Фармацевтическая или косметическая композиция для лечения алопеции

Фармацевтическая или косметическая композиция для лечения алопеции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической или косметической композиции для лечения алопеции и в целом для борьбы с чрезмерным выпадением волос.

Уровень техники

Волосяной фолликул (HF) является одним из самых сложных мини-органов в теле человека, способным к регенерации. Цикл роста волос в послеродовой жизни описывает морфогистологические изменения волосяного стержня и фолликул во времени. Циклическая активность начинается с продуцирования волос с последующим быстрым ростом и удлинением волосяного стержня (фаза анагена). Фолликул и волос затем проходят регрессию, вызванную апоптозом (фаза катагена), затем фазу покоя (телоген) и, наконец, стадию выпадения волос (exogen).

Эти превращения включают быстрое ремоделирование эпителия и кожных компонентов на основе изменений в экспрессии и/или активности цитокинов, гормонов, ферментов, нейромедиаторов и их родственных рецепторов и транскрипционных факторов, которые признаны в качестве ключевых медиаторов цикла роста волос.

Все волосы на теле подчиняются аналогичным жизненным циклам, хотя рост, длительность фаз и длина волосяного стержня варьируются в зависимости от различных областей тела и между индивидуами в зависимости от их генетических факторов, возраста и состояния здоровья. Кроме того, многие регуляторы участвуют в биологии волос, влияя на морфогенез и регулируя инициирование фазы анагена и длительность.

Существуют различные гормоны, участвующие в регуляции цикла роста волос, включающие мелатонин, пролактин, меланоцитстимулирующий гормон (MSH), гормон щитовидной железы и эстроген. Например, было установлено, что пролактин участвует в регуляции роста волос у мышей и человека.

Многие из этих регуляторов могут быть объектом клинических процедур. Например, за исключением фолликулов лобка и подмышек, андрогенам требуется фермент 5а-редуктаза, который способен метаболизировать тестостерон в 5а-дигидротестостерон (DHT), более активный метаболит. Это фактический механизм, используемый как в клинической, так и косметической области борьбы с выпадением волос в случаях андрогенной алопеции.

В отличие от выпадения волос, чрезмерный рост волос может быть проблемой, особенно для женщин. В отличие от андрогенной алопеции, гирсутизм и гипертрихоз является результатом увеличенной фазы анагена, сопровождающейся патологическим ростом волосяных фолликулов.

Обычное лечение для борьбы с этим состоянием состоит в использовании крема и восков для удаления волос, которые только временно облегчают проблему, так как раздражение или разрыв быстро индуцирует фазу анагена волосяного фолликула и отрастание. Другими применяемыми системами являются электролиз и селективный фототермолиз, с использованием лазеров для разрушения волосяного стержня и дермального гребня волосяных фолликулов. Последние имеющиеся методики лечения являются очень агрессивными.

Для решения этих проблем необходимы новые и более эффективные способы. В последние десятилетия особый научный интерес направлен на роль орнитиндекарбоксилазы (ODC) и полиаминов в цикле роста волос. Этот интерес в первую очередь вызван тем, что фолликул является одним из наиболее пролиферативных органов. ODC, скорость определяющий фермент в биосинтезе полиаминов, является мишенью для ингибирующих препаратов (таких как эфлорнитин), что приводит к уменьшению скорости роста волос на лице in vivo и ингибированию роста волос человека в органной культуре.

Для клинических целей, для регулирования продуцируемого количества волос, одна стратегия состоит в изменении длительности анагена, сокращая его в случаях гирсутизма или увеличивая его в борьбе с алопецией. В целом, патология человеческого фолликула, такая как гирсутизм, седые волосы и алопеция имеют значительные негативные последствия для психики и самооценки больных.

В ЕР 1469843 того же заявителя описана композиция для фармацевтического, косметического или диетического применения для борьбы с потерей волос, в которой активным ингредиентом является полиамин, известный как спермидин или N'-(3-аминопропил)-1,4-диаминобутан, для перорального применения и для местного применения на коже головы. Формулой спермидина является: H₂N-(CH₂)₃-NH-(CH₂)4-NH₂.

Этот патент представляет экспериментальные доказательства того, что композиция, содержащая спермидин, и отдельно спермидин и в сочетании с другими микробиогенными добавками может замедлить и остановить чрезмерное выпадение волос и в то же время повысить резистентность и общее состояние здоровья волос. Испытание на растяжение показали, что спермидин увеличивает предел прочности при растяжении волос, при этом трихограмма и промывочный тест показали улучшения, которые происходят в волосяной луковице. В дополнение к значительному уменьшению количества потерянных после мытья волос, количество потерянных волос в фазе телогена (патологическая потеря) также снижается по отношению к количеству волос, потерянных в фазе exogen (потеря для естественной замены). Лечение спермидином, таким образом, существенно улучшает цикл роста волос, нарушенный при болезни выпадения волос в фазе телогена, что приводит к нормальным физиологическим уровням. Поэтому спермидин является эффективным активным ингредиентом для борьбы с алопецией.

Однако спермидин, как и другие полиамины, подвержен окислению, особенно в случае местного применения на коже головы, при котором соединение остается в длительном контакте с воздухом в течение некоторого времени, прежде чем поглощается кожей и осуществляет свое действие. Любое окисление спермидина в течение этого времени до поглощения приведет к продуктам окисления, которые больше не являются активными, если не потенциально вредными.

Настоящее изобретение, прежде всего, направлено на нахождение решения этой проблемы. Теоретически, возможная химическая защита окисляющейся функциональной аминогруппы не появляется в целом пригодной на практике, особенно в свете известного уровня техники, кратко сформулированного следующими патентами.

WO 9937277 описывает замещенные полиамины для уменьшения роста волос у млекопитающих, выбором области кожи, где этот эффект должен быть получен, и нанесением на этом участке кожи дерматологически приемлемой композиции, включающей замещенный полиамин в качестве ингибитора биосинтеза гипузина, в количестве, которое эффективно снижает рост волос. Нежелательный рост волос у млекопитающих, включая человека, в частности, рост волос, стимулируемый андрогенами, таким образом может быть уменьшен или в случае нормального роста или аналогично в случаях увеличения в результате аномалий или расстройств (например, гирсутизм).

WO 02062341 относится к фармацевтической композиции, пригодной для местного применения человеком или другими млекопитающими, для борьбы с ростом волос в области, в которой он применяется, содержащей эффективное количество замещенного полиамина или его соли. В этом случае описан механизм ингибирования ODC (орнитин-декарбоксилаза) полиамином, который необратимо связывается с ODC присутствующим в клетке так, чтобы защитить ODC от катализа декарбоксилирования орнитина до путресцина. Согласно этому патенту, рост волос человека и отличных от человека млекопитающих можно регулировать применением определенных замещенных полиаминов, которые в основном предотвращают образование ODC в клетках, которыми они поглощаются. Таким образом, вместо того, чтобы действовать как настоящие ингибиторы ODC, считается, что указанные замещенные полиамины предотвращают синтез ODC. Экспериментальные примеры в данном документе, показывают, что применяемый полиамин, в этом случае диэтил-гомоспермидин, останавливает отрастание бритых волос у мышей.

Раскрытие изобретения

В любом случае, независимо от биологического механизма конечного эффекта предотвращения роста волос, известный уровень техники очевидно не предлагает в качестве гипотетического практического решения, в виде замещения спермидина функциональными группами так, чтобы получить противоположный эффект стимулирования роста в области применения на коже волосистой части головы, что является целью настоящего изобретения.

В то же время, другой целью настоящего изобретения является создание соединений, которые могут быть, по меньшей мере, в части некоторых свойств, даже более активными, чем спермидин в борьбе с потерей волос.

Осуществление изобретения

Вопреки тому, что можно предположить на основе известного уровня техники, кратко представленного выше, в соответствии с настоящим изобретением неожиданно было установлено, что следующие соединения формулы (I), R-N¹-спермидин или N-(3-аминопропил)-N¹-R-1,4-бутандиамин,

(I) H₂N-(CH₂)₃-N¹(R)-(CH₂)₄-NH_2,

где R является заместителем, связанным с вторичной аминогруппой спермидина, выбранным из:

- насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной алкильной группы, состоящей из 1-6 атомов углерода, в которой необязательно один или несколько атомов углерода замещены фтором, такой как метил, этил, трифторметил, трифторэтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, этилен, винил, пропилен, бутилен;

- арильных или арилалкильных групп, таких как фенил, нафтил, бензил, толил, в которых необязательно один или несколько атомов углерода замещены фтором и в которых указанные арилалкильные группы включают насыщенные или ненасыщенные, линейные или разветвленные алкильные группы, состоящие из 1-6 атомов углерода, в которых необязательно один или несколько атомов углерода замещены фтором, такие как метил, этил, трифторметил, трифторэтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, этилен, винил, пропилен, бутилен;

- насыщенных или ненасыщенных циклоалкильных групп, включающих 3-8 атомов углерода, необязательно замещенных насыщенной или ненасыщенной, линейной или разветвленной алкильной группой, включающей 1-6 атомов углерода, в которой необязательно один или несколько атомов углерода замещены фтором, такой как метил, этил, трифторметил, трифторэтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, этилен, винил, пропилен, бутилен;

- или его фармацевтически приемлемой соли,

обладают активностью против потери волос по существу сопоставимой со спермидином, но без проблемы окисления в присутствии воздуха при местном применении на коже головы. Действительно, они настолько стабильны по отношению к воздуху, что позволяют эффективно применять для местного нанесения на кожу головы без превращения в окисленные побочные продукты, которые являются неактивными или неактивны для целей настоящего изобретения.

В частности, также неожиданно эти соединения по настоящему изобретению оказываются более активными, чем спермидин в борьбе с алопецией, по меньшей мере, относительно конкретных свойств, как описано выше.

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению этих R-N¹-спермидиновых соединений (I) для борьбы с потерей волос и к композициям для фармацевтического или косметического применения, которые включают их в качестве активных ингредиентов.

Предпочтительным соединением формулы (I) по настоящему изобретению является N¹-метилспермидин, или N-(3-аминопропил)-N¹-метил-1,4-бутандиамин (Регистрационный номер CAS 51460-23-2), формулы:

(II) H₂N-(CH₂)₃-N¹(CH₃)-(CH₂)₄-NH_2,

используемый в композиции по изобретению как таковой или в виде фармацевтически приемлемой соли, например тригидрохлорида (3HCl) или трималеата. Другим предпочтительным соединением формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением является N¹-циклогексилспермидин, или N-(3-аминопропил)-N¹-циклогексил-1,4-бутандиамин (CAS регистрационный номер 183070-28-2), формулы:

(III) H₂N-(CH₂)₃-N¹(C₆H₁₁)-(CH₂)₄-NH_2,

используемый в композиции по изобретению как таковой или в виде фармацевтически приемлемой соли, например тригидрохлорида (3HCl) или трималеата. Другим предпочтительным соединением формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением является N¹-этилспермидин, или N-(3-аминопропил)-N¹-этил-1,4-бутандиамин (Регистрационный номер CAS 97141-36-1), формулы:

(IV) H₂N-(CH₂)₃-N¹(C₂H₅)-(CH₂)₄-NH_2,

используемый в композиции по изобретению как таковой или в виде фармацевтически приемлемой соли, например тригидрохлорида (3HCl) или трималеата. Другим предпочтительным соединением формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением является N¹-пропилспермидин, или N-(3-аминопропил)-N¹-пропил-1,4-бутандиамин (Регистрационный номер С AS 62659-14-7), формулы:

(V) H₂N-(CH₂)₃-N¹(C₃H₇)-(CH₂)₄-NH_2,

используемый в композиции по изобретению как таковой или в виде фармацевтически приемлемой соли, например тригидрохлорида (3HCl) или трималеата. Другим предпочтительным соединением формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением является N¹-изобутилспермидин, или N-(3-аминопропил)-N¹-изобутил-1,4-бутандиамин, формулы:

(VI) H₂N-(CH₂)₃-N¹(C₄H₉)-(CH₂)₄-NH_2,

используемый в композиции по изобретению как таковой или в виде фармацевтически приемлемой соли, например тригидрохлорида (3HCl) или трималеата. Это соединение (VI) не описано в литературе. Поэтому способ синтеза описан ниже со ссылкой на следующую схему реакции, в которой соединение (VI) выделяют как соединение 4.

Синтез соединения 19: бутандиамин (1 г, 0,0113 моля, 5 экв.) растворяют в CH₂Cl₂ (15 мл). К раствору добавляют Boc₂O (ди-третбутилдикарбонат) (0,619 г, 0,00283 моля, 1 экв.) растворенный в CH₂Cl₂ (15 мл). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 часов. Структуру продукта оценивают с помощью ТСХ CH₂Cl₂ 8/МеОН 1/NH₄OHводн. 33% 0,2. Полученную суспензию фильтруют и фильтрат сушат с помощью роторного испарителя. Маслянистый остаток элюируют EtOAc (15 мл) и промывают насыщенным раствором NaCl (3×10 мл), чтобы удалить избыток непрореагировавшего диамина. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают. Получают 0,520 г желтого масла. Выход 97,65%. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,38 (с, 9Н), 1,52-1,59 (ср, 4Н), 2,34 (шс, 2Н, D₂O обм.), 2,72-2,79 (ср, 2Н), 3.19-3.24 (ср, 2Н), 5,95 (шс, Ш, D₂O обм.).

Синтез соединения 20: вышеуказанное соединение 19 (0,358 г, 0,00190 моля, 1 экв.) растворяют в EtOH (5 мл). К раствору добавляют молекулярные сита 3А и изобутиральдегид (0,137 г, 0,00190 моля, 0,17 мл, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляют NaBH₄ (0,144 г, 0,0038 моля, 2 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Структуру продукта оценивают с помощью ТСХ CH₂Cl₂ 9/МеОН 1/NН₄OНводн. 33% 0,1. Растворитель выпаривают и маслянистый остаток элюируют CH₂Cl₂ (10 мл) и промывают насыщенным раствором NaCl (5 мл). Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают и полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием смеси CH₂Cl₂ 9/МеОН 1/NH₄OНводн. 33% 0,1 в качестве фазы элюента. Получают 0,215 мг бесцветного масла. Выход 46,33% ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,88 (д, 6Н, J=6,8 Гц), 1,41 (с, 9Н), 1.49-1.52 (ср, 4Н), 1,72-1,75 (ср, 1Н), 2,38 (д, 2Н, J=7,2 Гц), 2,59 (т, 2Н, J=6,6 Гц), 3,07-3,09 (ср, 2Н), 4,95 (шс, 1H, D₂O обм.).

Синтез соединения 21: аминопропанол (0,49 г, 0,51 мл, 0,00652 моля, 1 экв.) растворяют в толуоле (5 мл). К раствору добавляют SOCl₂ (3,10 г, 1,90 мл, 0,00261 моля, 4 экв.) в бане со льдом. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Структуру продукта оценивают с помощью ТСХ CH₂Cl₂ 9/МеОН 1/NH₄OНводн. 33% 0,1. Растворитель выпаривают и маслянистый остаток элюируют H₂O (10 мл) и промывают CH₂Cl₂ (5 мл). Водную фазу используют без дальнейшей очистки на следующей стадии, Net3 (0,659 мг, 0,9 мл, 0,00652 моля, 1 экв.) добавляют к раствору и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляют раствор Boc₂O (1,42 г, 0,00652 моля, 1 экв.) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Исчезновение исходного продукта оценивают с помощью ТСХ петролейный эфир 8/EtOAc 2. Растворители выпаривают и остаток элюируют EtOAc и промывают H₂O. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают. Получают 1,23 г коричневого масла. Выход 97,70% ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,43 (с, 9Н), 1,94-1,97 (ср, 2Н), 3,26 (т, 2Н, J=6,4 Гц), 3,58 (т, 2Н, J=6,4), 4,75 (шс, 1H, D₂O обм.).

Синтез соединения 22: вышеуказанное соединение 20 (0,120 г, 0,00049 моля, 1 экв.) растворяют в ДМФА (3 мл). К раствору добавляют вышеуказанное соединение 21 (0,104 г, 0,00054 моля, 1,1 экв.) растворяют в ДМФА (2 мл). Реакционную смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 6 часов. Структуру продукта оценивают с помощью ТСХ CH₂Cl₂ 9/МеОН 1/NH4OНводн. 33% 0,03. Растворитель выпаривают и маслянистый остаток очищают флэш-хроматографией с использованием смеси CH₂Cl₂ 9/МеОН 1/NH₄OHводн. 33% 0,03 в качестве фазы элюента. Получают 0,084 мг желтого масла. Выход 42,71%. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,87 (д, 6Н, J=6,8 Гц), 1,43 (с, 18Н), 1,57-1,61 (ср, 7Н), 1,98-2,01 (ср, 2Н), 2,31-2,35 (ср, 2Н), 2,38-2,42 (ср, 2Н), 3,10-3,12 (ср, 2Н), 3,16-3,18 (ср, 2Н), 4,72 (шс, 1Н, обм D₂O), 5,69 (шс, 1Н, D₂O обм.).

Синтез соединения 4: к указанному соединению 22 (0,084 г, 0,00021 моля, 1 экв.), растворенному в метаноле (2 мл) и находящемуся в бане со льдом, прикапывают HCl 3N (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Исчезновение исходного продукта оценивают с помощью ТСХ (CH₂Cl₂ 9/МеОН 1/NH₄OНводн. 0,03). МеОН выпаривают и водный остаток промывают диэтиловым эфиром (2×8 мл) и сушат. Получают 0,065 г соединения 4 в виде соли тригидрохлорида. Выход 100%. ¹Н-ЯМР (400 МГц, D₂O) δ 1,02 (д, 6Н, J=6,8 Гц), 1,76-1,78 (ср, 2Н), 1,79-1,84 (ср, 2Н), 2,14-2,17 (ср, 3Н), 3,06-3,25 (ср, 6Н), 3,26-3,33 (ср, 4Н); ¹³С ЯМР (100 МГц, D2O) δ 19,27, 20,15, 21,26, 23,83, 28,92, 36,52, 38,77, 50,18, 52,66, 58,88, 60,59. МС (ESI+) m/z=202 (М+Н)+

Фиг. 7, 8 и 9 прилагаемых чертежей представляют соответственно ¹Н-ЯМР, ¹³С-ЯМР и масс-спектры соединения 4, то есть формулы (VI), как определено выше.

Примеры композиций

В дальнейшем, некоторые примеры композиций согласно изобретению для местного применения на коже головы описаны в качестве не ограничивающих примеров. В следующих примерах N¹-метилспермидин обозначается соответствующим названием INCI, необходимым для использования в косметической продукции, а именно: N-метилспермидин. Это также относится к другим соединениям изобретения, приведенным в качестве примеров.

Пример 1

Шампунь для лечения выпадения волос

Компонент (название INCI)	Содержание % р/р
Лауретсульфосукцинат динатрия	1,00-5,00
Лауретсульфат магния	5,00-9,00
ПЭГ-7 глицерилкокоат	0,50-1,00
Кокамид MIPA	0,50-2,00
ПЭГ-200 гидрированный глицерилпальмитат	0,50-2,00
Поликватерниум-10	0,10-0,50
Лаурилсаркозинат натрия	1,00-4,00
Тетранатрий ЭДТА	0,05-0,20
N-метилспермидин	0,001-0,30
Биотин	0,01-0,10
Пантотенат кальция	0,01-3,0
Калий ундециленоил пшеничного протеина	0,50-1,00
Лаурет-4	0,01-0,80
Отдушка	0,10-0,80
Гликольдистеарат	0,50-1,00
Лаурет-7	0,50-0,80
Кокоамфоацетат натрия	0,05-3,00
Кокамидопропилбетаин	0,01-2,00
Лаурилсульфат	0,01-3,00
Гидроксиметилглицинат натрия	0,20-0,45
Гидроксид натрия	при необходимости
Лимонная кислота	при необходимости
Вода	при необходимости

Пример 2

Лосьон для лечения для снижения выпадения волос

Компонент (название INCI)	Содержание % p/v
Вода	при необходимости
Гуалуронат гидроксипропилтримония	0,005-0,50
Полиуретан-26	0,004-4,0
Лецитин (Glycine max L,)	0,005-5,0
Денатурированный спирт	15,0-20,0
N-метилспермидин	0,005-0,30
Биотин	0,01-0,10
Пантотенат кальция	0,1-3,0
Рутин	0,001-0,05
ПЭГ-40 гидрированное касторовое масло	0,5-2,0
Октадецил-ди-трет-бутил-4-гидроксигидроциннамат	0,05
Отдушка	0,20
Зеаксантин	0,002-0,01
Масло семян подсолнечника однолетнего	0,001-0,01
Молочная кислота	при необходимости до рН 5,0

Пример 3

Бальзам-кондиционер, способствующий снижению выпадения волос

Компонент (название INCI)	Содержание % p/v
Вода	при необходимости до 100 мл
Цетеариловый спирт	0,50-7,00
ПЭГ-40 гидрированное касторовое масло	0,50-2,00
Хлорид стеаралкония	0,10-2,00
N-метилспермидин	0,010-0,30
Динатрий ЭДТА	0,025-0,05
Отдушка	0,20
Гидроксиметилглицинат натрия	0,20-0,45
Молочная кислота	при необходимости до рН 5,0

Пример 4

Бальзам для лечения выпадения волос

Компонент (название INCI)	Содержание % p/v
Вода	при необходимости до 100 мл
Динатрий ЭДТА	0,025-0,05
Ксилитол	0,50-1,50
Пантенол	0,50-1,50
Гидроксиэтилцеллюлоза	0,10-0,90
Хлорид цетримония	0,50-5,00
Сополимер бис-изобутил ПЭГ/ППГ-20/35/
амодиметикона	0,05-0,75
Цетилэтилгексаноат	0,05-1,00
Полисорбат 80	0,05-4,00
Бутиленгликоль	0,05-3,00
Циклопентасилоксан	0,10-3,00
С12-13 алкиллактат	0,50-5,00
Глицерилстеарат	1,00-5,00
ПЭГ-100 стеарат	0,50-4,00
Диметикон	1,00-4,00
Диметиконол	0,10-0,80
Цетеариловый спирт	1,00-5,00
Феноксиэтанол	0,30-0,90
Каприлилгликоль	0,30-0,90
Зеаксантин	0,00005-0,00030
Рутин	0,0005-0,003
N-метилспермидин	0,00010-0,15
Отдушка	0,10-0,30

Пример 5

Высокоинтенсивная сыворотка для лечения волос

Компонент (название INCI)	Содержание % p/v
Вода	при необходимости до 100 мл
Спирт денатур. тип С	10,00-20,00
Пантотенат кальция	0,05-2,00
N-метилспермидин	0,05-0,210
Октатриеноат калия	0,001-0,18
Биотин	0,005-0,020
Экстракт листьев живучки ползучей	0,001-0,10
Ферментированные молочнокислые бактерии	0,01-0,15
Пантенол	0,10-1,00
Гиалуронат гидроксипропилтримония	0,002-0,50
Полиуретан-26	0,004-4,0
Лецитин (Glycine max L.)	0,005-5,0
ПЭГ-40 гидрированное касторовое масло	0,50-2,00
Отдушка	0,10-0,30
Гидроксипропилгуар	0,10-0,40
Этоксидигликоль	0,10-0,70
Молочная кислота	0,05-0,50

Пример 6

Высокоинтенсивная сыворотка для снижения выпадения волос

Компонент (название INCI)	Содержание % p/v
Вода	при необходимости до 100 мл
Глицерин	di1,00-8,00
Сополимер акрилолиддиметиллаурат аммония/vp	0,50-5,00
Циклопентасилоксан	1,00-8,00
Феноксиэтанол	0,30-0,90
Отдушка	0,10-0,70
Силикон кватерниуим-15	0,20-1,90
Диметикон	0,10-6,00
Глицирризат аммония	0,05-0,75
С11-15 парет-5	0,05-1,00
С11-15 парет-9	0,05-1,00
Динатрий ЭДТА	0,025-0,05
N-метилспермидин	0,025-0,210
Пантотенат кальция	0,010-0,50
Этилпарабен	0,010-0,030
Метилпарабен	0,05-0,120
Тридецет-5	0,010-0,40
Тридецет-10	0,010-0,40
Молочная кислота	при необходимости до рН 4,5

Пример 7

Шампунь для лечения выпадения волос

Компонент (название INCI)	Содержание % р/р
Лауретсульфосукцинат динатрия	1,00-5,00
Лауретсульфат магния	5,00-9,00
ПЭГ-7 глицерилкокоат	0,50-1,00
Кокамид МЕРА	0,50-2,00
ПЭГ-200 гидрированный глицерилпальмитат	0,50-2,00
Поликватериум-10	0,10-0,50
Лаурилсаркозинат натрия	1,00-4,00
Тетранатрий ЭДТА	0,05-0,20
Трималеат N-метилспермидина	0,002-0,60
Биотин	0,01-0,10
Пантотенат кальция	0,01-3,0
Калий ундециленоил пшеничного протеина	0,50-1,00
Лаурет-4	0,01-0,80
Гликольдистеарат	0,50-1,00
Гидроксиметилглицинат натрия	0,20-0,45
Вода	при необходимости до 100,00

Пример 8

Лечебный лосьон для снижения выпадения волос

Компонент (название INCI)	Содержание % p/v
Вода	70-90
Этиловый спирт	10-20
Полиоксиэтилированное касторовое масло	0,5-2,5
Молочная кислота, 80% р-р	0,2-0,4
Трималеат N-метилспермидина	0,05-0,3
Отдушка Agrumes 2807/03	0,05-0,3
Гиалуронат гидроксипропилтримония	0,01-0,1
Лецитин NAT 8539	0,01-0,1
Октадецил-ди-трет-бутил-4-гидроксигидроциннамат	0,01-0,1
Fluorolink 5032	0,01-0,1

Пример 9

Укрепляющий гель для укладки

Компонент (название INCI)	Содержание % p/v
Вода	85-95
Fixate PLUS Polymer	1,5-3,5
ПЭГ-40 гидрированное касторовое масло	1-3
Отдушка	0,5-2
Сорбит	0,5-2
Гидроксиметилглицинат натрия	0,5-2
Гидроксипропилгуар	0,2-1,2
Бензофенон-4	0,05-1
Gafquat755N	0,05-1
Динатрия ЭДТА дигидрат	0,05-1
Таурин	0,025-0,1
D-пантотенат кальция	0,01-0,05
Рутин	0,005-0,02
Зеаксантин	0,005-0,02
Сухой экстракт живучки ползучей	0,005-0,02
Трималеат N-метилспермидина	0,0015-0,006
Биотин	0,0001-0,0004

Пример 10

Лечебный лосьон для снижения выпадения волос

Компонент (название INCI)	Содержание % p/v
Спирт денатур.	15,0-20,0
N-(3-аминопропил)-N1-изобутил-1,4-бутандиамин	0,005-0,30
Биотин	0,01-0,10
Пантотенат кальция	0,1-3,0
Рутин	0,001-0,05
ПЭГ-40 гидрированное касторовое масло	0,5-2,0
Октадецил-ди-трет-бутил-4-гидроксигидроциннамат	0,05
Зеаксантин	0,002-0,01
Молочная кислота	при необходимости до рН 5,0
Вода	при необходимости до 100 мл

Пример 11

Высокоинтенсивная сыворотка для лечения волос

Компонент (название INCI)	Содержание % p/v
Спирт денатур. Тип С	10-20
N-(3-аминопропил)-N1-этил-1,4-бутандиамин	0,05-0,2,0
Гиалуронат гидроксипропилтримония	0,002-0,5
Полиуретан-26	0,004-4,0
Лецитин (Glycine max L.)	0,005-5,0
ПЭГ-40 гидрированное касторовое масло	0,50-2,0
Гидроксипропилгуар	0,10-0,4
Этоксидигликоль	0,10-0,7
Молочная кислота	0,05-0,5
Вода	при необходимости до 100 мл

Экспериментальная часть и прилагаемые чертежи

Проводят следующие испытания активности N¹-метилспермидина или N-(3-аминопропил)-N¹-метил-1,4-бутандиамина, соединения формулы (II) в соответствии с изобретением или в виде свободного основания или в виде соли, тригидрохлорида (3HCl) или трималеата, по сравнению со спермидином (3HCl) в качестве контроля.

На фиг. 1 и 2 соответствующее испытание также распространяется на N¹-циклогексилспермидин, N¹-этилспермидин, N¹-пропил спермидин и N¹-изобутилспермидин, а именно соединения формулы (III), (IV), (V), (VI) в соответствии с изобретением в форме соли тригидрохлорида (3HCl).

В связи с этим, фиг. в соответствии со следующими фиг. прилагаются к настоящему описанию.

Фиг. 1 и 2 являются графиками результатов МТТ-теста.

Фиг. 3 является графиком результатов испытаний стойкости к окислению.

Фиг. 4 является графиком результатов испытаний удлинения волос.

Фиг. 5 и 6 являются графиком результатов испытаний фиг. 4 в фазе анагена и катагена.

В результате, как указано выше, фиг. 7, 8 и 9 представляют соответственно Н-ЯМР, С-ЯМР и масс-спектры соединения 4, то есть, формулы (VI), как определено выше.

Также изучены стабильность и реакционная способность соединений формулы (I), после воздействия на их раствор атмосферного воздуха.

1. МТТ-тест

Введение

МТТ тест является испытанием, используемым для анализа жизнеспособности клеток (Mosmann, 1983). Это колориметрический тест, основанный на использовании соли тетр