Циклоалкановое производное

Циклоалкановое производное

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки изобретения

Область изобретения

[0001] Настоящее изобретение относится к новому циклоалкановому производному, его фармакологически приемлемой соли или гидрату, полезным в качестве фармацевтического средства, в частности, с анальгетическим действием. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения и/или предотвращения боли путем введения нового циклоалканового производного по настоящему изобретению. Настоящее изобретение также относится к соединению, его фармакологически приемлемой соли или гидрату для лечения и/или предотвращения кризиса заболевания, связанного с натриевыми каналами. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения и/или заболевания, связанного с натриевыми каналами, путем введения нового циклоалканового производного по настоящему изобретению.

Описание известного уровня техники

[0002] Различные типы боли, включая острую боль, такую как воспалительная боль и ноцицептивная боль; неустранимую хроническую боль, такую как нейрогенная боль, миогенная боль и фибромиалгия; и фантомную боль в конечностях, вероятно возникающую из-за психогенного фактора, известны как патологические боли. Поскольку боль во многих случаях существенно ухудшает качество жизни пациента, социальные потери, вызываемые болью, неисчислимы.

В настоящее время нестероидные анальгетические средства, не-наркотические анальгетические средства, наркотические анальгетические средства, антиэпилептические лекарственные средства и антидепрессанты используют в качестве терапевтических средств от боли. Хотя определены способы для лечения большинства случаев воспалительной боли и ноцицептивной боли, на сегодняшний день существуют только ограниченные эффективные терапевтические средства от хронических болей, таких как нейрогенная боль, от которой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство неэффективно, и которая резистентна к наркотическим анальгетическим средствам.

Прегабалин и подобные средства в настоящее время используют в качестве терапевтических средств от нейрогенной боли, но есть сообщения о том, что прегабалин показывает эффективный терапевтический индекс приблизительно 50% на основании оценок самих пациентов с болезненной диабетической невропатией (непатентная литература 1), и, следовательно, нельзя сказать, что пациент всегда удовлетворен лечением.

[0003] Потенциал-зависимые натриевые каналы (Nav) представляют собой ионные каналы, каждый из которых включает α-субъединицу, содержащую четыре домена, и вспомогательные β-субъединицы, к настоящему времени сообщалось о по меньшей мере девяти их подтипах, и эти подтипы соответственно имеют разные дистрибуции экспрессии и физиологические действия, чтобы регулировать биологические функции.

Натриевые каналы являются существенно важными для нервной активности, и лекарственные средства, такие как местный анестетик лидокаин, средство против аритмии мексилетин и антиэпилептическое средство карбамазепин, известны как ингибиторы натриевых каналов. Такие лекарственные средства, однако, обладают низкой селективностью в отношении Nav подтипов. Поскольку натриевые каналы разных подтипов экспрессируются в мышцах, клетках сердечной мышцы и центральной нервной системе, как показано в Таблице 1, возникает проблема неблагоприятного действия лекарственного средства, вызываемого, когда такие лекарственные средства вводят системно.

[0004] [Таблица 1]
Подтип	Основной участок экспрессии
Nav1.1	Центральная нервная система
Nav1.2	Центральная нервная система
Nav1.3	Центральная нервная система
Nav1.4	Скелетная мышца
Nav1.5	Клетки сердечной мышцы
Nav1.6	Сенсорная/двигательная нервная система
Nav1.7	Сенсорная нервная система
Nav1.8	Сенсорная нервная система
Nav1.9	Сенсорная нервная система

[0005] С другой стороны, известно, что дефект Nav 1.7 вызывает болевую интенсивность у человека (непатентная литература 2), и поскольку подобную тенденцию наблюдали у KO мышей (непатентная литература 3), считают, что селективный ингибитор Nav 1.7 является многообещающей целью в качестве терапевтического средства от различных типов боли.

[0006] Патентная литература 1 относится к модулятору Nav 1.7 и конкретно описывает, например, соединение, представленное формулой (A) ниже (в примере 811). Характерными признаками соединения, описанного в этой патентной литературе, является то, что два ароматических кольца связаны через атом кислорода, а также то, что N-замещенный сульфонамид связан с одним из ароматических колец (фенильная группа). Соединение по настоящему изобретению отличается от них тем, что циклоалкан связан с ароматическим кольцом через атом кислорода. Патентная литература 1 не описывает и не предлагает структуру соединения по настоящему изобретению.

[0007] [Формула 1]

[0008] В частности, соединение, раскрытое в патентной литературе 1, описано в формуле изобретения как охватываемое структурой, представленной формулой (B) ниже. Группа B в этой структуре определена как "фенил или Het², где Het² определяется как 5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа, содержащая (a) от одного до четырех атомов азота, (b) один атом кислорода или один атом серы, или (c) один атом кислорода или один атом серы и один или два атома азота". Таким образом, группа B представляет собой ароматический заместитель. Этот патентный ссылочный документ не раскрывает ни то, что эта группа представляет собой насыщенный заместитель, ни то, что образуется циклоалкан.

[0009] [Формула 2]

[0010] Патентная литература 2 относится к ингибитору N-типа кальциевых каналов, и конкретно описывает, например, соединение, представленное формулой (C) ниже (в примере 5(11)). Соединение, описанное в этом патентном ссылочном документе, имеет структуру, в которой ароматическое кольцо и насыщенное гетероциклическое кольцо связаны через полиметилен(окси) цепь. N-замещенный сульфонамид связан с ароматическим кольцом (фенильная группа), и два заместителя дополнительно введены по атому азота этого сульфонамида. Конкретно, характерным признаком этого соединения является то, что атом азота сульфонамида является дизамещенным. Соединение по настоящему изобретению отличается от них тем, что насыщенное кольцо не является гетероциклическим кольцом; циклоалкан и ароматическое кольцо связаны через атом кислорода, а не через полиметиленовую цепь; и сульфонамидная группа является монозамещенной по ее атому азота. Патентная литература 2 вообще не описывает и не предлагает соединение по настоящему изобретению.

[0011] [Формула 3]

[0012] Соединение по настоящему изобретению, охватываемое структурой, представленной формулой (D) ниже, не описано в формуле изобретения патентной литературы 2, также описание не содержит никакого предположения относительно структуры соединения по настоящему изобретению.

[0013] [Формула 4]

[Литература известного уровня техники]

[Патентная литература]

[0014] [Патентная литература 1]WO 2010/079443

[Патентная литература 2]WO 2006/038594

[Непатентная литература]

[0015] [Непатентная литература 1] Drugs 64 (24): 2813-2820, 2004

[Непатентная литература 2] Cox, J. J. et al., Nature, 2006, 444 (7121), 894-898

[Непатентная литература 3] Nassar, M. A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2004, 101(34), 12706-12711

Краткое описание изобретения

[Задача, решаемая настоящим изобретением]

[0016] Целью настоящего изобретения является обеспечение ингибитора натриевых каналов, который обладает высокой селективностью с высокой активностью ингибирования болей, и изобретение также направлено на снижение неблагоприятного действия лекарственного средства, вызванного системным введением, в ответ на, например, низкие уровни удовлетворенности традиционными терапевтическими средствами от нейрогенной боли и низкую активность и селективность традиционных средств-ингибиторов натриевых каналов.

[Средства решения задачи]

[0017] Авторы настоящего изобретения осуществили убедительные исследования, и в результате было создано настоящее изобретение на основании открытия, что соединение, представленное формулой (I) ниже, имеющее структуру, в которой фенильная группа, с которой связана замещенная N-ароматическим заместителем сульфонамидная группа, и с которой циклическая алкильная группа, содержащая ароматическую группу в качестве заместителя, связана через атом кислорода с пара-положением относительно сульфонамидной группы, его соль или гидрат демонстрируют отличное контролирующее боль действие и ингибиторную активность в отношении натриевых каналов с высокой селективностью.

[0018] Более конкретно, настоящее изобретение относится к:

(1) Соединению, представленному формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли или гидрату:

[0019] [Формула 5]

,

[0020] где Ar¹ и Ar², каждый независимо, представляют собой гетероарильную группу или арильную группу,

R¹, R² и R³, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галогенированную C1-C6 алкильную группу, гидрокси C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкокси C1-C6 алкильную группу, C3-C7 циклоалкильную группу или циано группу,

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галогенированную C1-C6 алкильную группу, гидроксильную группу, гидрокси C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкокси C1-C6 алкильную группу, C3-C7 циклоалкильную группу или C1-C6 алкокси группу, и

n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3, и

где гетероарильная группа или арильная группа необязательно содержит один или два заместителя, независимо выбранных из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, галогенированной C1-C6 алкильной группы, гидроксильной группы, гидрокси C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкокси C1-C6 алкильной группы, C3-C7 циклоалкильной группы, карбокси группы, циано группы, амино группы, C1-C3 алкиламино группы и ди-C1-C3 алкиламино группы, и когда гетероарильная группа или арильная группа содержит два заместителя, эти два заместителя могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к следующему:

(2) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с пунктом (1), где в формуле (I)

Ar¹ и Ar², каждый независимо, представляют собой гетероарильную группу,

R¹, R² и R³, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галогенированную C1-C6 алкильную группу или C3-C7 циклоалкильную группу,

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу или галогенированную C1-C6 алкильную группу, и

заместитель по гетероарильной группе представляет собой один или два заместителя, выбранных из группы, включающей атом галогена, C1-C6 алкильную группу, галогенированную C1-C6 алкильную группу, гидроксильную группу, гидрокси C1-C6 алкильную группу, C3-C7 циклоалкильную группу, амино группу, C1-C3 алкиламино группу и ди-C1-C3 алкиламино группу.

(3) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с пунктом (1) или (2), где гетероарильная группа представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу.

(4) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов (1)-(3), где Ar¹ представляет собой пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразолильную группу или имидазолильную группу, необязательно содержащую заместитель.

(5) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов (1)-(4), где Ar¹ представляет собой пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразолильную группу или имидазолильную группу, необязательно содержащую один или два заместителя, выбранных из группы, включающей атом хлора, атом фтора, метильную группу, этильную группу, трифторметильную группу, амино группу, метиламино группу и диметиламино группу.

(6) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов (1)-(5), где Ar² представляет собой тиадиазолильную группу, тиазолильную группу, пиримидинильную группу, изоксазолильную группу, оксазолильную группу или изотиазолильную группу, необязательно содержащую заместитель.

(7) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов (1)-(6), где Ar² представляет собой тиадиазолильную группу, тиазолильную группу, пиримидинильную группу, изоксазолильную группу, оксазолильную группу или изотиазолильную группу, необязательно содержащую атом хлора, атом фтора или метильную группу в качестве заместителя.

(8) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов (1)-(7), где R¹, R² и R³, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом хлора, атом фтора, метильную группу, этильную группу, трифторметильную группу или циано группу.

(9) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов (1)-(8), где R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой атом водорода, группу фтора или метильную группу.

(10) Соединение или его фармакологически приемлемая соль или гидрат в соответствии с пунктом (1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой

2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(1,3-тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;

3-хлор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,5-дифтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,5-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,3-дифтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S^*,2R^*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогептил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-3-метил-4-{[(1S^*,2R^*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-амино-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-амино-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-5-хлор-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S^*,2R^*)-2-(3-амино-1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-3-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,6-дифтор-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S*,2R*)-5,5-дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S*,2R*)-4,4-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S*,2R*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-5-метил-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-5,5-дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-5-метил-4-{[(1S,2R)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-4-{[(1S*,2R*)-5,5-дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид; или

2,6-дифтор-4-{[(1S,2R)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид.

(11) Соединение или его фармакологически приемлемая соль или гидрат в соответствии с пунктом (1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой

2-фтор-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,5-дифтор-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S*,2R*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S*,2R*)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,6-дифтор-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-5,5-дифтор-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-2,5-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S*,2R*)-5,5-дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-5-метил-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-5,5-дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-5-метил-4-{[(1S,2R)-2-(1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид; или

2,6-дифтор-4-{[(1S,2R)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид.

(12) Соединение или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с пунктом (1), где соединение, представленное формулой (I), представляет собой

2-фтор-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S*,2R*)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2,6-дифтор-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

5-хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S*,2R*)-5,5-дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид;

4-{[(1S,2R)-5,5-дифтор-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-2-фтор-5-метил-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид; или

2,6-дифтор-4-{[(1S,2R)-2-(1H-пиразол-4-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид.

(13) Фармацевтическая композиция, включающая соединение, его фармакологически приемлемую соль или гидрат в соответствии с любым из пунктов (1)-(12) и фармацевтически приемлемый носитель.

(14) Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом (13) для лечения и/или предотвращения боли.

(15) Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом (13) для лечения и/или предотвращения заболевания или симптома, выбранного из группы, включающей острую боль; хроническую боль; боль, вызванную поражением мягких тканей или периферических тканей; постгерпетическую невралгию; боль, связанную с центральной нервной системой; невропатическую боль; мигрень; боль, связанную с остеоартритом или ревматоидным артритом; контузию; боль, связанную с растяжением или травмой; спондилалгию; боль, вызванную поражением спинного мозга или ствола головного мозга; боль внизу спины; ишиалгию; зубную боль; миофасциальный болевой синдром; боль в области промежности; подагрическую боль; сердечную боль; мышечную боль; глазную боль; воспалительную боль; орофасциальную боль; абдоминальную боль; дисменорею; родовые схватки или боль, связанную с эндометриозом; соматическую боль; боль, связанную с нервным или корешковым поражением; ампутацию; невралгию тройничного нерва; боль, связанную с невромой или васкулитом; боль, вызванную диабетической невропатией, или диабетическую периферическую невропатическую боль; боль, вызванную химиотерапевтически-индуцированной невропатией; атипичную прозопалгию; невропатическую боль внизу спины; тригеминальную невралгию; затылочную невралгию; миеломерную или межреберную невралгию; ВИЧ-связанную невралгию; СПИД-связанную невралгию; гипералгезию; боль при термических ожогах; идиопатическую боль; боль, вызванную химиотерапией; затылочную невралгию; психогенную боль; боль, связанную с желчным камнем; невропатическую или не невропатическую боль, связанную с раком; фантомную боль в конечностях; функциональную абдоминальную боль; головную боль; острую или хроническую связанную с давлением головную боль; синусовую головную боль; приступы головной боли; мышечно-лицевой болевой синдром; максиллярную синусовую боль; боль, вызванную анкилозирующим спондилоартритом; постоперационную боль; боль от рубцов или шрамов; хроническую не невропатическую боль; фибромиалгию; амиотрофический боковой склероз; эпилепсию (в частности, частичную эпилепсию, частичные эпилептические припадки у взрослых и частичные припадки у эпилептических пациентов); и генерализованное тревожное расстройство и синдром беспокойных ног.

(16) Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом (13) для лечения и/или предотвращения боли, вызванной диабетической невропатией.

(17) Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом (13) для лечения и/или предотвращения заболевания, связанного натриевыми каналами.

(18) Применение соединения или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из пунктов (1)-(12) для получения фармацевтической композиции.

(19) Применение в соответствии с пунктом (18), где фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для лечения и/или предотвращения боли.

(20) Применение в соответствии с пунктом (18), где фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для лечения и/или предотвращения боли, вызванной диабетической невропатией.

(21) Применение в соответствии с пунктом (18), где фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для лечения и/или предотвращения заболевания, связанного с натриевыми каналами.

(22) Состав, предназначенный для введения млекопитающему для лечения и/или предотвращения боли, включающий фармакологически эффективную дозу соединения или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из пунктов (1)-(12).

(23) Состав в соответствии с пунктом (22), где боль представляет собой боль, вызванную диабетической невропатией.

(24) Состав в соответствии с пунктом (23), где млекопитающее представляет собой человека.

(25) Ингибитор натриевых каналов, включающий фармакологически эффективную дозу соединения или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из пунктов (1)-(12).

(26) Ингибитор натриевых каналов в соответствии с пунктом (25), где ингибитор натриевых каналов предназначен для введения млекопитающему.

(27) Ингибитор натриевых каналов в соответствии с пунктом (26), где млекопитающее представляет собой человека.

(28) Способ лечения и/или предотвращения боли, включающий введение соединения или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из пунктов (1)-(12).

(29) Способ лечения и/или предотвращения заболевания или симптома, включающий введение соединения или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из пунктов (1)-(12), где заболевание или симптом выбраны из группы, включающей:

острую боль; хроническую боль; боль, вызванную поражением мягких тканей или периферических тканей; постгерпетическую невралгию; боль, связанную с центральной нервной системой; невропатическую боль; мигрень; боль, связанную с остеоартритом или ревматоидным артритом; контузию; боль, связанную с растяжением или травмой; спондилалгию; боль, вызванную поражением спинного мозга или ствола головного мозга; боль внизу спины; ишиалгию; зубную боль; миофасциальный болевой синдром; боль в области промежности; подагрическую боль; сердечную боль; мышечную боль; глазную боль; воспалительную боль; орофасциальную боль; абдоминальную боль; дисменорею; родовые схватки или боль, связанную с эндометриозом; соматическую боль; боль, связанную с нервным или корешковым поражением; ампутацию; невралгию тройничного нерва; боль, связанную с невромой или васкулитом; боль, вызванную диабетической невропатией, или диабетическую периферическую невропатическую боль; боль, вызванную химиотерапевтически-индуцированной невропатией; атипичную прозопалгию; невропатическую боль внизу спины; тригеминальную невралгию; затылочную невралгию; миеломерную или межреберную невралгию; ВИЧ-связанную невралгию; СПИД-связанную невралгию; гипералгезию; боль при термических ожогах; идиопатическую боль; боль, вызванную химиотерапией; затылочную невралгию; психогенную боль; боль, связанную с желчным камнем; невропатическую или не невропатическую боль, связанную с раком; фантомную боль в конечностях; функциональную абдоминальную боль; головную боль; острую или хроническую связанную с давлением головную боль; синусовую головную боль; приступы головной боли; мышечно-лицевой болевой синдром; максиллярную синусовую боль; боль, вызванную анкилозирующим спондилоартритом; постоперационную боль; боль от рубцов или шрамов; хроническую не невропатическую боль пациента; фибромиалгию; амиотрофический боковой склероз; эпилепсию (в частности, частичную эпилепсию, частичные эпилептические припадки у взрослых и частичные припадки у эпилептических пациентов); и генерализованное тревожное расстройство и синдром беспокойных ног.

(30) Способ лечения и/или предотвращения боли, вызванной диабетической невропатией, включающий введение соединения или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из пунктов (1)-(12).

(31) Способ лечения и/или предотвращения заболевания, связанного с натриевыми каналами, включающий введение соединения или его фармакологически приемлемой соли в соответствии с любым из пунктов (1)-(12).

[Выгодные эффекты настоящего изобретения]

[0021] Соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (I), его фармакологически приемлемая соль или гидрат такого соединения обладают отличной активностью ингибирования потенциал-зависимых натриевых каналов 1.7 (Nav 1.7) и обладают отличной селективностью в отношении подтипа, и, следовательно, обладают отличным облегчающим боль эффектом и демонстрируют отличную активность ингибирования натриевых каналов у теплокровных животных (предпочтительно млекопитающих, включая человека).

Краткое описание рисунков

[0022] Фиг. 1 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму 4-{[(1R,2S)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида в свободной форме;

Фиг. 2 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму 4-{[(1S,2R)-2-(1-этил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-2,3-дифтор-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида в свободной форме;

Фиг. 3 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму бесцветных кристаллов 1 5-хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида в свободной форме;

Фиг. 4 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму бесцветных кристаллов 2 5-хлор-2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклогексил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида в свободной форме; и

Фиг. 5 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму 2-фтор-4-{[(1S,2R)-2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)циклопентил]окси}-N-(пиримидин-4-ил)бензолсульфонамида в свободной форме.

Подробное описание предпочтительных вариантов воплощения

[0023] Настоящее изобретение далее будет описано подробно.

В описании настоящего изобретения "атом галогена" относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.

[0024] В описании настоящего изобретения "C1-C6 алкильная группа" относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и включает метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 2-метилбутильную группу, неопентильную группу, 1-этилпропильную группу, гексильную группу, изогексильную группу, 4-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 1-метилпентильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2,3-диметилбутильную группу и 2-этилбутильную группу.

[0025] В описании настоящего изобретения "C1-C3 алкильная группа" относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, и включает, например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу и изопропильную группу.

[0026] В описании настоящего изобретения "галогенированная C1-C6 алкильная группа" относится к группе, полученной путем замещения "C1-C6 алкильной группы", определенной выше, "атомом галогена", определенным выше. Количество атомов галогена в качестве заместителей конкретно не ограничено, но замещение может представлять собой от монозамещения до перзамещения. Положение замещения конкретно не ограничено, но монозамещение является предпочтительным по концевому атому углерода алкильной группы. Галогенированная C1-C6 алкильная группа включает, например, трифторметильную группу, трихлорметильную группу, дифторметильную группу, дихлорметильную группу, дибромметильную группу, фторметильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу, 2-бромэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-йодэтильную группу, 3-хлорпропильную группу, 4-фторбутильную группу и 6-йодгексильную группу.

[0027] В описании настоящего изобретения "гидрокси C1-C6 алкильная группа" относится к группе, полученной путем замещения "C1-C6 алкильной группы", определенной выше, гидрокси группой. Положение замещения гидрокси групп конкретно не ограничено, но концевой атом углерода алкильной группы более предпочтительно является замещенным. Гидрокси C1-C6 алкильная группа включает, например, гидроксиметильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 3-гидроксипропильную группу, 4-гидроксибутильную группу, 5-гидроксипентильную группу, 6-гидроксигексильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 1-гидроксипропильную группу и 2-гидроксипропильную группу.

[0028] В описании настоящего изобретения "C1-C6 алкокси группа" относится к группе, образованной путем связывания атома кислорода с концевой частью "C1-C6 алкильной группы", определенной выше. C1-C6 алкокси группа включает, например, метокси группу, этокси группу, пропокси группу, изопропокси группу, бутокси группу, изобутокси группу, втор-бутокси группу, трет-бутокси группу, пентокси группу, изопентокси группу, 2-метилбутокси группу, неопентокси группу, гексилокси группу, 4-метилпентокси группу, 3-метилпентокси группу и 2-метилпентокси группу.

[0029] В описании настоящего изобретения "C1-C6 алкокси C1-C6 алкильная группа" относится к группе, полученной путем замещения "C1-C6 алкильной группы", определенной выше, "C1-C6 алкокси группой", определенной выше. Положение замещения алкокси группы конкретно не ограничено, но концевой атом углерода алкильной группы предпочтительно является замещенным. C1-C6 алкокси Cl-C6 алкильная группа включает, например, метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, пропоксиметильную группу, бутоксиметильную группу, 3-метоксипропильную группу, 3-этоксипропильную группу, 4-метоксибутильную группу, 5-метоксипентильную группу и 6-метоксигексильную группу.

[0030] В описании настоящего изобретения "C3-C7 циклоалкильная группа" относится к насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, и включает циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и циклогептильную группу.

[0031] В описании настоящего изобретения "C1-C3 алкиламино группа" относится к амино группе, в которой одна "C1-C3 алкильная группа", определенная выше, связана с ее атомом азота. C1-C3 алкиламино группа включает, например, метиламино группу, этиламино группу, пропиламино группу и изопропиламино группу.

[0032] В описании настоящего изобретения "ди-C1-C3 алкиламино группа" относится к амино группе, в которой две "C1-C3 алкильные группы", определенные выше, связаны с ее атомом азота. Эти две алкильные группы могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Ди-C1-C3 алкиламино группа включает, например, диметиламино группу, этилметиламино группу, диэтиламино группу, метилпропиламино группу, этилпропиламино группу, дипропиламино группу, изопропилметиламино группу, этилизопропиламино группу и диизопропиламино группу.

[0033] В описании настоящего изобретения "арильная группа" относится к ароматическому углеводородному заместителю и включает, например, фенильную группу и нафтильную группу, и арильная группа может быть связана в любом положении.

[0034] В описании настоящего изобретения "гетероарильная группа" относится к 5- или 6-членному ароматическому гетероциклическому заместителю, содержащему от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей атом азота, атом кислорода и атом серы. Гетероарильная группа включает, например, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, пиразинильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, изоксазолильную группу, оксазолильную группу, изотиазолильную группу, тиазолильную группу, тиадиазолильную группу, оксадиазолильную группу, тиофенильную группу и фуранильную группу. Такая ароматическая гетероциклическая группа может быть связана в любом положении (следует отметить, что указанные выше названия групп указаны просто как родовые обозначения заместителей, но не определяют положение связывания).

[0035] Соединение по настоящему изобретению имеет структуру, представленную формулой (I). Более конкретно, N-моноароматический заместитель-замещенная сульфонамидная группа связана с фенильной группой (ароматическая группа по атому азота этой сульфонамидной группы указана как Ar²