Промежуточные химические соединения и способы получения соединений

Промежуточные химические соединения и способы получения соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

[0001] Родственные заявки

[0002] По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на патент США №61/637170, поданной 23 апреля 2012 г., которая включена во всей ее полноте в данный контекст путем ссылки.

[0003] Область техники, к которой относится изобретение

[0004] В одном аспекте настоящее изобретение относится к промежуточным химическим соединениям и способам получения этих промежуточных соединений. Промежуточные соединения являются пригодными для получения соединений с противораковой активностью, например, соединений, которые ингибируют активность CHK1-киназы.

[0005] Предпосылки создания изобретения

[0006] Протеинкиназы представляют собой ферменты киназы, которые фосфорилируют другие белки. Фосфорилирование этих белков обычно вызывает функциональные изменения внутри белка. Большинство киназ воздействует на серин и треонин или тирозин, и некоторые киназы воздействуют на все три аминокислоты. Через эти функциональные изменения, киназы могут регулировать многочисленные клеточные пути. Ингибиторы протеинкиназы представляют собой соединения, которые ингибируют эти протеинкиназы и, таким образом, могут быть использованы для влияния на клеточные пути.

[0007] Чекпойнт-киназа 1 (“CHK1”) представляет собой серин/треонинкиназу. CHK1 регулирует прогрессирование клеточного цикла и является главным фактором в ответе на ДНК-повреждение внутри клетки. Показано, что ингибиторы CHK1 повышают чувствительность опухолевых клеток к множеству генотоксичных агентов, как, например, химиотерапия и излучение. (Tse, Archie N. и др., “Targeting Checkpoint Kinase 1 in Cancer Therapeutics”. Clin. Cancer Res., 13(7) (2007), 1955-1960). Замечено, что многие опухоли являются дефицитными на пути чекпойнта G1 ДНК-повреждения, в результате приводя к надежности чекпойнтов S и G2 для репарации повреждения ДНК и выживания. (Janetka, James W. и др., “Inhibitors of checkpoint kinases: From discovery to the clinic”. Drug Discovery & Development, т. 10, №4 (2007), 473-486).

[0008] Чекпойнты S и G2 регулируются посредством CHK1. Показано, что ингибирование CHK1 аннулирует чекпойнты S и G, таким образом ухудшая репарацию ДНК и приводя к повышенной гибели опухолевых клеток. Однако, не являющиеся раковыми клетки обладают функционирующим чекпойнтом G, позволяющим осуществляться репарации ДНК и выживанию.

[0009] Чекпойнт-киназа 2 (“CHK2”) также представляет собой серин/треонинкиназу. Функции CHK2-киназ являются основными для индукции остановки клеточного цикла и апоптоза посредством повреждения ДНК. (Ahn, Jinwoo и др., “The Chk2 protein kinase”. DNA Repair 3 (2004), 1039-1047). CHK2 активируется в ответ на генотоксичные поражения и передает чекпойнт-сигнал по некоторым путям, что, в конце концов, вызывает остановку клеточного цикла в G1-, S- и G2/M-фазах, активирование репарации ДНК и апоптическую гибель клетки. (Bartek, Jiri и др., “CHK2 Kinase - A Busy Messenger”. Nature Reviews Molecular Cell Biology. Т.2 (12) (2001), 877-886). Раковые клетки часто испытывают недостаток в одном или более чекпойнтах целостности генома, так что ингибирование CHK2 может делать опухолевые клетки селективно более чувствительными к противораковым терапиям, таким как γ-излучение или лекарственные средства, повреждающие ДНК.

[0010] Нормальные клетки должны дополнительно активировать другие чекпойнты и восстанавливаться, в то время как раковые клетки, лишенные чекпойнтов, более вероятно, должны погибать. Продемонстрировано, что базирующийся на пептиде ингибитор CHK2 аннулирует чекпойнт G2 и повышает чувствительность дефектных раковых р53-клеток к агентам, повреждающим ДНК (Pommier, Yves и др., “Targeting Chk2 Kinase: Molecular Interaction Maps and Therapeutic Rationale”. Current Pharmaceutical Design. Т.11, №22 (2005), 2855-2872).

[0011] Ингибиторы CHK1 и/или CHK2 представляют собой известные ингибиторы, см., например, международные публикации WO 2009/089352, WO 2009/089359 и WO 2009/140320.

[0012] Краткое изложение сущности изобретения

[0013] Один аспект настоящего изобретения относится к 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридину формулы I

и к его стереоизомерам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям. 5-Бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин формулы I может быть пригоден в качестве промежуточного соединения в способе получения соединений, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов CHK1.

[0014] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы I.

[0015] Подробное описание типичных воплощений

[0016] Теперь будет приведено подробное описание некоторых вариантов воплощений настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы в сопровождающих структурах и формулах. Хотя настоящее изобретение будет описано в сочетании с перечисленными вариантами воплощений изобретения, должно быть понятно, что они не предназначены для ограничения настоящего изобретения такими воплощениями. Настоящее изобретение предназначено для рассмотрения всех альтернатив, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения. Квалифицированному специалисту в данной области известно множество способов и веществ, подобных или эквивалентных описанным в данном контексте, которые могут быть использованы при применении настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и веществами. В случае, когда одно или более из указаний включенной литературы, патентов и подобных материалов отличаются от или противоречат настоящей заявке, включая, но не исчерпывающим образом, определенные термины, использование терминов, описанные способы или т.п., предпочтение отдается данной заявке.

[0017] Определения

[0018] Слова «содержать», «содержащий», «включать», «включающий» и «включает», когда используются в настоящем описании и последующей формуле изобретения, предназначены для указания наличия установленных признаков, чисел, компонентов или стадий, но они не предотвращают наличие или добавление одного или более другого(их) признака(ов), числа(ел), компонента(ов), стадии(ий) или группы(групп).

[0019] Термин «алкил» включает состоящие из атомов углерода радикалы с линейной или разветвленной цепью.

[0020] Некоторые алкильные остатки могут быть упомянуты в сокращенной форме, например, метил (“Me”), этил (“Et”), пропил (“Pr”) и бутил (“Bu”), и, далее, аббревиатуры используют для описания индивидуальных изомеров соединений, например, 1-пропил или н-пропил (“n-Pr”), 2-пропил или изопропил (“i-Pr”), 1-бутил или н-бутил (“n-Bu”), 2-метил-1-пропил или изобутил (“i-Bu”), 1-метилпропил или втор-бутил (“s-Bu”), 1,1-диметилэтил или трет-бутил (“t-Bu”) и т.п. В одном воплощении алкильные группы могут представлять собой С₁-С₆-алкильные группы, то есть алкильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода. В одном воплощении алкильные группы могут представлять собой С₁-С₄-алкильные группы. В одном воплощении алкильные группы могут представлять собой С₁-С₃-алкильные группы. Аббревиатуры иногда используют в сочетании с элементарными аббревиатурами и химическими формулами, например, метанол (“MeOH”) или этанол (“EtOH”).

[0021] Термин «циклоалкил», как используется в данном контексте, относится к насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому, конденсированному полициклическому, полициклическому с мостиковой связью или спирополициклическому карбоциклу, имеющему 3-15 атомов углерода в цикле. Неисчерпывающей категорией циклоалкильных групп являются насыщенные или частично насыщенные, моноциклические карбоциклы, имеющие 3-6 атомов углерода. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают, но не исчерпывающим образом, следующие остатки:

[0022] Дополнительные аббревиатуры, которые могут быть использованы на протяжении всей заявки, включают, например, бензил (“Bn”), фенил (“Ph”) и ацетат (“Ac”).

[0023] Термины «гетероцикл» и «гетероциклический» включают четырех-семичленные циклы, содержащие один, два или три гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы. В некоторых случаях эти термины, далее, могут быть конкретно ограничены, как, например, «пяти-шестичленный гетероцикл», включающий только пяти- и шестичленные циклы. Типичные гетероциклические группы включают, но не исчерпывающим образом, оксиранил, тиаранил, азиридинил, оксетанил, тиатанил, азетидинил, 1,2-дитиетанил, 1,3-дитиетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, дитиоланил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, 1,3-диоксоланил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, 1,4-оксатианил, морфолинил, 1,4-дитианил, пиперазинил, 1,4-азатианил, тиоксанил, оксепанил, тиепанил, азепанил, 1,4-диоксепанил, 1,4-оксатиепанил, 1,4-оксаазепанил, 1,4-дитиепанил, 1,4-тиеазепанил и 1,4-диазепанил.

[0024] Типичные, частично ненасыщенные, гетероциклические группы включают, но не исчерпывающим образом, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, дигидропиранил, дигидрофуранил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил и пиразолинил.

[0025] Термин «гетероарил» включает пяти-шестичленные ароматические циклы, содержащие один, два или три гетероатома, выбираемых из кислорода, азота и серы.

[0026] В некоторых случаях эти термины, далее, могут быть конкретно ограничены, как, например, «пяти-шестичленный гетероарил», где гетероарил содержит один или два гетероатома азота.

[0027] Типичные гетероарильные группы включают, но не исчерпывающим образом, пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-триазолил, 1-окса-2,3-диазолил, 1-окса-2,4-диазолил, 1-окса-2,5-диазолил, 1-окса-3,4-диазолил, 1-тиа-2,3-диазолил, 1-тиа-2,4-диазолил, 1-тиа-2,5-диазолил, 1-тиа-3,4-диазолил, тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, фуразанил и триазинил.

[0028] Термины «лечить» или «лечение» относятся к терапевтическим, профилактическим, паллиативным или предупреждающим мерам. Для целей настоящего изобретения, полезные или желательные клинические результаты включают, но не исчерпывающим образом, облегчение симптомов, снижение степени заболевания, стабилизированный (то есть не ухудшенный) статус заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное ослабление статуса заболевания и ремиссию (частичную или полную), детектируемую или не детектируемую. Термин «лечение» также может означать пролонгированное выживание по сравнению с ожидаемым выживанием, если не получают лечения. Пациенты, нуждающиеся в лечении, включают пациентов уже с состоянием заболевания или нарушением, а также пациентов, склонных к приобретению состояния заболевания или нарушения, или пациентов, у которых должно быть предотвращено состояние заболевания или нарушение.

[0029] Выражения «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» означают количество соединения формулы IV, которое вводят млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, достаточное для (i) лечения или предупреждения конкретного заболевания, состояния или нарушения, (ii) облегчения, уменьшения интенсивности или ликвидации одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, или (iii) предупреждения или замедления начала одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанных в данном контексте. Количество соединения, которое соответствует такому количеству, можно варьировать в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, статус заболевания и его тяжесть, индивидуальность (например, масса тела) млекопитающего, нуждающегося в лечении, однако, может быть, тем не менее, рутинно определено квалифицированным специалистом в данной области.

[0030] Термины «рак» и «раковый» относятся к описанию физиологического состояния у млекопитающих, которое обычно характеризуется анормальным или нерегулируемым клеточным ростом. «Опухоль» включает одну или более раковых клеток. Примеры ракового заболевания включают, но не исчерпывающим образом, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкемию или злокачественные лимфоидные образования. Более конкретные примеры таких раковых заболеваний включают рак сквамозных клеток (например, эпителиальный рак сквамозных клеток), рак легких (включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких (“NSCLC”), аденокарциному легких и карциному сквамозных клеток легких), рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, желудочный рак или рак желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак затылочной области, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, ректальный рак, колоректальный рак, внутриматочную или маточную карциному, карциному слюнной железы, рак почки или почечный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, печеночную карциному, карциному анального отверстия, карциному пениса, рак кожи, включая меланому, а также рак головы и рак шеи.

[0031] Выражение «фармацевтически приемлемый» указывает, что вещество или композиция является совместимой, химически и/или токсикологически, с другими ингредиентами, включая готовую лекарственную форму, и/или млекопитающим, подвергаемым лечению.

[0032] Выражение «фармацевтически приемлемая соль», как используется в данном контексте, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения согласно настоящему изобретению.

[0033] Соединения согласно настоящему изобретению также включают другие соли таких соединений, которые необязательно являются фармацевтически приемлемыми солями и которые могут быть пригодны в качестве промежуточных соединений для получения и/или очистки соединений согласно настоящему изобретению и/или для разделения энантиомеров соединений согласно настоящему изобретению.

[0034] Термин «млекопитающее» означает теплокровное животное, у которого имеется или которое имеет риск развития болезни, описанной в данном контексте, и включает, но не исчерпывающим образом, морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей, хомяков и приматов, включая людей.

[0035] Термин «хиральный» относится к молекулам, которые обладают свойством несовместимости со своим зеркальным отображением, в то время как термин «ахиральный» относится к молекулам, которые являются совместимыми со своим зеркальным отображением.

[0036] Термин «стереоизомеры» относится к соединениям, которые имеют идентичное химическое строение, но различаются по расположению атомов или групп в пространстве.

[0037] Термин «диастереомер» относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности и молекулы которого не являются зеркальным отображением друг друга. Диастереомеры обладают различными физическими свойствами, как, например, температуры плавления, температуры кипения, спектральные свойства и реакционные способности. Смеси диастереомеров можно разделять с помощью аналитических способов с высоким разрешением, таких как электрофорез и хроматография.

[0038] «Энантиомеры» относятся к двум стереоизомерам соединения, которые не являются зеркальным отображением друг друга.

[0039] Стереохимические определения и условные обозначения, используемые в данном контексте, вообще описаны S.P. Parker, ред. McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel E. and Wilen S. “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения формул I-XI, описанные в данном контексте, могут включать асимметрические или хиральные центры, и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Подразумевают, что все стереоизомерные формы соединений формул I-XI, описанные в данном контексте, включая, но не исчерпывающим образом, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, то есть эти соединения обладают способностью вращать плоскость плоско-поляризованного света. При описании оптически активного соединения, префиксы D и L, или R и S, используют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального(ых) центра(ов). Префиксы d и l, или (+) и (-), употребляют для указания знака вращения плоско-поляризованного света посредством данного соединения, где префикс (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, когда они представляют собой зеркальные отображения друг друга. Конкретный стереоизомер также может быть упомянут как энантиомер, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров в соотношении 50:50 упоминается как рацемическая смесь или рацемат, который может встречаться где отсутствует стереоселекция или стереоспецифичность в случае химической реакции или процесса. Термины «рацемическая смесь» или «рацемат» относятся к эквимолярной смеси двух типов энантиомеров, лишенной оптической активности.

[0040] Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам различных энергий, которые являются взаимопревращаемыми за счет низкого энергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также называемые как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения за счет миграции протона, как, например, кето-енольная и имин-енаминная изомеризации. Валентные таутомеры включают взаимопревращения за счет реорганизации некоторых из связывающих электронов.

[0041] Выражение «фармацевтически приемлемая соль», как используется в данном контексте, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединений формул I-XI, описанных в данном контексте. Типичные соли включают, но не исчерпывающим образом, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, иодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат («мезилат»), этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (то есть 1,1'-метиленбис(2-гидрокси-3-нафтоат)). Фармацевтически приемлемая соль может включать примесь другой молекулы, такой как ацетат-ион, сукцинат-ион или другой противоион. Противоион может представлять собой любой органический или неорганический остаток, который стабилизирует заряд исходного соединения. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может иметь более, чем один, заряженный атом в своей структуре. В отдельных случаях, где многочисленные заряженные атомы являются частью фармацевтически приемлемой соли, могут иметься многочисленные противоионы. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или более заряженных атомов и/или один или более противоионов.

[0042] Если соединения формул I-XI, описанные в данном контексте, представляют собой основание, то желательная фармацевтически приемлемая соль может быть получена с помощью любого подходящего способа, имеющегося в данной области, например, путем обработки свободного основания с помощью неорганической кислоты, такой как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и т.п., или с помощью органической кислоты, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пираносидильная кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или т.п.

[0043] Если соединения формул I-XI, описанные в данном контексте, представляют собой кислоту, то желательная фармацевтически приемлемая соль может быть получена с помощью любого подходящего способа, например, путем обработки свободной кислоты с помощью неорганического или органического основания, такого как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла, или т.п. Иллюстративные примеры подходящих солей включают, но не исчерпывающим образом, органические соли, происходящие от аминокислот, как, например, глицин и аргинин, аммиака, первичного, вторичного и третичного аминов, и циклических аминов, как, например, пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, происходящие от натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.

[0044] Термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу одной или более молекул растворителя и соединений формул I-XI, описанных в данном контексте. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но не исчерпывающим образом, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулой растворителя является вода.

Ингибиторы CHK1/2

[0045] Промежуточное химическое соединение согласно настоящему изобретению может быть пригодным при получении некоторых замещенных пирроло[2,3-b]пиридинов и их фармацевтических готовых лекарственных форм, которые ингибируют CHK1 и/или CHK2, таких как, например, описанные в международной заявке WO 2009/140320. Указанные соединения представляют собой соединения, потенциально пригодные для лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, модулируемых с помощью CHK1 и/или CHK2.

[0046] Получение соединений

[0047] Соединения, описанные в данном контексте, могут включать асимметрические или хиральные центры и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Подразумевают, что все стереоизомерные формы соединений формул I-XI, описанных в данном контексте, включая, но не исчерпывающим образом, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. В дополнение, настоящее изобретение охватывает все геометрические изомеры и изомеры положения. В структурах, указанных в данном контексте, где точно не определена стереохимия какого-либо конкретного хирального атома, тогда все стереоизомеры являются рассматриваемыми и включаемыми в качестве соединений согласно настоящему изобретению. Когда стереохимия точно определена, посредством сплошной клинообразной или пунктирной линии, представляющей конкретную конфигурацию, тогда этот стереоизомер, таким образом, является точно указанным и определенным.

[0048] Соединения, описанные в данном контексте, могут существовать в несовальтированной, а также в сольватированной форме, с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или т.п., и подразумевают, что настоящее изобретение охватывает как сольватированную, так и несольватированную форму.

[0049] Соединения, описанные в данном контексте, также могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы входят в объем настоящего изобретения. Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам различных энергий, которые являются взаимопревращаемыми за счет низкого энергетического барьера. Например, протонные таутомеры (также называемые как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения путем миграции протона, такие как кето-енольная и имин-енаминная изомеризации. Валентные таутомеры включает взаимопревращения путем реорганизации некоторых из связывающих электронов.

[0050] Настоящее изобретение, описанное в данном контексте, также охватывает меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению, которые являются идентичными соединениям, перечисленным в данном контексте, но за исключением того факта, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Все изотопы какого-либо конкретного атома или элемента, как точно определено, рассматривают в рамках соединений согласно настоящему изобретению и их применений. Типичные изотопы, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и иода, такие как ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I и ¹²⁵I. Некоторые, меченные изотопами, соединения согласно настоящему изобретению (например, соединения, меченые с помощью ³Н и ¹⁴С) пригодны при анализах соединения и/или распределения в ткани-субстрате. Меченные тритием (³Н) и углеродом-14 (¹⁴С) изотопы пригодны вследствие легкости их получения и детектируемости. Далее, замена с помощью более тяжелых изотопов, таких как дейтерий (т.е. ²Н), может давать некие терапевтические преимущества, приводя в результате к большей метаболической стабильности (например, увеличение in vivo периода полураспада или потребности в пониженной дозировке), и, следовательно, может быть предпочтительной в некоторых случаях. Изотопы, эмиттирующие позитроны, такие как ¹⁵О, ¹³N, ¹¹C и ¹⁸F, пригодны для исследований путем позитронно-эмиссионной томографии (РЕТ) в целях рассмотрения степени занятости рецептора субстрата. Меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению обычно можно получать посредством следующих способов, аналогичных способам, раскрытым в нижеприводимых примерах согласно данному контексту, путем замены немеченного изотопом реагента с помощью меченного изотопом реагента.

[0051] Исходные вещества и реагенты для получения соединений согласно настоящему изобретению обычно являются доступными из коммерческих источников, таких как Sigma-Aldrich Chemical (Milwaukee, WI), или их без труда получают, используя способы, хорошо известные квалифицированному специалисту в данной области (например, получают посредством обычных способов, описанных Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, том 1-19, Wiley N.Y. (изд. 1967-1999), или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, четвертое издание, изд. Springer-Verlag, Berlin, включая дополнения (также доступные посредством online базы данных Beilstein).

[0052] Как указано выше, в одном аспекте настоящее изобретение относится к 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридину формулы I

и его стереоизомерам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям.

[0053] В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы I.

[0054] В одном воплощении настоящего изобретения 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин формулы I может быть получен способом, включающим стадию подвергания 4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы II

бромированию.

[0055] Бромирование может быть осуществлено, используя бромирующие агенты, известные в данной области, например, бромирующий агент выбирают, но не исчерпывающим образом, из брома, пиридинийтрибромида, пиридинийдихлорбромата, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, тетрабромциклогексадиенона или N-бромсукцинимида (NBS). Квалифицированный специалист в данной области также обнаружит, что реакционные условия, растворители, реагенты и другие элементы, описанные Larock R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2-ое изд., Wiley-VCH, NY, 1999, сс.619-628, могут быть использованы для ароматических бромирований, как, например, бромирование соединения формулы I.

[0056] 4-Хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин формулы II зарегистрирован по CAS# [23709-47-9] и является коммерчески доступным от фирмы Sigma Aldrich под номером в каталоге 699268.

[0057] Бромирование может быть осуществлено в кислых условиях, например, в суспензии, в растворителе, который может быть выбран из органической кислоты, как, например, кислоты, известные в данной области, например, уксусная кислота. В одном воплощении растворитель, пригодный для бромирования, может быть выбран, но не исчерпывающим образом, из уксусной кислоты, ДМСО, ДМФА, DMA, ацетонитрила, метиленхлорида или хлороформа.

[0058] В одном воплощении настоящего изобретения бромирование 4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы II может быть осуществлено с помощью N-бромсукцинимида (NBS) в качестве бромирующего агента.

[0059] В одном воплощении настоящего изобретения бромирование 4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы II может быть осуществлено с помощью N-бромсукцинимида (NBS) в качестве бромирующего агента, в суспензии в уксусной кислоте.

[0060] В одном воплощении настоящего изобретения N-бромсукцинимид (NBS) используют в избытке, например, примерно 1,60 эквивалента относительно 4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина.

[0061] В одном воплощении настоящего изобретения бромирование 4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы II может быть осуществлено с помощью N-бромсукцинимида (NBS) в качестве бромирующего агента, суспендированного в уксусной кислоте, при температуре примерно 25°С, в течение примерно 18 ч.

[0062] В другом воплощении настоящего изобретения способ получения 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы I включает стадии:

(а) подвергания 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы III

нитрованию с получением 4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы II

(b) и подверганию 4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы II бромированию с получением 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы I.

[0063] 4-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин формулы III зарегистрирован по CAS# [55052-28-3] и является коммерчески доступным от фирмы Sigma Aldrich под номером в каталоге 696218.

[0064] Нитрующий агент, пригодный для стадии (b) нитрования, может представлять собой азотную кислоту.

[0065] Стадия (b) нитрования может быть осуществлена в кислых условиях. В одном воплощении кислые условия соответствуют использованию серной кислоты.

[0066] Как указано выше, 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин формулы I может быть использован в качестве исходного вещества или промежуточного химического соединения в способе получения соединений формулы IV, которые пригодны в качестве ингибиторов CHK1

Где А выбирают из ординарной связи или CR^aR^b;

R² выбирают из С₁-С₆-алкила, -О(С₁-С₆-алкила), -NH(C₁-C₆-алкила), насыщенного или частично ненасыщенного С₃-С₆-циклоалкила, фенила, насыщенного или частично ненасыщенного 4-6-членного гетероцикла, 5- или 6-членного гетероарила, 8-10-членного бициклического арила, 8-10-членного бициклического гетероцикла и 8-10-членного бициклического гетероарила,

где алкилы, циклоалкил, фенил, гетероциклы, гетероарилы и арил являются необязательно замещенными одной или более группами, выбираемыми из ОН, CN, галогена, оксо (за исключением фенила, арила или гетероарила), CF₃, циклопропила, циклопропилметила, -SO₂R¹, С₁-С₆-алкила, -О(С₁-С₆-алкила), -S(С₁-С₆-алкила), NR^eR^f и фенила, где фенил является необязательно замещенным одной или более группами, выбираемыми из ОН, CN, галогена, CF₃, С₁-С₃-алкила, -О(С₁-С₃-алкила) и NR^gR^h;

R³ и R⁴ независимо выбирают из водорода или С₁-С₄-алкила, необязательно замещенного с помощью ОН, F, -О(С₁-С₃-алкила) или С₃-С₆-циклоалкила, или

R³ и R⁴, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный цикл;

R⁵ выбирают из водорода и СН₃, или

А означает CR^aR^b, R^a и R^b означают водород, и R³ и R⁵, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный цикл;

R⁶ выбирают из водорода, F, ОН, -ОСН₃, С₁-С₃-алкила и циклопропила, или

А означает ординарную связь, R^6a означает водород и R³ и R⁶, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный цикл;

R^6a выбирают из водорода, F, ОН и СН₃;

R⁷ означает водород, или

А означает CR^aR^b, и R³ и R⁷, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный цикл;

R^a означает водород, или

R⁴ и R^b отсутствуют и R³ и R^a, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный цикл;

R^b означает водород или отсутствует;

R^c и R^d независимо выбирают из водорода и С₁-С₃-алкила, или

R^c и R^d, вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный цикл;

R^e и R^f независимо выбирают из водорода и С₁-С₃-алкила,

R^g и R^h независимо выбирают из водорода и С₁-С₃-алкила;

Rⁱ означает С₁-С₃-алкил; и

р означает 0, 1, 2 или 3.

[0067] Соединения формулы IV могут быть использованы в качестве ингибиторов CHK1, как описано в международной заявке WO 2009/140320, содержание которой во всей ее полноте включено в данный контекст путем ссылки. В особенности, 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин формулы I может быть использован в качестве исходного вещества или промежуточного химического соединения в способе получения ингибиторов CHK1, в соответствии с международной заявкой WO 2009/140320, которые описаны в примерах 1, 1А, 1В, 2, 3, 3А, 4, 5, 6, 7, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71А, 71В, 72, 73, 75, 76, 77, 78, 83, 86, 87, 90, 90А, 90В, 93, 94, 95, 98, 99, 100, 105, 106, 108, 110, 114, 121, 123, 126, 128, 129, 130, 131, 132А, 132В, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 144, 145, 146, 147, 149, 150, 151, 152, 158, 161, 162, 163, 164, 167, 168, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 182, 183А, 183В и 184. Квалифицированный специалист в данной области должен быть способен к корректированию реакционных условий для получения указанных ингибиторов CHK1, исходя из 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы I, который может быть использован в качестве исходного вещества или промежуточного химического соединения в способе получения соединений и основываясь на описании настоящего изобретения.

[0068] Соединения формулы IV могут быть получены, исходя из 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы I, в соответствии со способом, включающим стадии:

(а) восстановления соединения формулы I

с получением соединения формулы V

(b) введения во взаимодействие соединения формулы V с соединением формулы VI

где R² означает указанное выше, с получением соединения формулы VII

где R² означает указанное выше;

(с) введения во взаимодействие соединения формулы VII с соединением формулы VIII

где А, R³, R⁵, R⁶, R^6a, R⁷ и р означают указанное выше, и PG представляет собой защитную группу для амина;

при стандартных условиях реакции S_NAr, с получением соединения формулы IX

где А, R², R³, R⁵, R⁶, R^6a, R⁷ и р означают указанное выше;

(d) снятия защиты с соединения формулы IX с получением соединения формулы IV

где R⁴ означает указанное выше.

[0069] Условия и реагенты, представленные на схемах 2, 3, 4 и 5 международной заявки WO 2009/140320, содержание которой включено путем ссылки, описывающих получение соединения 11, могут быть применены в случае вышеуказанного способа при получении соединений формулы IV.

[0070] Альтернативно, соединения формулы IV могут быть получены исходя из 5-бром-4-хлор-3-нитро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина формулы I, в соответствии со способом, включающим стадии:

(а) введения во взаимодействие соединения формулы I

с соедине