, 577 или 578, описанное в настоящем изобретении.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-7:

[Формула I-7]

,

где каждый из P, Q₁ и Q₂ представляет собой независимо C или N, каждый из R₃ и R₄ представляет собой независимо водород, -F, -Cl, -Br, -I или -CF₃, и R₆ представляет собой пиперидин, пиперидин, замещенный одним или несколькими С_1-3-алкилами, морфолин, морфолин, замещенный одним или несколькими С_1-3-алкилами, фенилтетрагидропиридин, пиперазин, замещенный одним или несколькими С_1-3-алкилами, бензилпиперазин, фенилпиперидинол, (метоксифенил)пиперазин, (фторфенил)пиперазин, пирролидин, диазепан, замещенный одним или несколькими С_1-3-алкилами, азетидин, (диметилфенил)пиперазин, (1,4-диазепан-1-ил)этанон, циклопропил(пиперазин-1-ил)метанон или фторпирролидин.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-7, может представлять собой соединение 280, 281, 309, 311, 312, 313, 341, 342, 343, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 376, 377, 379, 450, 451, 533, 778, 826, 627, 828 или 829, описанное в настоящем изобретении.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-8:

[Формула I-8]

,

где R₃ представляет собой 1-метил-1Н-индазол, фенил, дифторфенил, пиридин, пиримидин, хинолин, бифенил, индол, триметоксифенил, бис(трифторметил)фенил, -F, -Cl, -Br или -I.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-8, может представлять собой соединение 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340 или 372, описанное в настоящем изобретении.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-9:

[Формула I-9]

где R₇ представляет собой морфолин, пиперазин, замещенный одним или несколькими С_1-3-алкилами, (S)-пирролидин-2-илметанол или (метиламино)этанол.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-9, может представлять собой соединение 380, 381, 382 или 383, описанное в настоящем изобретении.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-10:

[Формула I-10]

,

где R₈ представляет собой гидрокси, -F, -Cl, -Br или -I, и R₆ представляет собой морфолин, этилпиперазин или пиперазинил-2-фтор-2-метилпропил.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-10, может представлять собой соединение 499, 500, 765 или 766, описанное в настоящем изобретении.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-11:

[Формула I-11]

,

где R₉ представляет собой водород, гидрокси, -F, -Cl, -Br или -I.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-11, может представлять собой соединение 370 или 371, описанное в настоящем изобретении.

Соединение, представленное приведенной выше формулой I, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой I-12:

[Формула I-12]

,

где R₆ может быть выбран из следующей группы:

.

Предпочтительно, соединение, представленное приведенной выше формулой I-12, может представлять собой соединение 531, 651, 716, 797, 802 или 803, описанное в настоящем изобретении.

Соединения, представленные формулами I и с I-1 по I-12, являются соединениями, приведенными далее.

252	N-(4-(Гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамид
253	N-(4-(Гидроксикарбамоил)бензил)-4-метил-N-(3-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамид
254	N-(4-(Гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамид
255	N-(3-(Бромфенил))-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
256	N-(3-(Бромфенил))-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид
260	N-(4-(Гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)фенил)пиперидин-1-карбоксамид
261	N-(3-(1Н-Индол-6-ил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
262	N-(4-(Гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(пиридин-3-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамид
263	N-(3-(1Н-Индол-5-ил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
279	N-(4-(Гидроксикарбамоил)бензил)-N-фенилморфолин-4-карбоксамид
280	N-(4-(Гидроксикарбамоил)бензил)-N-(пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид
281	N-(4-(Гидроксикарбамоил)бензил)-N-(пиридин-3-ил)морфолин-4-карбоксамид
309	4-Бензил-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид
311	4-Гидрокси-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-4-фенил-N-(пиримидин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид
312	N-(4-(Гидроксикарбамоил)бензил)-N-(пиримидин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид
313	N-(4-(Гидроксикарбамоил)бензил)-2,6-диметил-N-(пиримидин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид
329	N-(4-(Гидроксикарбамоил)бензил)-N-(4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамид
330	N-(Бифенил-4-ил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
331	N-(3’,5’-Дифторбифенил-4-ил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
332	N-(4-(Гидроксикарбамоил)бензил)-N-(4-(пиридин-3-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамид
333	N-(4-(Гидроксикарбамоил)бензил)-N-(4-(пиримидин-5-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамид
334	N-(4-(Гидроксикарбамоил)бензил)-N-(4-(хинолин-7-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамид
335	N-(4-(Гидроксикарбамоил)бензил)-N-(4-(бифенил-3-ил)фенил)морфолин-4-карбоксамид
336	N-(4-(1Н-Индол-5-ил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
337	N-(4-(1Н-Индол-6-ил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
338	N-(4-(Гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3’,4’,5’-триметоксибифенил-4-ил)морфолин-4-карбоксамид
339	N-(3’,5’-Бис(трифторметил)бифенил-4-ил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
340	N-(4-(1Н-Индол-4-ил)фенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид
341	N-(4-(Гидроксикарбамоил)бензил)-N-(пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид
342	N-(4-(Гидроксикарбамоил)бензил)-4-метил-N-(пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид
343	N-(4-(Гидроксикарбамоил)бензил)-2,6-диметил-N-(пиридин-2-ил)морфолин-4-карбоксамид
352	N-(4-(Гидроксикарбамоил)бензил)-4-фенил-N-(пиридин-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксамид
353	N-(4-(Гидроксикарбамоил)бензил