Стабильные противовоспалительные растворы для инъекции

Стабильные противовоспалительные растворы для инъекции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США регистрационный номер US № 61/515234, поданной 4 августа 2011 г., которая включена в данный документ посредством ссылки в ее полном объеме.

I. Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к стабильным жидким фармацевтическим композициям для инъекции кетопрофена, амитриптилина и оксиметазолина.

II. Уровень техники изобретения

Фармацевтические вещества иногда вводятся непосредственно в участок локализации воспаления или в участок, в котором травма, возможно, приведет к воспалению. Введение фармацевтических веществ может осуществляться путем инъекции или другими способами. Например, фармацевтические вещества могут вводиться в процессе артроскопических процедур. Артроскопия - это хирургическая процедура, во время которой камера, присоединенная к дистанционному источнику света и видеомонитору, вводится в анатомическое сочленение (например, колено, плечо и т.д.) через маленький входной разрез в кожном покрове и суставной капсуле. На всем протяжении каждой артроскопии физиологическая ирригационная жидкость (например, физиологический раствор, лактат Рингера или глицин) постоянно пропускается через сустав, раздвигая суставную капсулу и выводя операционный дебрис, таким образом обеспечивая более четкую внутрисуставную визуализацию.

Ирригация используется также в других процедурах, таких как сердечно-сосудистая и общая сосудистая диагностика и терапевтические процедуры, урологические процедуры и лечение костей и любых операционных ран. В каждом случае физиологическая жидкость используется для промывания раны или полости тела или прохода. Обычные физиологические ирригационные жидкости не оказывают обезболивающие, противовоспалительные воздействия.

Обычные физиологические ирригационные жидкости не используются для введения терапевтических веществ пациенту. Однако разбавленные ирригационные растворы использовались для доставки терапевтических веществ непосредственно в операционный участок в процессе хирургической процедуры. См., например, международные публикации PCT WO96/19233 A2, WO97/21445 A1 и WO00/23066 A2, патентные публикации США US 20030096807 A1, 20030087962 A1 и 200320090253795 A1 и патенты США US № 5860950, 6645168 и 7973068, каждый принадлежит Demopulos и др. Комбинация трех лекарств кетопрофена, амитриптилина и оксиметазолина в разбавленном растворе в физиологическом носителе с каждым фармакологическим веществом, представленным в ирригационном растворе в концентрации не более чем 100000 наномолей, раскрыта в патенте США US 7973068.

Показано, что эта лекарственная комбинация (кетопрофен, амитриптилин и оксиметазолин) улучшает постоперационное функционирование, если вводится непосредственно в коленный сустав в разбавленном ирригационном растворе, перфузируемом через сустав в процессе артроскопической операции. Раствор, включающий кетопрофен, амитриптилин и оксиметазолин в концентрациях 4,55 мкг/мл, 1,50 мкг/мл и 1,42 мкг/мл, соответственно, в ирригационном носителе был перфузирован через сустав в процессе артроскопической хирургии. Пациенты, получавшие комбинацию из трех лекарств в процессе операции реконструкции передней крестообразной связки колена, демонстрировали значительные послеоперационные улучшения в функционировании колена, объеме движений и уменьшении боли по сравнению с пациентами, получавшими нелекарственный ирригационный носитель в чистом виде. Fanton et al., Arthroscopy 24:625-636 (2008). Пациенты, получавшие комбинацию из тех же трех лекарств в разбавленном ирригационном растворе, перфузированном через коленный сустав в процессе операции частичной менискэктомии, статистически показали значительные улучшения по сравнению с ирригационным носителем, как было оценено в виде функциональных баллов, полученных в результате опроса пациентов при использовании Оценки результатов травмы колена и остеоартрита (KOOS), пассивного сгибания колена и оценки боли в виде визуальных аналогичных шкалированных баллов. Результаты опроса пациентов по оценке симптомов, боли, жизнедеятельности, спорта и оздоровительной деятельности и качества жизни, связанных с оперированным коленом, показали стабильное преимущество в течение 90 послеоперационных дней. Garrett et al., Arthroscopy 27:1060-1070 (2011). Раствор, примененный в данных исследованиях, был составлен в виде лиофилизированного препарата. Лиофилизированная лекарственная комбинация была, затем, растворена в лактированном растворе Рингера и введена в мешок с ирригационной жидкостью до введения пациентам в такой очень разбавленной форме на всем протяжении артроскопической операции. В конце хирургической процедуры 30 мл этого ирригационного раствора было введено в колено путем внутрисуставной инъекции через предварительно закрытый входной участок, доставляя дополнительное небольшое количество кетопрофена (137 мкг), амитриптилина (45 мкг) и оксиметазолина (43 мкг) для обеспечения непрерывного ингибирования воспалительной реакции в операционном участке.

Терапевтические вещества могут быть также доставлены непосредственно в желаемый локальный анатомический участок путем инъекции. Например, кортикостероиды были инъецированы в мягкую ткань или суставы для успешного лечения множества воспалительных состояний, например, синовита, артрита, бурсита, тендинита, синдрома карпального канала, фасцита, ганглиозных кист и невром. Salinas и Rosenburg, emedicine.medscape.com/article/325370-overview, (2009), открыт доступ 16 сентября 2010 г. Однако местная инъекция кортикостероидов в суставы сопровождалась хрящевым повреждением, и, вследствие этого, многие практикующие врачи ограничивают число таких инъекций. См., например, Shapiro, The Effect of Local Corticosteroid or Ketorolac Exposure on Histologic and Biomechanical properties of Rabbit Tendon and Cartilage, Hand, 2(4):165-172 (2007), делающего вывод, что использование инъекционных нестероидных противовоспалительных средств может представлять меньше опасности для локальных тканей после внутрисуставного и околосухожильного введения.

Хирургическая ирригация и прямая инъекция в сустав обычно осуществляются жидкими композициями или фармацевтическими веществами. Комбинация из трех лекарств, примененных Fanton и др. и Garrett и др., то есть кетопрофена, амитриптилина и оксиметазолина, была растворена в ирригационной жидкости из лиофилизированного состояния. Хотя эти три лекарства показали терапевтические преимущества, они при этом имеют свойства, которые делают сомнительным дизайн стабильной и рентабельной лекарственной формы, особенно стабильной жидкой лекарственной формы. Например, кетопрофен минимально растворим в водных растворах и более растворим при pH выше 6,0. В процессе производства кетопрофен трудно смачивается и растворяется в водных средах, даже в присутствии аргинина и лизина для образования соли кетопрофена. Амитриптилин HCl обычно химически не стабилен в водных растворах и менее стабилен при хранении при pH выше 6,0. Кроме того, амитриптилин также проявляет физическую нестабильность путем образования мицеллярных частиц, таким образом претерпевая уменьшение концентрации при определенных условиях (см. прикрепленный патент EP № 0431663 B1). Большинство лекарств, созданных в растворах, менее стабильны, чем лекарства, созданные в лиофилизированном или сухом виде, особенно, когда раствор является водным раствором, в котором лекарства более подвержены реакциям химической деградации, таким как гидролиз или окисление. Настоящее изобретение решает эти и другие проблемы.

III. Сущность изобретения

Настоящее изобретение предоставляет жидкие фармацевтические композиции кетопрофена, амитриптилина и оксиметазолина, которые стабильны в течение по меньшей мере шести месяцев при хранении в пределах от 2°C до 30°С. Кетопрофен, амитриптилин и оксиметазолин при этом растворимы в этих композициях. Композиции включают 1-99% (об./об.) полиола и 10-500 мМ цитрата натрия (Na цитрат) при pH 4,5-7,0. В одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат в жидком растворе от 550 мкМ до 1 М кетопрофена, от 55 мкМ до 1 М амитриптилина и от 350 мкМ до 1 М оксиметазолина. В одном варианте осуществления изобретения жидкая композиция является водным раствором.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 10-70% (об./об.) полиола. В другом варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 15-25% (об./об.) полиола. Еще в одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 20% (об./об.) полиола.

Предпочтительным полиолом для использования в настоящем изобретении является полиэтиленгликоль (ПЭГ), например ПЭГ 400. В одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 10-70% (об./об.) ПЭГ, например, 10-70% (об./об.) ПЭГ 400. В другом варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 15-25% (об./об.) ПЭГ, например, 15-25% (об./об.) ПЭГ 400. Еще в одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 20% (об./об.) ПЭГ, например, 20% (об./об.) ПЭГ 400.

В одном варианте осуществления изобретения композиция является водным раствором, содержащим воду в дополнение к полиолу в качестве жидкой среды. В одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 30-90% (об./об.) воды. В другом варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 75-85% (об./об.) воды. Еще в одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 80% (об./об.) воды.

В одном варианте осуществления изобретения pH фармацевтической композиции находится между 5,0 и 6,2. В другом варианте осуществления изобретения pH фармацевтической композиции находится между 5,2 и 5,8. В еще одном варианте осуществления изобретения pH фармацевтической композиции находится между 5,4 и 5,6. В предпочтительном варианте осуществления изобретения pH фармацевтической композиции составляет 5,5.

Жидкие фармацевтические композиции данного изобретения являются очень стабильными. Например, в одном варианте осуществления изобретения кетопрофен, амитриптилин и оксиметазолин стабильны в течение по меньшей мере двенадцати месяцев при хранении в диапазоне от 2°С до 30°С. В другом варианте осуществления изобретения кетопрофен, амитриптилин и оксиметазолин стабильны в течение по меньшей мере восемнадцати месяцев при хранении в диапазоне от 2°С до 30°С. В другом варианте осуществления изобретения кетопрофен, амитриптилин и оксиметазолин стабильны в течение по меньшей мере двадцати четырех месяцев при хранении в диапазоне от 2°С до 30°С. Еще в одном варианте осуществления изобретения кетопрофен, амитриптилин и оксиметазолин стабильны в течение по меньшей мере тридцати месяцев или в течение по меньшей мере тридцати шести месяцев, или в течение по меньшей мере сорока восьми месяцев при хранении в диапазоне от 2°С до 30°С.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 0,002-1,0% (масс./об.) этилендиаминтетраацетата натрия (Na₂ЭДТА). В другом варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 0,01-0,5% (масс./об.) Na₂ЭДТА. Еще в одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат 0,05% (масс./об.) Na₂ЭДТА.

В одном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат около 50 мМ цитрата натрия (цитрат Na).

В одном аспекте, для увеличения стабильности, фармацевтические композиции перед хранением были подвергнуты действию газа азота (N₂). В следующем аспекте, также для увеличения стабильности, фармацевтические композиции хранились в темноте.

В одном аспекте фармацевтические композиции приготавливаются способом, который обеспечивает растворение в ирригационном растворе для использования во время хирургического вмешательства. В другом аспекте фармацевтическая композиция готовится для прямой инъекции в локализованный участок воспаления в концентрации, которая может быть такой же, которая используется после разведения в ирригационном носителе для ирригации, или которая может быть более концентрированной, такой как концентрация фармацевтической композиции до разведения. Участком воспаленной ткани, предназначенным для лечения, согласно настоящему изобретению, может быть суставное сочленение, околосухожильный или околосвязочный участок, фасциальная или другая соединительная ткань, мышечная или другая ткань. В одном варианте осуществления изобретения локализованным участком воспаления является остроповрежденное сухожилие или околосухожильная область, связка или околосвязочная область, соединительная ткань, мышца или сустав конечности, такой как лодыжка, колено, бедро, запястье, локоть, плечо, или височно-чеслюстной сустав или другой сустав в теле. В другом варианте осуществления изобретения локализованный участок инфекции - это участок, воспаленный из-за подострого или хронического состояния, такого как, например, остеоартрит, ревматоидный артрит, артрофиброз, сросшиеся суставы, тендовагинит флексора, подошвенный фасцит, бурсит, тендинит, синдром карпального туннеля, киста ганглиона, хроническая боль в пояснице и повторяющееся напряжение или травматическое перенапряжение.

Один аспект изобретения предоставляет способ предотвращения или лечения воспаления в анатомическом участке, который воспален или находится под риском воспаления, путем инъекции в этот участок композиции, содержащей противовоспалительные вещества кетопрофен, амитриптилин и оксиметазолин в физиологическом носителе, в отсутствие хирургического вмешательства, таким образом, что композиция задерживается в этом участке на достаточный период времени, и при этом вещества вводятся в количестве, достаточном для ингибирования воспаления в данном участке.

В одном аспекте фармацевтические композиции являются частью набора, который содержит инструкции по использованию. Фармацевтическая композиция может быть упакована в однодозовый шприц для прямой инъекции композиции в локализованный участок воспаления. Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть упакована во флакон, картридж или ампулу.

В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет жидкие фармацевтические композиции кетопрофена, амитриптилина и оксиметазолина, которые стабильны в течение по меньшей мере 6 месяцев, когда хранятся при 2-30°С. Композиции содержат 0,1-1,0 г/л кетопрофена, 0,05-0,5 г/л амитриптилина, 0,05-0,5 г/л оксиметазолина, 1-99% (об./об.) ПЭГ 400, около 0,002-1,0% (масс./об.) Na₂ЭДТА и 10-500 мМ цитрата Na, pH 5,0-6,2. Кетопрофен, амитриптилин и оксиметазолин растворимы в этой стабильной жидкой композиции.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет жидкие фармацевтические композиции кетопрофена, амитриптилина и оксиметазолина, которые стабильны в течение по меньшей мере шести месяцев, когда хранятся при температуре 2-30°С. Композиция содержит около 0,687 г/л кетопрофена, около 0,227 г/л амитриптилина, около 0,215 г/л оксиметазолина, 20% (об./об.) ПЭГ 400, около 0,05% (масс./об.) Na₂ЭДТА и около 50 мМ цитрата Na, pH 5,0-6,2. Кетопрофен, амитриптилин и оксиметазолин растворимы в этой стабильной жидкой композиции.

IV. Краткое описание чертежей

Настоящее изобретение будет сейчас описано более детально посредством примеров с ссылками на сопровождающие чертежи, в которых:

фиг.1А и 1В предоставляют условия и результаты градиентной высокоэффективной жидкой хроматографии (ВЭЖХ), использованной для количественного определения кетопрофена, амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl и их родственных веществ. Фиг.1А предоставляет использованные градиент и элюционные буферы. Фиг.1В показывает типичную хроматограмму и пики.

Фиг.2А и 2В предоставляют результаты хранения кетопрофена, амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl в жидких фармацевтических композициях, содержащих разные буферы. Композиции и тестированные буферы представлены на фиг.2А. Фиг.2В предоставляет процент родственных веществ для каждого лекарственного компонента, обнаруженных после хранения в течение восьмидесяти четырех дней при 4°С, 25°С, 40°С или 60°С.

Фиг.3А и 3В предоставляют результаты хранения кетопрофена, амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl в жидких фармацевтических композициях при разных значениях pH. Композиции и испытанные значения pH представлены на фиг.3А. Фиг.3В предоставляет процент родственных веществ для каждого лекарственного компонента, обнаруженных после хранения в течение восьмидесяти четырех дней при 4°С, 25°С, 40°С или 60°С.

Фиг.4А и 4В предоставляют результаты хранения кетопрофена, амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl в жидких фармацевтических композициях в присутствии или отсутствии света и с покрытием или без N₂. Композиции и условия заполнения/хранения представлены на фиг.4А. Фиг.4В предоставляет процент родственных веществ для каждого лекарственного компонента, обнаруженных после хранения в течение двадцати восьми дней при 4°С, 25°С, 30°С или 40°С.

Фиг.5А и 5В предоставляют результаты хранения кетопрофена, амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl в жидких фармацевтических композициях в присутствии или отсутствии Na₂ЭДТА. Композиции и концентрации Na₂ЭДТА представлены на фиг.5А. Фиг.5В предоставляет процент родственных веществ для каждого лекарственного компонента, обнаруженных после хранения в течение тридцати дней при 4°С, 25°С, 30°С или 40°С.

Фиг.6А или 6В предоставляют результаты хранения кетопрофена, амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl. Представленные результаты - это родственные вещества для одного типичной лота фармацевтической композиции настоящего изобретения. Компонентами фармацевтической композиции являются около 50 мМ цитрата Na, pH 5,5; 20% (об./об.) ПЭГ 400, 0,05% (масс./об.) Na₂ЭДТА, кетопрофен (0,687 мг/мл), амитриптилин HCl (0,227 мг/мл) и оксиметазолин HCl (0,227 мг/мл). Аликвоты во флаконах хранились в течение по меньшей мере двадцати четырех месяцев при 5°С и 25°С и в течение до двенадцати месяцев при 30°С и 40°С. Флаконы хранились в вертикальном или перевернутом положении.

Фиг.7 представляет анализы совокупных родственных веществ в жидких фармацевтических композициях с или без Na₂ЭДТА. Образцы были или покрыты или барботированы N₂.

V. Детальное описание

Введение

Настоящее раскрытие впервые предоставляет жидкие фармацевтические композиции кетопрофена, амитриптилина и оксиметазолина (три активных фармацевтических ингредиента или «АФИ»), которые стабильны в течение по меньшей мере шести месяцев при хранении между 2°С и 30°С. В некоторых вариантах осуществления изобретения раскрытые фармацевтические композиции являются удивительно стабильными в течение длительного периода времени, например, одного, двух, трех и даже четырех лет при 25°С, по сравнению со значительно менее стабильным лиофилизированным лекарственным продуктом, содержащим те же три активных ингредиента (приблизительно 5,9% совокупных продуктов деградации после хранения при 25°С в течение 18 месяцев). Нестабильность трех АФИ, на которую направлено настоящее изобретение, обусловлена их чувствительностью к различным путям деградации, таким как окисление, кислотный гидролиз, основный гидролиз и фотолиз. Пролонгированная стабильность лекарств является неожиданной, принимая во внимание чувствительность большинства лекарств к подверженности химической деградации в растворах с течением времени, особенно в водных растворах. Жидкие фармацевтические композиции, раскрытые здесь, являются в около семнадцать раз более стабильными, чем лиофилизированная комбинация этих же лекарств, хранившаяся при тех же температурах.

Определения

Полиол относится к веществу, содержащему более чем одну гидроксильную группу. Предпочтительные полиолы включают полиэтиленгликоль (ПЭГ), например ПЭГ 200, ПЭГ 300, ПЭГ 400, ПЭГ 540, ПЭГ 600, ПЭГ 900, ПЭГ 1000, ПЭГ 1450, ПЭГ 1540, ПЭГ 2000, ПЭГ 3000, ПЭГ 3350, ПЭГ 4000, ПЭГ 4600, ПЭГ 6000, ПЭГ 8000, ПЭГ 20000, ПЭГ 35000; пропиленгликоль; этиловый спирт; гликофурол; и монометиловый эфир диэтиленгликоля.

Стабильная фармацевтическая композиция представлена в жидком состоянии. Активные фармацевтические ингредиенты растворены в жидкой среде, носителе или растворителе. Жидкой средой может быть, например, полиол, такой как ПЭГ 400, вода или глицин. Стабильная водная фармацевтическая композиция содержит воду в качестве жидкой среды. Вариант осуществления изобретения содержит полиол и воду в качестве жидкой среды.

«Стабильная» относится к жидкой фармацевтической композиции, которая в конце установленного периода времени хранения содержит менее чем 5% совокупных родственных веществ, то есть веществ, которые являются результатом деградации активных фармацевтических ингредиентов кетопрофена, амитриптилина и оксиметазолина. В одном варианте осуществления изобретения стабильная жидкая композиция стабильна при температуре между 2°С и 30°С в течение периода по меньшей мере шести месяцев. В предпочтительном варианте осуществления изобретения стабильная жидкая композиция стабильна при температуре между 2°С и 30°С в течение периода по меньшей мере одного года.

«Подверженная воздействию N₂ или находящаяся под воздействием N₂» относится к процессу, во время которого раскрытые фармацевтические композиции приходят в контакт с газом N₂ обычно во время процесса заполнения/окончания. Воздействие N₂ может продолжаться на всем протяжении хранения фармацевтической композиции. Воздействие N₂ может быть выполнено разными методами. Например, N₂ может быть распылен или барботирован через смешанный не расфасованный объем фармацевтической композиции. Вода, использованная для композиции, может также подвергаться воздействию N₂ перед смешиванием. Фармацевтическая композиция может также быть покрыта N₂ обычно непосредственно перед началом хранения.

Термин «около» подразумевает означать, что могут быть вариации в концентрации компонента описанной композиции, которая может быть около 5%, 10%, 15% или до и включая 20% данного значения. Например, фраза «композиция, имеющая около 50 мМ цитрата натрия» подразумевает означать, что композиция может иметь между 40 мМ и 60 мМ цитрата натрия.

Фармацевтические вещества

Настоящее изобретение предоставляет стабильные жидкие фармацевтические композиции комбинации из трех лекарств, использованных для ингибирования боли и воспаления в процессе хирургической, медицинской, диагностической и интервенционной процедур и для инъекции в участок локализованного воспаления, например, суставы, сухожилия, связки и другие анатомические структуры. Раскрытые жидкие композиции стабильны в течение по меньшей мере шести месяцев, когда хранятся при температуре между 2°С и 30°С. Три лекарственных вещества - это кетопрофен - ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ), амитриптилин - антагонист рецептора 5-гидрокситриптамина 2А (5-HT2A) и оксиметазолин, который активирует 5-HT1B и 5-HT1D рецепторы.

Кетопрофен

Кетопрофен оказывает сильнодействующие противовоспалительное, анальгическое и жаропонижающее действия, которые связаны с ингибированием синтеза простагландинов и антагонизмом эффектов брадикинина. Кетопрофен не селективно ингибирует активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что приводит к блокаде продуцирования простагландинов, в частности простагландина PGE₂, предотвращая развитие гиперальгезии. Кетопрофен имеет значение ИК₅₀ 4-8 нМ в неселективных ЦОГ анализах, будучи функционально в 6-12 раз более активным, чем другие оцененные НПВП (например, напроксен или индометацин). Kantor, T., Pharmacotherapy 6:93-103 (1986). Кетопрофен обладает также функциональной активностью антагониста брадикинина, его воздействия были в 8 раз больше, чем они же, виденные у классического НПВП индометацина. Julou, L., et al., Scand J Rheumatol Suppl. 0:33-44 (1976). Предполагается, что кроме ингибирования циклогеназ кетопрофен оказывает дополнительную противовоспалительную пользу ингибированием липоксигеназы.

Известно, что кетопрофен минимально растворим в водных растворах. Предсказанная растворимость кетопрофена в воде 0,0213 мг/мл согласно базе данных Drugbank.ca. См., например, Wishart et al., Nucl. Acids Res. 34:D668-672 (2006) и Wishart et al., Nucl. Acids Res. 34:D901-908 (2008). Кетопрофен был приготовлен в водной композиции путем образования молекулы соли аминокислоты. Наилучшие результаты были получены, используя лизиновую соль кетопрофена. См. патент США US № 5895789. Кетопрофен был растворен в растворе 35% ПЭГ 400 и в 40% этаноле. См. заявки на патент США 2003/0096807 и 2006/026339.

Амитриптилин

Амитриптилин является антагонистом рецептора серотонина, который использовался клинически много лет как антидепрессант и имел положительные эффекты у некоторых пациентов с хронической болью. Амитриптилин включен в композиции настоящего изобретения на основании его отчетливых периферических, острых и локальных антивоспалительных/болеутоляющих эффектов, которые опосредованы его антагонистическими действиями на множественные рецепторные подтипы, включая адренергический, гистаминовый, мускариновый, холинергический и 5-HT, которые вовлечены в механизмы периферического воспаления и боли. Предварительные исследования показали способность эндогенных веществ, таких как серотонин (5-гидрокситриптамин, иногда упомянутый здесь как «5-НТ»), брадикинин и гистамин, вызывать боль и воспаления. Sicuteri, F., et al., Life Sci. 4:309-318 (1965); Rosenthal, S.R., J. Invest. Dermat. 69:98-105 (1977); Richardson, B.P. et al., Nature 316:126-131 (1985); Whalley, E.T., et al., Naunyn-Schmiedeb Arch. Pharmacol. 36:652-57 (1987); Lang, E., et al., J. Neurophysiol. 63:887-901 (1990). Считалось, что серотонин (5-НТ) вызывает боль путем стимулирования рецепторов серотонина 2 (5-НТ₂) и/или серотонина 3 (5-НТ₃) в ноцицептивных нейронах в периферии.

Известно, что амитриптилин не стабилен в водных растворах. Были сделаны попытки стабилизировать жидкие композиции амитриптилина включением аминокислот, например, триптофана или метионина, или путем включения длинного перечня буферов и консервантов, таких как хлорид бензалкония, Na ЭДТА, бисульфат натрия, ацетат фенилмеркурия, хлорид цетилпиридиния, тимеросал, хлоробутамол, бромид цетилтриметиламмония, метилпарабен, пропилпарабен и бутилпарабен. См., например, Европейский патент EP 0431663, патент Великобритании GB 2082910 и Европейский патент EP 93373.

Амитриптилин наиболее часто используется как соль HCl, например, амитриптилин HCl. Однако, термин амитриптилин охватывает другие виды амитриптилина, включая другие виды солей амитриптилина.

Оксиметазолин

Оксиметазолин является высокоактивным селективным агонистом α2А-аденорецептора, который имеет сложное взаимодействие с членами семейства α-аденорецепторов. Hoffman и Taylor Neurotransmission. В: Hardman, Limbird, and Gilman cds. Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Theraoeutics. 10^th Ed. 105-139 (2001) и Watling, the Sigma-RBI Handbook of Receptor classification and Signal Transduction. 4^th Ed. (2001). В анализах связывания рецептора оксиметазолин также имеет большую активность по отношению к нечеловеческим 5-HT1A, 5-HT1B и 5-HT1D рецепторам (ИК₅₀=3-26 нМ). Schoeffter and Hoyer Eur. J. Pharmacol. 196:213-216 (1997). Он является в 10 раз более активным по отношению к рецепторам 5-HT1B и 5-HT1D человека (Ki=0,3-0,4 нМ) и является функциональным антагонистом рецептора 5-HT1B/1D (ИК₅₀+30 нМ) в подкожных венах человека. Law et al., J. Med. Chem. 41:2243-2251 (1998) и Molderings et al., Nauyn Schmiedebergs Arch Pharmcol. 342:371-377 (1990).

Хотя оксиметазолин активно связывается с обоими α1А- и α2А-адренорецепторами (Ki=3-6 нМ), он является частичным агонистом обоих рецепторов и взаимодействует также с другими членами семейства α-адренорецепторов. Newman-Tancredi et al., Nauyn Schmiedebergs Arch Pharmcol. 358:197-206 (1998); Bylund et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:1171-1177 (1997); Naselsky et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 298:219-225 (2001); Horie et al., Br. J. Pharmacol. 116:1611-1618 (1995); Ruffolo et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 209:429-436 (1979); Bylund et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 245:600-607 (1988); Ruffolo et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 224:559-566 (1983); и Murphy et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 244:571-578 (1988). Несмотря на это, это вещество обычно принимают в качестве селективного агониста α2А-адренорецептора. Hoffman и Taylor и Schoeffter и Hoyer, выше. Кроме того, оксиметазолин обладает дозазависимой, антиноцицептивной/противовоспалительной активностью в ряде болевых и воспалительных животных моделях. Reddy et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 213:525-533 (1980); Sherman et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 245:319-326 (1988); и Loomis et al., Brain Res. 599:73-82 (1992).

Оксиметазолин имеет признанную активность в качестве противоотечного средства для офтальмологических и назальных нужд, основанную на его сосудосуживающих эффектах. Physicians’ Desk Reference, 25^th Ed. (2004). Сосудосуживающие эффекты оксиметазолина могут также восстанавливать сосудистый тонус, возникающий в участках воспаления, включая, например, операционные участки, остроповрежденные суставы, хронически воспаленные суставы или другие ткани. Najafipour, Exp. Physiol, 85:267-273 (2000). Активность оксиметазолина по отношению к 5-HT1B/1D рецепторам может также ингибировать выделение провоспалительных медиаторов, предоставляя дополнительную антивоспалительную активность в участках воспаления. Law et al., выше.

Оксиметазолин наиболее часто используется в качестве соли HCl, например, оксиметазолин HCl. Однако термин оксиметазолин охватывает другие виды оксиметазолина, включая другие виды солей оксиметазолина.

Композиции

Стабильные жидкие фармацевтические композиции настоящего изобретения включают кетопрофен, амитриптилин и оксиметазолин в концентрированной форме в полиольной среде, и могут храниться и затем готовиться путем растворения в водном растворе для парентерального введения. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения стабильная жидкая фармацевтическая композиция растворяется в физиологическом ирригационном жидком носителе до концентрации, предназначенной для локальной доставки в операционный участок. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения стабильная жидкая фармацевтическая композиция используется или в стабильной концентрированной форме, или может быть разведена в физиологическом жидком носителе перед введением пациенту путем инъекции в участок локализации воспаления. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретения стабильная жидкая фармацевтическая композиция готовится с концентрацией активных ингредиентов, которая является подходящей для прямой инъекции в локализованный участок воспаления или в хронически воспаленный участок, или в остроповрежденный участок.

Количество фармацевтически активных ингредиентов, включенных в композицию, может быть выражено в молярных отношениях. Как правило, отношение амитриптилина HCl и оксиметазолина HCl составляет 1:1. Отношения кетопрофена к амитриптилину HCl и оксиметазолину HCl могут быть в диапазоне от 10:1:1 до 1:10:10. Кетопрофен, амитриптилин HCl и оксиметазолин HCl соответственно включены в молярном отношении (кетопрофен:амитриптилин HCl:оксиметазолин HCl) от 10:1:1 до 1:10:10, предпочтительно от 5:1:1 до 1:5:5, более предпочтительно от 4:1:1 до 1:1:1 и наиболее предпочтительно примерно (то есть +/-20%) 3,5:1:1. Другие примеры молярных отношений составляют (кетопрофен: амитриптилин HCl:оксиметазолин HCl) 1:1:1, 1:2:1, 1:1:2, 2:1:1, 2:2:1, 2:1:2, 1:2:2, 1:5:1, 1:1:5, 5:1:1, 5:5:1, 5:1:5, 1:5:5, 1:10:1, 1:1:10, 10:1:1, 10:10:1, 10:1:10, 1:10:10, 1:50:1, 1:1:50, 50:1:1, 50:50:1, 50:1:50, 1:50:50, 1:100:1, 1:1:100, 100:1:1, 100:100:1, 100:1:100 и 1:100:100.

Кетопрофен включен в стабильную жидкую фармацевтическую композицию в концентрациях между 550 мкМ и 1М, предпочтительно между 800 мкМ и 100 мМ, более предпочтительно между 1 мМ и 10 мМ и наиболее предпочтительно между 1 мМ и 5 мМ. Амитриптилин включен в стабильную жидкую фармацевтическую композицию в концентрациях между 55 мкМ и 1М, предпочтительно между 100 мкМ и 100 мМ, более предпочтительно между 200 мкМ и 10 мМ и наиболее предпочтительно между 300 мкМ и 1,5 мМ. Оксиметазолин включен в стабильную жидкую фармацевтическую композицию в концентрациях между 350 мкМ и 1М, предпочтительно между 350 мкМ и 100 мМ, более предпочтительно между 350 мкМ и 10 мМ и наиболее предпочтительно между 350 мкМ и 1,5 мМ. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения стабильная жидкая фармацевтическая композиция содержит около 2,7 мМ кетопрофена, около 720 мкМ амитриптилина и около 720 мкМ оксиметазолина. В этом варианте осуществления изобретения молярное отношение кетопрофен:амитриптилин:оксиметазолин составляет около 3,5:1:1.

В соответствии с другим аспектом изобретения, противовоспалительные композиции кетопрофена, амитриптилина и оксиметазолина, включая, посредством примера, стабильную жидкую фармацевтическую композицию, описанную здесь, могут быть приготовлены в соответствии с настоящим изобретением с концентрацией активных ингредиентов, которая является подходящей для прямой инъекции в локализованный участок воспаления, со специальной дозировкой, определяемой исполнителем медицинской услуги. В одном варианте осуществления изобретения композиция настоящего изобретения, описанная выше, не разводится или разводится до введения пациенту не более чем в 10 частях растворителя на одну часть композиции. Подходящие концентрации активных ингредиентов для прямой инъекции в этой концентрированной форме находятся в следующих пределах: 40-750 мкг/мл и более предпочтительно 40-75 мкг/мл кетопрофена, 12-240 мкг/мл и более предпочтительно 12-24 мкг/мл амитриптилина HCl и 12-240 мкг/мл и более предпочтительно 12-24 мкг/мл оксиметазолина HCl.

В другом варианте осуществления изобретения композиция разводится физиологическим носителем, таким как ирригационный носитель, до инъекции в локализованный участок инъекции. В этом варианте осуществления изобретения кетопрофен присутствует в разведенном инъекционном растворе в концентрации не более чем 500000 наномолей, предпочтительно не более чем 300000 наномолей, более предпочтительно не более чем 100000 наномолей и наиболее предпочтительно менее чем 50000 наномолей. Амитриптилин, соответственно, входит в состав растворенного инъекционного раствора в концентрации не более чем 50000 наномолей, предпочтительно не более 30000 наномолей, более предпочтительно не более чем 25000 наномолей и наиболее предпочтительно менее чем 10000 наномолей. Оксиметазолин, соответственно, входит в состав разведенного инъекционного раствора в концентрации не более чем 25000 наномолей, предпочтительно не более 20000 наномолей, более предпочтительно не более чем 15000 наномолей и наиболее предпочтительно менее чем 10000 наномолей. При этом более предпочтительная разведенная композиция для жидкой инъекции содержит 3,0-6,0 мкг/мл и более предпочтительно 4,0-5,0 мкг/мл кетопрофена, 0,5-3,0 мкг/мл и более предпочтительно 1,0-2,0 мкг/мл амитриптилина и 0,5-3,0 мкг/мл и более предпочтительно 1,0-2,0 мкг/мл оксиметазолина.

В другом варианте осуществления изобретения композиция настоящего изобретения может быть смешана в масле или в другом биосовместимом растворителе, суспензии, полимеризуемом или не полимеризуемом геле, пасте или бальзаме для инъекции в участок локального воспаления. Композиция настоящего изобретения может также быть смешана в носителе, выбранном для улучшения доставки, усвоения, стабильности или фармакокинетик терапевтических веществ, или с носителем с доставкой с замедленным высвобождением для образования депо после локальной инъекции, такого как микрочастицы, микросферы или наночастицы, состоящие из белков, липосом, карбогидратов, синтетических органических веществ или неорганических веществ, также как и полимеризующихся и не полимеризующихся гелей. Композиции для локальной инъекции настоящего изобретения могут также быть введены в участок локальной инъекции непрерывным или пульсирующим насосом.

Локальная инъекция композиции настоящего изобретения либо в концентрированной форме, как описано выше, разведенной форме, как описано выше, или в любой промежуточной концентрации будет определяться в соответствии с настоящим изобретением специалистом, оказывающим медицинские услуги, в зависимости от природы повреждения. Например, в случае лечения острого повреждения сустава с неповрежденной суставной сумкой подходящим может быть разведенный инъекционный раствор. В качестве дополнительного примера, для внутрисухожильной инъекции или инъекции в ткани, в которых время присутствия раствора может быть короче, предпочтительным может быть концентрированный инъекционный раствор. Инъецированные концентрация и объем будут определены практикующим врачом на основании свойств анатомического участка, таких как, является ли участок закрытым пространством (например, пространство сустава), объема этого пространства, потенциальной скорости диффузии, выведения или адсорбции лекарства из области инъекции и т.д., чтобы быть уверенным, что эффективное количество инъец