Соединения

Соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым производным 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК) и их применению в качестве фотосенсибилизирующих агентов. В частности оно относится к соединениям общей формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, к способам получения таких соединений и их применению в медицинских и косметических целях, например, в способах фотодинамической терапии и диагностики.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) представляет собой способ лечения предраковых поражений, рака и нераковых заболеваний. ФДТ включает введение фотосенсибилизатора или его предшественника (т.е. "фотосенсибилизирующего агента") в целевой участок. Фотосенсибилизатор или его предшественник поглощается клетками, где предшественник фотосенсибилизатора превращается в фотосенсибилизатор. При подвергании целевого участка действию света фотосенсибилизатор возбуждается, как правило, из основного синглетного состояния в возбужденное синглетное состояние. Затем он претерпевает интеркомбинационную конверсию в долгоживущее возбужденное триплетное состояние. Одним из немногих химических соединений, присутствующих в тканях в основном триплетном состоянии, является молекулярный кислород. Когда фотосенсибилизатор и молекула кислорода находятся вблизи друг от друга, возможен перенос энергии, который обеспечивает релаксацию фотосенсибилизатора до его основного синглетного состояния и образование молекул кислорода в возбужденном синглетном состоянии. Синглетный кислород является очень агрессивным химическим соединением и очень быстро вступает в реакции с любыми близлежащими биомолекулами. В конечном счете эти разрушительные реакции убивают клетки за счет апоптоза или некроза, в результате чего, например, селективно уничтожаются раковые клетки. Эти механизмы еще не полностью выяснены, но исследования показывают, что клинический результат (т.е. селективность в отношении раковых клеток) не обусловлена селективным поглощением раковыми клетками. Скорее, уровни поглощения всеми типами клеток одинаковы, но процессы превращения и выведения различны в злокачественных клетках и в целом в метаболически активных клетках, таких как воспаленные или инфицированные клетки, что приводит к градиенту концентрации между опухолевой и нормальной тканями.

Некоторые фотосенсибилизирующие агенты известны и описаны в литературе, включая 5-аминолевулиновую кислоту (5-АЛК) и некоторые ее производные, например, сложные эфиры 5-АЛК, при этом и кислота, и ее эфиры представляют собой предшественники фотосенсибилизаторов. Они подвергаются внутриклеточному превращению в протопорфирины, такие как протопорфирин IX (ПпIХ), которые являются фотосенсибилизаторами. В настоящее время ряд фармацевтических продуктов, содержащих 5-АЛК или ее сложный эфир, применяют в клинической практике для ФДТ и фотодинамической диагностики (ФДЦ). Одним из них является Метвикс (Metvix^®), продукт для кожи в форме крема, содержащий метиловый эфир 5-АЛК (разработанный PhotoCure ASA, Norway и продаваемый в настоящее время компанией "Галдерма" (Galderma, Switzerland)), для фотодинамической терапии актинического кератоза и базальноклеточной карциномы, Еще одним препаратом является Левулан Керастик (Levulan Kerastick^®) (DUSA Pharmaceuticals, Canada), продукт для фотодинамической терапии актинического кератоза, содержащий 5-АЛК. Гексвикс (Hexvix^®) (разработанный PhotoCure ASA) представляет собой водный раствор, содержащий гексиловый эфир 5-АЛК, для инсталляции в мочевой пузырь с целью диагностики рака мочевого пузыря.

Однако все еще существует потребность в альтернативных фотосенсибилизаторах или их предшественниках. Настоящее изобретение направлено на решение этой проблемы путем обеспечения предшественников фотосенсибилизаторов в соответствии с приведенной ниже общей формулой I.

Таким образом, согласно первому аспекту настоящего изобретения предложено соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль:

где

R¹ представляет собой атом водорода или возможно замещенную алкильную или циклоалкильную группу;

каждый из R², которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или возможно замещенную алкильную группу; и

X представляет собой связывающую группу.

Предпочтительно, что в соединениях формулы I фрагмент -X-CO₂R¹ является гидрофильным по своему характеру. Термин "гидрофильный" означает, что фрагмент молекулы -X-CO₂R¹ имеет склонность к взаимодействию с или растворению в воде или других полярных растворителях и/или веществах. Гидрофильные свойства этого фрагмента молекулы могут быть обусловлены свойствами группы X и/или свойствами группы -CO₂R¹. Соответственно, либо X может быть гидрофильным, либо группа -CO₂R¹ может быть гидрофильной, либо как X, так и группа -CO₂R¹ могут быть гидрофильными.

В первом варианте реализации гидрофильной является только связывающая группа X фрагмента -X-CO₂R¹ соединений общей формулы I.

Типовые примеры гидрофильных групп X представляют собой группы, содержащие один или более заместителей (т.е. боковых групп), которые обеспечивают гидрофильность группы, т.е. гидрофильных заместителей. Термин "гидрофильный заместитель" обозначает заместитель, способный к образованию водородных связей. Типовые и предпочтительные гидрофильные заместители представляют собой гидроксил, тиол, карбоксил, карбамоил, сложный эфир и амин, более предпочтительно гидроксил, амин и тиол. Альтернативно, гидрофильные группы X могут содержать один или более гетероатомов, обеспечивающих гидрофильность группы, т.е. гетероатомов, способных к образованию водородных связей. Предпочтительные гетероатомы представляют собой кислород или серу.

Примеры гидрофильных групп X включают, в частности, алкиленовые группы, разделенные одним или более гетероатомами, предпочтительно одним или более атомами кислорода. Такие группы включают полиэтиленгликолевые группы, предпочтительно полиэтиленгликолевые группы, содержащие 1-4 этиленоксидных звеньев. Другие примеры гидрофильных групп X представляют собой алкиленовые группы, предпочтительно С_1-4 алкиленовые группы, содержащие в качестве заместителей один или более гидроксилов, тиолов или аминов.

Если гидрофильной является только группа X, группа R¹ может представлять собой возможно замещенную алкильную группу, т.е. неразветвленную или разветвленную алкильную группу или циклоалкильную группу. В случае, когда R¹ является замещенным, он замещен одним или более негидрофильными заместителями. Термин "негидрофильный заместитель" обозначает заместитель, который по существу не способен к образованию водородных связей. Негидрофильные заместители не включают никакую из групп, упомянутых в настоящем тексте в качестве примеров гидрофильных групп, таких как гидроксил, тиол, карбоксил, карбамоил, сложный эфир и амин. Предпочтительные негидрофильные заместители представляют собой галоген, предпочтительно F или Cl, нитро и арил. Если негидрофильный заместитель представляет собой арильную группу, указанная арильная группа может быть замещена одним или более галогеном, алкилом, галогеналкилом, алкокси (например, С_1-3 алкокси) или нитрогруппами.

В одном из вариантов реализации R¹ представляет собой незамещенную неразветвленную или разветвленную алкильную группу или незамещенную циклоалкильную группу, предпочтительно незамещенную неразветвленную алкильную группу, содержащую от 4 до 20 атомов углерода (предпочтительно от 4 до 10 атомов углерода, например, от 4 до 8 атомов углерода), незамещенную разветвленную алкильную группу, содержащую от 4 до 20 атомов углерода (предпочтительно от 4 до 10 атомов углерода, например, от 4 до 8 атомов углерода), или незамещенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода (предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода).

Если R¹ представляет собой незамещенную алкильную группу, предпочтительными являются группы R¹, представляющие собой неразветвленные алкильные группы. Более предпочтительными являются С_4-10 неразветвленные алкильные группы, и наиболее предпочтительными являются С_4-8 неразветвленные алкильные группы. Типовые примеры таких групп представляют собой н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил. В частности, предпочтительными являются н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил и н-октил.

Если R¹ представляет собой незамещенную разветвленную алкильную группу, такие разветвленные алкильные группы предпочтительно содержат от 4 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 4 до 10 атомов углерода и наиболее предпочтительно от 4 до 8 атомов углерода. Типовые примеры таких разветвленных алкильных групп включают втор-бутил, трет-бутил, 2-метилбутил, 3,3-диметил-1-бутил и 1-этилбутил. Предпочтительные группы включают втор-бутил и трет-бутил.

Если R¹ представляет собой незамещенную циклоалкильную группу, такие циклоалкильные группы предпочтительно состоят из 3-6 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Если R¹ представляет собой замещенную алкильную группу, эта группа может быть неразветвленной или разветвленной алкильной или циклоалкильной группой, содержащей один или более негидрофильных заместителей, предпочтительно один или два негидрофильных заместителя. В случае, когда присутствует более чем один негидрофильный заместитель, эти заместители могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительные негидрофильные заместители представляют собой галоген, предпочтительно F или Cl, нитро и арил. Если негидрофильный заместитель представляет собой арильную группу, уазанная арильная группа может быть замещена одним или более галогеном, алкилом, галогеналкилом, алкокси (например, С_1-3 алкокси) или нитрогруппами. Такие предпочтительные группы R¹ представляют собой С_1-2 алкил, замещенный одной или более арильными группами, предпочтительно одной или двумя арильными группами, которые сами по себе возможно замещены алкилом (например, С_1-4 алкилом, галогеном, нитро, галогеналкилом или алкокси (например, С_1-3 алкокси). Примеры таких групп R¹ включают бензил, 4-изопропилбензил, 4-метилбензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-[трет-бутил]бензил, 4-[трифторметил]бензил, 4-метоксибензил, 3,4-[дихлор]бензил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 2,3,4,5,6-пентафторбензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 2-фенилэтил, 4-фенилбутил и 4-дифенилметил. Такие более предпочтительные группы R¹ представляют собой бензил, 4-изопропилбензил, 4-метилбензил, 4-нитробензил и 4-хлорбензил. Наиболее предпочтительным является бензил.

Во втором варианте реализации только группа -CO₂R¹, присутствующая во фрагменте -X-CO₂R¹ соединений общей формулы I, является гидрофильной группой. Типовой и предпочтительный пример такой группы представляет собой -СО₂Н, т.е. случай, когда R¹ представляет собой атом водорода. Альтернативными предпочтительными примерами являются группы -CO₂R¹, где R¹ представляет собой короткоцепочечную неразветвленную или разветвленную алкильную группу, предпочтительно алкильную группу, содержащую 1-3 атома углерода, такую как метил, этил, н-пропил и изопропил.

Во втором варианте реализации настоящего изобретения связывающая группа X предпочтительно представляет собой неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, циклоалкиленовую группу, ариленовую группу или аралкиленовую группу, которая возможно замещена одним или более негидрофильными заместителями.

Если X представляет собой неразветвленную алкиленовую группу, она предпочтительно состоит из 1-16 атомов углерода, т.е. представляет собой метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен, октилен, нонилен, децилен, ундецилен, додецилен, тридецилен, тетрадецилен, пентадецилен или гексадецилен, более предпочтительно из 1-6 атомов углерода, т.е. представляет собой метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен, еще более предпочтительно из 1-4 атомов углерода, т.е. представляет собой метилен, этилен, пропилен или бутилен.

Если X представляет собой разветвленную алкиленовую группу, она предпочтительно состоит из 2-10 атомов углерода, более предпочтительно из 2-6 атомов углерода. Предпочтительными примерами являются метилметилен, диметилметилен, 1-метилэтилен, 2-метилэтилен, 1,2-диметилэтилен, этилметилен, изопропилметилен, 1-этилэтилен и 2-этилэтилен. Наиболее предпочтительными примерами являются метилметилен, этилметилен и изопропилметилен.

Если X представляет собой циклоалкиленовую группу, она предпочтительно состоит из 3-8 атомов углерода, более предпочтительно из 5 или 6 атомов углерода. Предпочтительными примерами являются циклопентилен и циклогексилен.

Если X представляет собой ариленовую группу, она предпочтительно состоит из 6-12 атомов углерода. Предпочтительной группой является фенилен, т.е. -С₆H₄-, предпочтительно со свободными валентностями у атомов углерода 1 и 4.

Если X представляет собой аралкиленовую группу, она предпочтительно состоит из 7-15 атомов углерода. Предпочтительной группой является бензилен, т.е. -СН₂-С₆H₄-, предпочтительно со свободной валентностью у атома углерода 4 ароматического кольца.

Любые из вышеописанных групп X, т.е. неразветвленные или разветвленные алкиленовые группы, циклоалкиленовые группы, ариленовые группы или аралкиленовые группы могут быть возможно замещены одним или более негидрофильными заместителями, например, любой из таких групп, описанных в настоящем тексте.

В третьем варианте реализации настоящего изобретения как X, так и группа -CO₂R¹ фрагмента -X-CO₂R¹ соединений общей формулы I являются гидрофильными. Типовые и предпочтительные примеры таких гидрофильных групп X и -CO₂R¹ предложены в предыдущих абзацах выше.

Каждый из R², которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или возможно замещенную алкильную группу (предпочтительно С_1-6 алкил, например, С_1-3 алкильную группу). Если R² представляет собой возможно замещенную алкильную группу, заместители могут быть гидрофильными заместителями или негидрофильными заместителями, как определено в настоящем тексте.

Предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются те, в которых по меньшей мере один из R² представляет собой атом водорода. В предпочтительном варианте реализации каждый из R² представляет собой атом водорода.

В предпочтительном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложено соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой атом водорода или короткоцепочечную неразветвленную или разветвленную алкильную группу, предпочтительно неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-3 атома углерода, такую как метил, этил, н-пропил или изопропил;

каждый из R², которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или возможно замещенную алкильную группу, предпочтительно водород;

и

связывающая группа X представляет собой

(a) возможно замещенную C_1-6 алкиленовую группу, или

(b) возможно замещенную циклоалкиленовую, ариленовую или аралкиленовую группу.

В более предпочтительном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложено соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где

каждый из R¹ и R² представляет собой атом водорода; и

связывающая группа X представляет собой

(a) возможно замещенную C_1-6 алкиленовую группу, или

(b) возможно замещенную циклоалкиленовую, ариленовую или аралкиленовую группу.

В более предпочтительном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложено соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой атом водорода или короткоцепочечную неразветвленную или разветвленную алкильную группу, предпочтительно неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-3 атома углерода, такую как метил, этил, н-пропил или изопропил;

каждый из R², которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода или возможно замещенную алкильную группу, предпочтительно водород;

и

связывающая группа X представляет собой

(a) возможно замещенную неразветвленную С_1-4 алкиленовую группу или возможно замещенную разветвленную С_2-6 алкиленовую группу, или

(b) возможно замещенную С_5-6 циклоалкиленовую группу, возможно замещенную С_6-12 ариленовую группу или возможно замещенную С_7-15 аралкиленовую группу.

В более предпочтительном варианте реализации согласно настоящему изобретению предложено соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где

каждый из R¹ и R² представляет собой атом водорода; и

связывающая группа X представляет собой

(a) возможно замещенную неразветвленную С_1-4 алкиленовую группу или возможно замещенную разветвленную С_2-6 алкиленовую группу, или

(b) возможно замещенную С_5-6 циклоалкиленовую группу, возможно замещенную С_6-12 ариленовую группу или возможно замещенную С_7-15 аралкиленовую группу.

В одном из вариантов реализации такие группы X могут быть незамещенными. Альтернативно, такие группы могут быть замещены одним или более негидрофильными заместителями, описанными выше в настоящем тексте. Если связывающая группа X является замещенной, она может быть замещена одним или более негидрофильными заместителями. В случае, когда присутствует более чем один заместитель, они могут быть одинаковыми или различными и могут быть присоединены к одному и тому же или разным атомам углерода в алкиленовой цепи, циклоалкиленовом кольце, ариленовом кольце или цепи или кольце аралкиленовой группы.

В одном из вариантов реализации связывающая группа X представляет собой незамещенную неразветвленную С_1-6 алкиленовую группу. Примерами таких групп являются незамещенная неразветвленная С₁ алкиленовая группа, т.е. метиленовая группа, незамещенная неразветвленная С₂ алкиленовая группа, т.е. этиленовая группа, незамещенная неразветвленная С₃ алкиленовая группа, т.е. пропиленовая группа, незамещенная неразветвленная С₄ алкиленовая группа, т.е. бутиленовая группа, незамещенная неразветвленная С₅ алкиленовая группа, т.е. пентиленовая группа и незамещенная неразветвленная С₆ алкиленовая группа, т.е. гексиленовая группа. Предпочтительные связывающие группы X представляют собой незамещенные неразветвленные С_1-4 алкиленовые группы, т.е. метилен, этилен, пропилен и бутилен.

В другом варианте реализации связывающая группа X представляет собой замещенную неразветвленную С_1-6 алкиленовую группу, предпочтительно замещенную неразветвленную С_1-4 алкиленовую группу, более предпочтительно замещенную С_1-2 алкиленовую группу. Предпочтительными заместителями являются галоген, предпочтительно F и Сl, и арил. В любом из случаев, когда заместитель представляет собой арильную группу, арил может быть незамещенным или замещенным одним или более галогеном, алкилом, галогеналкилом, алкокси (например, С_1-3 алкокси) или нитрогруппами. В предпочтительном варианте реализации указанная арильная группа является незамещенной. Один или более таких заместителей (например, один или два) могут быть присоединены к алкиленовой цепи. Если присутствует более чем один такой заместитель, они могут быть связаны с одним и тем же атомом углерода или с разными атомами углерода, присутствующими в связывающей группе X. В одном из вариантов реализации два галогеновых заместителя могут быть связаны с одним и тем же атомом углерода. Неразветвленные С_1-6 алкиленовые группы, более предпочтительно неразветвленные С_1-4 алкиленовые группы и еще более предпочтительно неразветвленные С_1-2 алкиленовые группы, моно- или дифторированные, составляют предпочтительный аспект настоящего изобретения. Неразветвленные C_1-6 алкиленовые группы, более предпочтительно неразветвленные С_1-4 алкиленовые группы и еще более предпочтительно неразветвленные С_1-2 алкиленовые группы, замещенные арильным заместителем, предпочтительно фенилом, составляют другой предпочтительный аспект настоящнго изобретения.

В еще одном варианте реализации связывающая группа X представляет собой незамещенную разветвленную С_2-6 алкиленовую группу. Предпочтительными примерами таких групп X являются метилметилен, т.е. -СН(СН₃)-, этилметилен, т.е. -СН(СН₂СН₃)- и изопропилметилен, т.е. -СН(СН-(СН₃)₂)-.

В еще одном варианте реализации связывающая группа X представляет собой замещенную разветвленную С_2-6 алкиленовую группу. Предпочтительными заместителями являются галоген, предпочтительно F и Сl, и арил. В случае, когда любой заместитель представляет собой любую арильную группу, указанный арил может быть незамещенным или замещенным одним или более галогеном, алкилом, галогеналкилом, алкокси (например, С_1-3 алкокси) или нитрогруппами. В предпочтительном варианте реализации указанный арил является незамещенным. Галоген представляет собой предпочтительный заместитель, и один или более таких заместителей могут быть присоединены к разветвленной алкиленовой цепи. Если присутствует более чем один такой заместитель, они могут быть связаны с одним и тем же атомом углерода или с разными атомами углерода, присутствующими в разветвленной алкиленовой цепи. Предпочтительным примером такой группы X является трифторметилметилен.

В еще одном варианте реализации связывающая группа X представляет собой незамещенную циклоалкиленовую группу, такую как циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен, циклогептилен или циклооктилен. Предпочтительно, связывающая группа X представляет собой незамещенную циклоалкиленовую группу, состоящую из 5 или 6 атомов углерода, т.е. циклопентилен или циклогексилен.

В еще одном варианте реализации связывающая группа X представляет собой незамещенную ариленовую группу, состоящую из 6 или 12 атомов углерода. Предпочтительная связывающая группа X согласно этому варианту реализации представляет собой фенилен, т.е. -С₆Н₄-, предпочтительно со свободными валентностями у атомов углерода 1 и 4.

В еще одном варианте реализации связывающая группа X представляет собой замещенную ариленовую группу, при этом указанная ариленовая группа состоит из 6 или 12 атомов углерода, предпочтительно 6 атомов углерода. Предпочтительные заместители в кольце представляют собой алкил, галоген и нитро. Один или более таких заместителей (например, один или два) могут быть присоединены к ариленовому кольцу.

В еще одном варианте реализации связывающая группа X представляет собой незамещенную аралкиленовую группу, состоящую из 7-11 атомов углерода. Предпочтительная связывающая группа X согласно этому варианту реализации представляет собой бензилен, т.е. -СН₂-С₆Н₄-, предпочтительно со свободной валентностью у атома углерода 4 ароматического кольца.

Предпочтительные примеры группы X включают -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂, -СН(СН₃)-, -CF₂-, циклогексилен, -СН₂-С₆H₄-, -фенилен- и -CH(Ph)- (где Ph=фенил).

Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению включают те, в которых X представляет собой описанную выше группу и R¹ представляет собой атом водорода или короткоцепочечную неразветвленную или разветвленную алкильную группу, предпочтительно алкильную группу, содержащую 1-3 атома углерода, такую как метил, этил, н-пропил и изопропил, и каждый из R² одинаков и представляет собой водород.

В частности, можно привести следующие соединения, которые представляют собой предпочтительные соединения в соответствии с настоящим изобретением:

карбоксиметил-5-амино-4-оксопентаноат

2-карбоксиэтил-5-амино-4-оксопентаноат

3-карбоксипропил-5-амино-4-оксопентаноат

карбоксидифторметил-5-амино-4-оксопентаноат

1-карбоксиэтил-5-амино-4-оксопентаноат

1-(изопропилкарбокси)этил-5-амино-4-оксопентаноат

(4-карбоксифенил)метил-5-амино-4-оксопентаноат

карбоксифенилметил-5-амино-4-оксопентаноат

4-карбоксибутил-5-амино-4-оксопентаноат

5-карбоксипентил-5-амино-4-оксопентаноат

7-карбоксигептил-5-амино-4-оксопентаноат

8-карбоксиоктил-5-амино-4-оксопентаноат

9-карбоксинонил-5-амино-4-оксопентаноат

10-карбоксидецил-5-амино-4-оксопентаноат

11-карбоксиундецил-5-амино-4-оксопентаноат

и

15-карбоксипентадецил-5-амино-4-оксопентаноат

и их фармацевтитчески приемлемые соли.

В настоящем тексте термин "алкил", если не указано иное, относится к насыщенной углеводородной группе и включает любую длинноцепочечную или короткоцепочечную неразветвленную и разветвленную алкильную группу.

В настоящем тексте термин "алкилен" относится к двухвалентному радикалу, полученному из алкана, в котором свободные валентности образуют простые связи с остальной частью молекулы. Этот термин включает неразветвленные и разветвленные алкиленовые группы.

В настоящем тексте термин "циклоалкилен" относится к двухвалентному радикалу, полученному из циклоалкана, в котором свободные валентности образуют простые связи с остальной частью молекулы.

В настоящем тексте термин "арил" включает системы, содержащие ароматическое кольцо. Такие циклические системы могут быть моноциклическими или полициклическими (например, бициклическими) и содержат по меньшей мере одно ненасыщенное ароматическое кольцо. В случае, когда эти системы содержат полициклические структуры, последние могут быть конденсированными.

Термин "арилен" в настоящем тексте относится к двухвалентному радикалу, полученному из ароматического углеводорода, в котором свободные валентности образуют простые связи с остальной частью молекулы.

Термин "аралкилен" в настоящем тексте относится к двухвалентному радикалу, полученному из арилзамещенного алкила или алкилзамещенного арила, имеющего одну свободную валентность как в арильной, так и в алкильной части молекулы, в котором свободные валентности образуют простые связи с остальной частью молекулы.

Если не указано иное, термин "галоген" или "атом галогена" включает фтор, хлор, бром и йод.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть обеспечены в форме свободного амина, например, -NH₂, -NHR² или -NR²R² или предпочтительно в форме фармацевтически приемлемой соли. Такие соли предпочтительно представляют собой соли присоединения кислоты с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами.

Подходящие кислоты включают, например, соляную кислоту, азотную кислоту, бромоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, сульфокислоту и производные сульфокислоты, уксусную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, аскорбиновую кислоту, олеиновую кислоту и стеариновую кислоту. Соответственно, подходящие соли включают, например, гидрохлорид, гидробромид, нитрат, фосфат, сульфат, сульфонат, мезилат, тозилат, напсилат, ацетат, лактат, цитрат, тартрат, сукцинат, малеат, фумарат, аскорбат, олеат и стеарат. Предпочтительные кислоты представляют собой соляную кислоту (НCl) и бромоводородную кислоту (НВr). Другими предпочтительными кислотами являются азотная кислота, сульфокислота и производные сульфокислоты (например, метансульфокислота, нафталинсульфокислота или толуолсульфокислота), как описано в публикации WO 2005/092838, PhotoCure ASA, полное содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" обозначает соль, которая подходит для применения в составе фармацевтического продукта и которая отвечает требованиям, связанным, например, с безопасностью, биологической доступностью и переносимостью (см., например, P.Н. Stahl et al. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts, Publisher Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002).

Соединения согласно изобретению могут быть получены с применением стандартных способов и процедур, хорошо известных в данной области техники для дериватизации соединений с несколькими функциональными группами, например, для дериватизации карбоновых кислот. Как известно в данной области техники, такие реакции могут включать защиту и снятие защиты для соответствующих групп таким образом, что только требуемые группы остаются активными и участвуют в реакции при выбранных условиях реакции. Так, например, можно защищать заместители, присутствующие в любом из реагентов, применяемых для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением. Аналогично, группа -NR₂² может быть защищена во время реакции и подвергнута снятию защиты в дальнейшем. Такие способы защиты/снятия защиты хорошо известны в данной области техники, см., например, McOmie в "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum, 1973 и T.W. Greene в "Protective Groups in Organic Chemistry", Wiley-Interscience, 1981.

Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения соединений согласно изобретению, включающий стадию дериватизации карбоксильной группы 5-аминолевулиновой кислоты или ее защищенного производного.

Таким образом, согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединений в соответствии с изобретением, причем указанный способ включает по меньшей мере одну из следующих стадий:

(a) взаимодействие соединения формулы II:

где каждый из R^2’, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой группу R², определенную в настоящем тексте, или ее защищенное производное

с соединением формулы III:

где X имеет значения, определенные в настоящем тексте;

L представляет собой уходящую группу, например, атом галогена; и

R^1’ представляет собой группу R¹, определенную в настоящем тексте, или ее защищенное производное;

(b) удаление защитной группы из защищенного производного соединения формулы I; и

(c) превращение соединения формулы I в его фармацевтически приемлемую соль.

Реакция согласно стадии (а) может подходящим образом быть проведена в растворителе или смеси растворителей, таких как вода, ацетон, этилацетат, диэтиловый эфир, метилформамид, тетрагидрофуран и т.д., при температурах не более температуры кипения смеси, предпочтительно при комнатных температурах. Точные условия реакции будет зависеть от применяемых реагентов, и условия могут быть выбраны таким образом, чтобы обеспечить достижение максимального выхода конечного продукта.

Реакцию согласно стадии (а) удобно проводить в присутствии катализатора, например, неорганической или органической кислоты или связывающего кислоту агента, такого как основание.

Соединения, применяемые в качестве исходных веществ, известны из литературы и во многих случаях коммерчески доступны, либо они могут быть получены с применением широко известных способов. Например, 5-АЛК доступна в Sigma-Aldrich или Biosynth AG, Switzerland.

Соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно находятся в форме фармацевтически приемлемых и/или совместимых с кожей солей. Такие соли предпочтительно представляют собой соли присоединения кислоты с физиологически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами, упомянутыми выше в настоящем тексте.

Соединения согласно настоящему изобретению являются предшественниками фотосенсибилизаторов, т.е. они могут поглощаться клетками и превращаться в протопорфирины, представляющие собой фотосенсибилизаторы. Следовательно, соединения согласно изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами, а именно выступают в качестве предшественников фотосенсибилизаторов, что обеспечивает их пригодность для способов фотодинамической терапии и фотодинамической диагностики и для фотодинамических косметических методов.

Соответственно, согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложена композиция, содержащая описанное в настоящем тексте соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым или косметически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.

В предпочтительном варианте реализации изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая описанное в настоящем тексте соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.

В другом предпочтительном варианте реализации изобретения предложена косметическая композиция, содержащая описанное в настоящем тексте соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с по меньшей мере одним косметически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложено описанное в настоящем тексте соединение или фармацевтическая композиция для применения в качестве лекарственного средства, например, в способе фотодинамической терапии или фотодинамической диагностики и, в частности, для лечения или диагностики расстройств или патологий наружных или внутренних поверхностей тела, которые восприимчивы к фотодинамической терапии или диагностике.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложено применение описанного в настоящем тексте соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для применения в способе фотодинамической терапии или для получения фармацевтической композиции для применения в способе фотодинамической диагностики и, в частности, для лечения или диагностики расстройств или патологий наружных или внутренних поверхностей тела, которые восприимчивы к фотодинамической терапии или диагностике.

Применение соединений и фармацевтических композиций, описанных в настоящем тексте, для фотодинамической терапии или диагностики рака, инфекции, ассоциированной с раковым заболеванием, такой как вирусная инфекция (например, вирус папилломы человека, вирус гепатита В или вирус Эпштейна-Барр) или бактериальные инфекции (например, инфекция Helicobacter pylori), или для лечения или диагностики нераковых состояний представляет собой предпочтительные аспекты настоящего изобретения.

В настоящем тексте термины "рак" и "раковый" применяют по отношению к состояниям, при которых присутствуют злокачественные клетки. Таким образом, предзлокачественные состояния не охвачены этими терминами.

Термин "нераковый" включает доброкачественные и предзлокачественные состояния.

В настоящем тексте термин "лечение" или "терапия" включает как терапевтическое, так и профилактическое лечение или терапию.

Патологии и расстройства, которые можно леч