Имидазо[1, 2-b]пиридазиновые производные как ингибиторы киназ

Имидазо[1, 2-b]пиридазиновые производные как ингибиторы киназ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим определенную химическую структуру, или их фармакологически приемлемым солям, которые обладают сильным ингибирующим действием на киназу ROS1 и киназу NTRK.

Предшествующий уровень техники

Ген ROS1 кодирует рецепторную тирозинкиназу, открытую как человеческий ортолог ракового генного продукта v-ros вируса саркомы птиц UR2 (Университет Рочестера, вирус опухоли 2) (непатентная ссылка 1). Содержащий ген ROS1 слитый ген ROS1, являющийся результатом хромосомной перестройки и последующего слияния гена ROS1 с другим геном, обнаружен в клеточной линии глиобластомы U118MG. В клетках U118MG ген, кодирующий белок Гольджи FIG (слитый при глиобластоме), сливается с геном ROS1 с образованием гена, кодирующего слитый белок FIG-ROS1 (непатентная ссылка 2). Слияние между FIG и ROS1 вызывает структурное изменение, которое конститутивно активирует ферментативную активность киназы ROS1, и слитый белок FIG-ROS1 имеет активность трансформации клеток и онкогенную активность, опосредуемую активацией сигнального пути ROS1, включающего STAT3, ERK и SHP2 (непатентные ссылки 3 и 4).

Хромосомная транслокация гена ROS1 также идентифицирована в клеточной линии немелкоклеточного рака легких НСС78 и клинических образцах онкозаболеваний легких. Сообщается о слитом гене гена SLC34A2 и гена ROS1 в клетках НСС78, в то время как сообщается о присутствии слитого гена CD74 и гена ROS1 в образцах больных немелкоклеточным раком легких (непатентная ссылка 5). Слитый ген гена FIG и гена ROS1 обнаружен в образцах от 2 из 23 больных раком желчных протоков (непатентная ссылка 6).

Крупномасштабный скрининг образцов от пациентов с использованием FISH (флуоресцентная гибридизация in situ) идентифицировал слитые гены гена ROS1 с SDC, CD74, EZR, SLC34A2, LRIG3 или ТРМ3. Любой из слитых генов ROS1 SDC-ROS1, CD74-ROS1, EZR-ROS1, SLC34A2-ROS1, LRIG3-ROS1 и ТРМ3-ROS1 обнаружены в 13 из 1476 образцов от больных немелкоклеточным раком легких (непатентная ссылка 7).

Подобным образом, крупномасштабный скрининг образцов от больных немелкоклеточным раком легких с использованием FISH обнаружил слитый ген ROS1 в 18 из 1073 случаях (непатентная ссылка 8). Кроме того, анализ с использованием образцов от больных показал, что ген ROS1 обильно экспрессируется в опухоли головного мозга (непатентные ссылки 1 и 9).

Показано, что ROS1 активируется при раке, экспрессирующем слитый ген ROS1 (например, при немелкоклеточном раке легких, раке желчных протоков или опухоли головного мозга) (непатентные ссылки 5 и 6). Таким образом, лекарственное средство, которое ингибирует киназную активность ROS1, может блокировать продвижение вперед пути ROS1, т.е., STAT3, ERK и SHP2, которые вносят вклад в рост опухоли и выживание опухолевых клеток. Поэтому ожидается, что ROS1 применим в качестве терапевтического лекарственного средства против рака (непатентные ссылки 1, 6 и 9). Сообщается, что соединения, такие как кризотиниб (непатентная ссылка 8), ТАЕ684 (непатентная ссылка 6), пиразольные производные (непатентные ссылки 10 и 11) и аминопиразиновые производные (патентная ссылка 1), имеют ингибирующее действие на ферментативную активность киназы ROS1. Однако такие соединения отличаются по структуре от соединений по настоящему изобретению.

Нейротрофный тирозинкиназный рецептор, также называемый тропомиозин-зависимой киназой (Trk), является высокоаффинным рецептором, который активируется растворимым фактором роста, называемым нейротрофином (NT). Семейство рецепторов NTRK имеет три члена: NTRK1 (также называемый TrkA), NTRK2 (также называемый TrkB) и NTRK3 (также называемый TrkC).

NT включает несколько белков, таких как следующие: фактор роста нервов (NGF), который активирует NTRK1, нейротрофный фактор мозга (BDNF) и NT-4/5, которые активируют NTRK2, и NT3, который активирует NTRK3. Каждый рецептор NTRK содержит внеклеточный домен (лигандсвязывающий сайт), трансмембранный домен и внутриклеточный домен (содержащий киназный домен). После связывания с лигандом каждая киназа катализирует аутофосфорилирование и затем активирует нижний путь сигнальной трансдукции.

NTRK значительно экспрессируется в нервных тканях в период их развития и играет важную роль в поддержании выживания таких клеток. Предыдущее исследование показывает, что NTRK играет важную роль как в развитии, так и функции нервной системы (непатентная ссылка 12).

Большое число ссылок констатирует, что сигнальная трансдукция NTRK ассоциируется с раком. Например, NTRK существует у взрослых людей при низком уровне экспрессии в участках иных, чем нервная система, в то время как экспрессия NTRK повышается на поздней стадии рака предстательной железы. В здоровых тканях предстательной железы и андрогензависимой опухоли предстательной железы на ранней стадии NTRK1 экспрессируется только на низком уровне или на уровне, неподдающемся детекции, но ни NTRK2, ни NTRK3 не экспрессируются. Однако при андрогензависимом раке предстательной железы на поздней стадии сверхэкспрессируются все изоформы рецепторов NTRK и их лиганды. Данные показывают, что такие клетки рака предстательной железы на поздней стадии зависят от NTRK в отношении выживания их опухоли. Таким образом, ингибиторы NTRK могут вызвать апоптоз в случае андрогензависимого рака предстательной железы (непатентная ссылка 13). Кроме того, последние ссылки также показывают, что сверхэкспрессия, активация, амплификация, образование слитого гена или мутация NTRK связаны с нейробластомой (непатентная ссылка 14), секреторным раком молочной железы (непатентная ссылка 15), колоректальным раком (непатентная ссылка 16), раком яичников (непатентная ссылка 17), раком головы и шеи (непатентная ссылка 18), раком поджелудочной железы (непатентная ссылка 19) и меланомой (непатентная ссылка 20).

Сообщается о селективных ингибиторах тирозинкиназ NTRK, включая СЕР-751, СЕР-701 (непатентная ссылка 21), производные индокарбазола (патентная ссылка 2), производные оксиндола (патентные ссылки 3 и 4), пиразолилконденсированные циклические соединения (патентная ссылка 5), изотиазолы (непатентная ссылка 22) и другие различные соединения (патентные ссылки 6, 7, 8, 9 и 10). Однако такие соединения отличаются по структуре от соединения по настоящему изобретению.

Ингибиторы Lck (патентная ссылка 11), ингибиторы РКС (патентные ссылки 12 и 13) и ингибиторы NTRK (патентные ссылки 14 и 15) известны как соединения с имидазопиридазиновым скелетом. Тем не менее ни одно из известных соединений, имеющих имидазопиридазиновый скелет, не проявляет активности ингибирования фермента киназы ROS1 и активности ингибирования NTRK.

Список цитированной литературы

Патентные ссылки

Патентная ссылка 1: WO 2012/005299

Патентная ссылка 2: WO 01/14380

Патентная ссылка 3: WO 02/20479

Патентная ссылка 4: WO 02/20513

Патентная ссылка 5: заявка на патент Японии с открытой выкладкой № 15-231687

Патентная ссылка 6: WO 2005/049033

Патентная ссылка 7: WO 2005/103010

Патентная ссылка 8: WO 2006/082392

Патентная ссылка 9: WO 2006/087530

Патентная ссылка 10: WO 2006/087538

Патентная ссылка 11: WO 2007/013673

Патентная ссылка 12: WO 2007/025540

Патентная ссылка 13: WO 2007/147646

Патентная ссылка 14: WO 2008/052734

Патентная ссылка 15: WO 2012/125667

Непатентные ссылки

Непатентная ссылка 1: Biochim. Biophys. Acta, 1795, 37-52 (2009)

Непатентная ссылка 2: Genes Chromosomes Cancer, 37, 58-71 (2003)

Непатентная ссылка 3: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 916-921 (2003)

Непатентная ссылка 4: Cancer Res., 66, 7473-7481 (2006)

Непатентная ссылка 5: Cell, 131, 1190-1203 (2007)

Непатентная ссылка 6: PLos One, 6(1), e15640 (2011)

Непатентная ссылка 7: Nat. Medicine, 2658 (2012)

Непатентная ссылка 8: J. Clin. Oncol., 2011, 39, 4197 (2012)

Непатентная ссылка 9: Cancer Res., 69, 2180-2184 (2009)

Непатентная ссылка 10: Bioorg. Med. Chem. Lett., 19, 4720-4723 (2009)

Непатентная ссылка 11: Bioorg. Med. Chem. Lett., 19, 5622-5626 (2009)

Непатентная ссылка 12: Current Opinion in Neurobiology, 11, 272-280 (2001)

Непатентная ссылка 13: The Prostate, 45, 140-148 (2000)

Непатентная ссылка 14: Pediatr Blood Cancer, 59, 226-232 (2012)

Непатентная ссылка 15: Cancer Cell, 2, 367-376 (2002)

Непатентная ссылка 16: Science, 300, 949-949 (2003)

Непатентная ссылка 17: Clinical Cancer Research, 9, 2248-2259 (2003)

Непатентная ссылка 18: PLos ONE, 7(1), e30246 (2012)

Непатентная ссылка 19: Nature Reviews, Cancer 11, 695, (2011)

Непатентная ссылка 20: Journal of Inverstigative Dermatology, 128, 2031-2040 (2008)

Непатентная ссылка 21: Cancer Research, 59, 2395-2401 (1999)

Непатентная ссылка 22: Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 3444-3448 (2006)

Сущность изобретения

Техническая проблема

Целью настоящего изобретения является новое низкомолекулярное соединение, которое имеет сильное ингибирующее действие на ферментативную активность киназы ROS1 и активность ингибирования фермента киназы NTRK и проявляет противоопухолевое действие.

Решение проблемы

Настоящее изобретение относится к перечисленному далее в (1)-(47).

(1) Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль,

,

где в представленной формуле

R¹ представляет собой атом водорода, (С₁-С₆)алкильную группу, фтор(С₁-С₆)алкильную группу или гидрокси(С₁-С₆)алкильную группу;

Q представляет собой атом кислорода или R^aN, при этом

R^a представляет собой атом водорода или (С₁-С₆)алкильную группу;

G представляет собой фенильную группу или 5- или 6-членную гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами в цикле, выбранными независимо из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, при этом 5-членная гетероарильная группа необязательно имеет 1 или 2 заместителя, выбранных независимо из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, (С₁-С₆)алкильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, дигалоген(С₁-С₆)алкильной группы и тригалоген(С₁-С₆)алкильной группы, и

фенильная группа и 6-членная гетероарильная группа, каждая, необязательно имеет 1-3 заместителя, выбранных независимо из группы, состоящей из 5- или 6-членной гетероарильной группы с 1-3 гетероатомами в цикле, выбранными независимо из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, атома галогена, цианогруппы, (С₁-С₆)алкильной группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы и тригалоген(С₁-С₆)алкильной группы;

Т представляет собой атом азота или CR^b, при этом

R^b представляет собой атом водорода, атом галогена, (С₁-С₆)алкильную группу, (С₁-С₆)алкоксигруппу или цианогруппу;

каждый из Y¹ и Y² представляет собой независимо атом водорода, атом галогена, (С₁-С₆)алкильную группу, (С₁-С₆)алкоксигруппу или цианогруппу; и

каждый из Y³ и Y⁴ представляет собой независимо атом водорода, группу, выбранную из группы А, описанной ниже, или группу, представленную следующей формулой (II)

,

где

W представляет собой атом кислорода или CR^cR^d, при этом

каждый из R^c и R^d представляет собой независимо атом водорода, (С₁-С₆)алкильную группу или аминогруппу, или

R^c и R^d необязательно образуют (С₃-С₆)циклоалкильную группу вместе с атомом углерода, связанным с R^c и R^d;

n равен 0, 1 или 2;

каждый из R² и R³ представляет собой независимо атом водорода, аминогруппу, (С₁-С₆)алкильную группу, амино(С₁-С₆)алкильную группу, (С₁-С₆)алкиламиногруппу или ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу

(при условии, что любой один из Y³ и Y⁴ неизбежно представляет собой атом водорода, а другая группа представляет собой группу иную, чем атом водорода),

группа А: -O-M, -S-M и -NH-M

(М представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных независимо из группы В, описанной ниже, амино(С₃-С₆)циклоалкильную группу, 4-6-членную алифатическую гетероциклическую группу с одним атомом азота в цикле или 5- или 6-членную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных независимо из группы D, описанной ниже, и имеющую один атом азота в цикле),

группа В: аминогруппа, гидроксигруппа, (С₁-С₆)алкиламиногруппа, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппа, (С₃-С₆)циклоалкиламиногруппа, амино(С₃-С₆)циклоалкильная группа, гидрокси(С₁-С₆)алкиламиногруппа, 4-6-членная алифатическая гетероциклическая группа с одним атомом азота в цикле и 6-членная алифатическая гетероциклическая группа с одним атомом азота и одним атомом кислорода в цикле

(причем 4-6-членная алифатическая гетероциклическая группа с одним атомом азота в цикле и 6-членная алифатическая гетероциклическая группа с одним атомом азота и одним атомом кислорода в цикле, каждая, необязательно имеет 1 или 2 заместителя, выбранных независимо из группы С, описанной ниже),

группа С: атом галогена, (С₁-С₆)алкильная группа и гидрокси(С₁-С₆)алкильная группа, и

группа D: аминогруппа и атом галогена.

(2) Соединение согласно (1) или его фармакологически приемлемая соль, при этом в формуле (I)

Q представляет собой атом кислорода.

(3) Соединение согласно (1) или его фармакологически приемлемая соль, при этом в формуле (I)

Q представляет собой R^aN, при этом

R^a представляет собой атом водорода или (С₁-С₆)алкильную группу.

(4) Соединение согласно любому из (1)-(3) или его фармакологически приемлемая соль, при этом в формуле (I)

Y³ представляет собой атом водорода.

(5) Соединение согласно любому из (1)-(4) или его фармакологически приемлемая соль, при этом в формуле (I)

G представлен следующей формулой (III)

,

где

V представляет собой CR^e или атом азота; и

каждый R⁴, R⁵, R⁶ и R^e представляет собой независимо атом водорода, атом галогена, цианогруппу или 5- или 6-членную гетероарильную группу с 1-3 гетероатомами в цикле, выбранными независимо из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы

(при условии, что когда V представляет собой CR^e, по меньшей мере, один из R⁴, R⁵, R⁶ и R^e представляет собой атом водорода).

(6) Соединение согласно любому из (1)-(4) или его фармакологически приемлемая соль, при этом в формуле (I)

G представлен следующей формулой (IV)

где

U представляет собой атом азота или СН;

R⁷ представляет собой атом водорода или (С₁-С₆)алкильную группу; и

R⁸ представляет собой атом водорода, (С₁-С₆)алкильную группу или атом галогена.

(7) Соединение согласно любому из (1)-(4) или его фармакологически приемлемая соль, при этом в формуле (I)

G представляет собой любую из следующих групп:

(8) Соединение согласно любому из (1)-(7) или его фармакологически приемлемая соль, при этом в формуле (I)

Y⁴ представляет собой группу, выбранную из группы А¹:

группа А¹: -O-M¹, -S-M¹ и -NH-M¹

(М¹ представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу, имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных независимо из группы В¹, описанной ниже, амино(С₃-С₆)циклоалкильную группу, 4-6-членную алифатическую гетероциклическую группу с одним атомом азота в цикле или 5- или 6-членную алифатическую гетероциклическую группу, замещенную 1 или 2 атомами галогена и имеющую один атом азота в цикле),

группа В¹: аминогруппа, гидроксигруппа, (С₁-С₆)алкиламиногруппа, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппа, (С₃-С₆)циклоалкиламиногруппа, амино(С₃-С₆)циклоалкильная группа, гидрокси(С₁-С₆)алкиламиногруппа и 4-6-членная алифатическая гетероциклическая группа с одним атомом азота в цикле

(причем 4-6-членная алифатическая гетероциклическая группа с одним атомом азота в цикле необязательно имеет 1 или 2 заместителя, выбранных независимо из группы С¹, описанной ниже), и

группа С¹: атом галогена, (С₁-С₆)алкильная группа и гидрокси(С₁-С₆)алкильная группа.

(9) Соединение согласно любому из (1)-(7) или его фармакологически приемлемая соль, при этом в формуле (I)

Y⁴ представляет собой -O-M², при этом

M² представляет собой любую из следующих групп М^2а-M^2l:

(10) Соединение согласно любому из (1)-(7) или его фармакологически приемлемая соль, при этом в формуле (I)

Y⁴ представлен следующей формулой (V)

,

где

n равен 1 или 2; и

каждый из R²¹ и R³¹ представляет собой независимо атом водорода, аминогруппу, (С₁-С₆)алкильную группу, амино(С₁-С₆)алкильную группу или (С₁-С₆)алкиламиногруппу.

(11) Соединение согласно любому из (1)-(7) или его фармакологически приемлемая соль, при этом в формуле (I)

Y⁴ представляет собой следующую группу Y^a или Y^b:

(12) Любое одно соединение или его фармакологически приемлемая соль, причем соединение выбрано из группы, включающей

N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]-3-[4-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин,

N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]-3-[4-[2-(метиламино)этокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин,

3-[4-[[(2S)-азетидин-2-ил]метокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин,

3-[4-[(2R)-2-аминопропокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин,

3-[4-[(2S)-2-аминопропокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин,

(4S)-4-амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он,

(4S)-4-амино-1-[4-[6-[[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]амино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он,

(4S)-4-амино-1-[5-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-2-пиридил]пирролидин-2-он,

(4S)-4-амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он и

(4S)-4-амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-3-метоксифенил]пирролидин-2-он.

(13) N-[(1R)-1-(3-Фторфенил)этил]-3-[4-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин.

(14) 3-[4-[(2R)-2-Аминопропокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амин.

(15) (4S)-4-Амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он.

(16) (4S)-4-Амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-он.

(17) Малеат N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]-3-[4-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амина.

(18) Адипат N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]-3-[4-[[(2S)-пирролидин-2-ил]метокси]фенил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амина.

(19) Метансульфонат 3-[4-[(2R)-2-аминопропокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амина.

(20) Адипат 3-[4-[(2R)-2-аминопропокси]фенил]-N-[(1R)-1-(3-фторфенил)этил]имидазо[1,2-b]пиридазин-6-амина.

(21) Бензолсульфонат (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она.

(22) Гидрохлорид (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она.

(23) Адипат (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она.

(24) Лактат (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она.

(25) Бензоат (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-фторфенил)этокси]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она.

(26) Бензолсульфонат (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она.

(27) Адипат (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она.

(28) Камфорат (4S)-4-амино-1-[4-[6-[(3-фторфенил)метилметиламино]имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенил]пирролидин-2-она.

(29) Ингибитор ферментативной активности киназы ROS1, содержащий в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемую соль.

(30) Ингибитор ферментативной активности киназы NTRK, содержащий в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемую соль.

(31) Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемую соль.

(32) Противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемую соль.

(33) Противоопухолевое средство согласно (32), где опухоль представляет собой гематологическую злокачественную опухоль (лейкоз, лимфому или множественную миелому), опухоль головного мозга, рак головы и шеи, эзофагеальный рак, рак желудка, рак аппендикса, рак толстой кишки, рак ануса, рак желчного пузыря, рак желчного протока, рак поджелудочной железы, гастроинтестинальную стромальную опухоль, рак легких, рак печени, мезотелиому, рак щитовидной железы, рак почек, рак предстательной железы, нейроэндокринную опухоль, меланому, рак молочной железы, рак тела матки, рак шейки матки, рак яичников, остеосаркому, саркому мягких тканей, саркому Капоши, миосаркому, рак мочевого пузыря или тестикулярный рак.

(34) Терапевтическое средство против опухоли, имеющей детектируемое возрастание уровня экспрессии гена ROS1, содержащее в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемую соль.

(35) Терапевтическое средство против опухоли, имеющей детектируемое возрастание уровня экспрессии гена NTRK, содержащее в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемую соль.

(36) Терапевтическое средство против опухоли, имеющей детектируемую экспрессию слитого гена ROS1, содержащее в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемую соль.

(37) Терапевтическое средство против опухоли, имеющей детектируемую экспрессию слитого гена NTRK, содержащее в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемую соль.

(38) Терапевтическое средство против опухоли, которая поддается лечению путем ингибирования ферментативной активности киназы ROS1, содержащее в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемую соль.

(39) Терапевтическое средство против опухоли, которая поддается лечению путем ингибирования ферментативной активности киназы NTRK, содержащее в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемую соль.

(40) Способ лечения опухоли, включающий введение соединения согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемой соли.

(41) Способ лечения опухоли согласно (40), где опухоль представляет собой гематологическую злокачественную опухоль (лейкоз, лимфому или множественную миелому), опухоль головного мозга, рак головы и шеи, эзофагеальный рак, рак желудка, рак аппендикса, рак толстой кишки, рак ануса, рак желчного пузыря, рак желчного протока, рак поджелудочной железы, гастроинтестинальную стромальную опухоль, рак легких, рак печени, мезотелиому, рак щитовидной железы, рак предстательной железы, нейроэндокринную опухоль, меланому, рак молочной железы, рак тела матки, рак шейки матки, рак яичников, остеосаркому, саркому мягких тканей, саркому Капоши, миосаркому, рак почек, рак мочевого пузыря или тестикулярный рак.

(42) Способ лечения опухоли, имеющей детектируемое возрастание уровня экспрессии гена ROS1, включающий введение соединения согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемой соли.

(43) Способ лечения опухоли, имеющей детектируемое возрастание уровня экспрессии гена NTRK, включающий в введение соединения согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемой соли.

(44) Способ лечения опухоли, имеющей детектируемую экспрессию слитого гена ROS1, включающий введение соединения согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемой соли.

(45) Способ лечения опухоли, имеющей детектируемую экспрессию слитого гена NTRK, включающий введение соединения согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемой соли.

(46) Способ лечения опухоли, которая поддается лечению путем ингибирования ферментативной активности киназы ROS1, включающий введение соединения согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемой соли.

(47) Способ лечения опухоли, которая поддается лечению путем ингибирования ферментативной активности киназы NTRK, включающий в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из (1)-(28) или его фармакологически приемлемую соль.

Полезные эффекты изобретения

Соединения по настоящему изобретению или их фармакологически приемлемые соли имеют сильное ингибирующее действие на ферментативную активность киназы ROS1 и активность ингибирования фермента киназы NTRK и подавляют рост клеток. Таким образом, соединения по настоящему изобретению или их фармакологически приемлемые соли применимы в качестве противоопухолевых средств, в частности, терапевтических средств против опухоли, такой как гематологическая злокачественная опухоль (лейкоз, лимфома или множественная миелома), опухоль головного мозга, рак головы и шеи, эзофагеальный рак, рак желудка, рак аппендикса, рак толстой кишки, рак ануса, рак желчного пузыря, рак желчного протока, рак поджелудочной железы, гастроинтестинальная стромальная опухоль, рак легких, рак печени, мезотелиома, рак щитовидной железы, рак предстательной железы, нейроэндокринная опухоль, меланома, рак молочной железы, рак тела матки, рак шейки матки, рак яичников, остеосаркома, саркома мягких тканей, саркома Капоши, миосаркома, рак почек, рак мочевого пузыря и тестикулярный рак. Соединения по настоящему изобретению или их фармакологически приемлемые соли эффективны в качестве терапевтических средств против опухолей из числа указанных опухолей, имеющих детектируемое возрастание уровня экспрессии гена ROS1 и/или имеющих детектируемую экспрессию слитого гена ROS1, или опухолей, имеющих детектируемое возрастание уровня экспрессии гена NTRK и/или имеющих детектируемую экспрессию слитого гена NTRK.

Описание воплощений изобретения

В настоящем изобретении термин «атом галогена» относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому иода.

В настоящем изобретении термин «(С₁-С₆)алкильная группа» относится к линейной или разветвленной алкильной группе с 1-6 атомами углерода. Ее примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 2-метилбутильную группу, неопентильную группу, 1-этилпропильную группу, гексильную группу, изогексильную группу и 4-метилпентильную группу.

В настоящем изобретении термин «(С₁-С₆)алкоксигруппа» относится к (С₁-С₆)алкоксигруппе, образованной от вышеописанной (С₁-С₆)алкильной группы. Ее примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентоксигруппу, изопентоксигруппу, 2-метилбутоксигруппу, гексилокси- и изогексилоксигруппу.

В настоящем изобретении термин «амино(С₁-С₆)алкильная группа» обозначает вышеописанную (С₁-С₆)алкильную группу, замещенную одной аминогруппой. Ее примеры включают аминометильную группу, 1-аминоэтильную группу, 2-аминоэтильную группу, 1-аминопропильную группу, 2-аминопропильную группу, 3-аминопропильную группу, 1-аминобутильную группу, 2-аминобутильную группу, 3-аминобутильную группу и 4-аминобутильную группу.

В настоящем изобретении термин «галоген(С₁-С₆)алкильная группа» обозначает вышеописанную (С₁-С₆)алкильную группу, замещенную одним описанным выше атомом галогена. Ее примеры включают фторметильную группу, хлорметильную группу, бромметильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, 3-фторпропильную группу и 3-хлорпропильную группу.

В настоящем изобретении термин «фтор(С₁-С₆)алкильная группа» обозначает вышеописанную (С₁-С₆)алкильную группу, замещенную одним атомом фтора. Ее примеры включают фторметильную группу, 2-фторэтильную группу и 3-фторпропильную группу.

В настоящем описании термин «дигалоген(С₁-С₆)алкильная группа» обозначает вышеописанную (С₁-С₆)алкильную группу, замещенную двумя идентичными или различными описанными выше атомами галогена. Ее примеры включают дифторметильную группу, дихлорметильную группу, дибромметильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 2,2-дихлорэтильную группу, 3,3-дифторпропильную группу и 3,3-дихлорпропильную группу.

В настоящем изобретении термин «тригалоген(С₁-С₆)алкильная группа» обозначает вышеописанную (С₁-С₆)алкильную группу, замещенную тремя идентичными или различными описанными выше атомами галогена. Ее примеры включают трифторметильную группу, трихлорметильную группу, трибромметильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу, 3,3,3-трифторпропильную группу и 3,3,3-трихлорпропильную группу.

В настоящем изобретении примеры «(С₃-С₆)циклоалкильной группы» включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу.

В настоящем изобретении термин «(С₁-С₆)алкиламиногруппа» обозначает аминогруппу, замещенную одной вышеописанной (С₁-С₆)алкильной группой. Ее примеры включают метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, бутиламиногруппу, изобутиламиногруппу, втор-бутиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, пентиламиногруппу, изопентиламиногруппу, 2-метилбутиламиногруппу, неопентиламиногруппу, 1-этилпропиламиногруппу, гексиламиногруппу и изогексиламиногруппу.

В настоящем изобретении термин «ди(С₁-С₆)алкиламиногруппа» обозначает аминогруппу, замещенную двумя идентичными или различными вышеописанными (С₁-С₆)алкильными группами. Ее примеры включают диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, дипропиламиногруппу, диизопропиламиногруппу, дибутиламиногруппу, диизобутиламиногруппу, дипентиламиногруппу, динеопентиламиногруппу, дигексиламиногруппу, N-этил-N-метиламиногруппу, N-метил-N-пропиламиногруппу, N-изопропил-N-метиламиногруппу, N-бутил-N-метиламиногруппу, N-изобутил-N-метиламиногруппу, N-этил-N-пропиламиногруппу, N-этил-N-изопропиламиногруппу, N-бутил-N-этиламиногруппу и N-этил-N-изопентиламиногруппу.

В настоящем изобретении термин «(С₃-С₆)циклоалкиламиногруппа» обозначает аминогруппу, замещенную одной вышеописанной (С₃-С₆)циклоалкильной группой. Ее примеры включают циклопропиламиногруппу, циклобутиламиногруппу, циклопентиламиногруппу и циклогексиламиногруппу.

В настоящем изобретении термин «амино(С₃-С₆)циклоалкильная группа» обозначает вышеописанную (С₃-С₆)циклоалкильную группу, замещенную одной аминогруппой. Ее примеры включают 1-аминоциклопропильную группу, 2-аминоциклопропильную группу, 1-аминоциклобутильную группу, 2-аминоциклобутильную группу, 3-аминоциклобутильную группу, 1-аминоциклопентильную группу, 2-аминоциклопентильную группу, 3-аминоциклопентильную группу, 1-аминоциклогексильную группу, 2-аминоциклогексильную группу, 3-аминоциклогексильную группу и 4-аминоциклогексильную группу.

В настоящем изобретении термин «гидрокси(С₁-С₆)алкильная группа» обозначает вышеописанную (С₁-С₆)алкильную группу, замещенную одной гидроксигруппой. Ее примеры включают гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 1-гидроксипропильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 3-гидроксипропильную группу, 1-гидрокси-1-метилэтильную группу, 2-гидроксиметилэтильную группу, 1-гидроксибутильную группу, 2-гидроксибутильную группу, 3-гидроксибутильную группу, 4-гидроксибутильную группу, 1-гидрокси-2-метилпропильную группу, 2-гидрокси-2-метилпропильную группу, 3-гидрокси-2-метилпропильную группу, 1-гидрокси-1-метилпропильную группу, 1-(гидроксиметил)пропильную группу, 2-гидрокси-1-метилпропильную группу, 3-гидрокси-1-метилпропильную группу, 1-гидроксипентильную группу, 2-гидроксипентильную группу, 3-гидроксипентильную группу, 4-гидроксипентильную группу и 5-гидроксипентильную группу.

В настоящем изобретении термин «гидрокси(С₁-С₆)алкиламиногруппа» обозначает аминогруппу, замещенную одной вышеописанной гидрокси(С₁-С₆)алкильной группой. Ее примеры включают гидроксиметиламиногруппу, 2-гидроксиэтиламиногруппу и 3-гидроксипропиламиногруппу.

В настоящем изобретении термин «гетероарильная группа» обозначает группу, образованную от 5- или 6-членного моноциклического ароматического соединения, содержащего 1-4 атома, выбранных, каждый независимо, из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, как составляющих цикл атомов иных, чем углерод. Ее примеры включают фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиразильную группу, пиримидинильную группу и пиридазинильную группу.

В настоящем изобретении термин «гетероариленовая группа» обозначает двухвалентную группу, образованную от вышеописанной гетероарильной группы. Ее примеры включают тиениленовую группу, пирролиленовую группу, тиазолиленовую группу, имидазолиленовую группу, пиразолиленовую группу, пиридиленовую группу, пиразиленовую группу, пиримидиленовую группу и пиридазиленовую группу.

В настоящем изобретении термин «алифатическая гетероциклическая группа» обозначает группу, образованную от алифатического циклического соединения, содержащего 1-4 атома, выбранных, каждый независимо, из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, как составляющих цикл атомов иных, чем углерод. Ее примеры включают оксиранильную группу, азиридинильную группу, тииранильную группу, оксетанильную группу, азетидинильную группу, тиетанильную группу, тетрагидрофуранильную группу, пирролидинильную группу, тетрагидротиофенильную группу, тетрагидропиранильную группу, тетрагидротиопиранильную группу, морфолиногруппу, морфолинильную группу и пиперазинильную группу.

В настоящем изобретении термин «опухоль» не ограничивается злокачественной опухолью и включает любой тип опухоли, например, карциному, саркому и доброкачественную опухоль. В частности, злокачественная опухоль может быть обозначена как рак.

В настоящем изобретении выражение «возрастание уровня экспрессии гена ROS1» означает, что уровень экспрессии мРНК или уровень экспрессии белка гена ROS1 повышается путем усиления активности транскрипции гена, промотированной трансляции, подавленного протеолиза, улучшенной стабилизации белка и т.д.

В настоящем изобретении выражение «экспрессия слитого гена ROS1» означает, что слитый ген ROS1 образован и экспрессирован в результате слияния между геном ROS1 и другим геном (например, геном FIG, геном SLC34A2 или геном CD74).

В настоящем изобретении выражение «хромосомная транслокация гена ROS1» относится к позиционной мутации в хромосоме, содержащей ген ROS1.

В настоящем изобретении термин «путь ROS1» относится к пути, через который ROS1 и впоследствии STAT3, ERK, SHP2 и т.п. фосфорилированы, ведущему к росту, выживанию и т.д. раковых клеток.

В настоящем изобретении «ингибирующее действие на ферментативную активность киназы ROS1» определяется ингибированием киназы ROS1 и/или ингибированием активности аутофосфорилирования ROS1.

В настоящем изобретении выражение «повышение уровня экспрессии гена NTRK» означает, что уровень экспрессии мРНК или уровень экспрессии белка гена NTRK повышается путем усиления активности транскрипции гена, промотированной трансляции, подавленного протеолиза, улучшенной стабилизации белка и т.д..

В настоящем изобретении выражение «экспрессия слитого гена NTRK» означает, что слитый ген NTRK образован и экспрессирован в результате слияния между геном NTRK и другим геном (например, геном TPM3, геном TPR или геном ETV6).

В настоящем изобретении «ингибирующее действие на ферментативную активность киназы NTRK» определяется ингибирующим действием на активность аутофосфорилирования NTRK.

Далее будет описываться каждый заместитель в общей форм