Соединения карбоновых кислот

Соединения карбоновых кислот

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее раскрытие относится к новым соединениям карбоновых кислот и, более конкретно, к некоторым соединениям карбоновых кислот, которые могут выступать в качестве агонистов TLR7 и в то же самое время демонстрировать эффективную селективность по TLR8 и hERG. Это раскрытие также относится к способам приготовления таких соединений и интермедиатов, подходящих для их приготовления, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к применению таких соединений в приготовлении лекарственных препаратов и к применению таких соединений в терапии состояний, опосредуемых TLR7, таких как аллергические заболевания, аутоиммунные заболевания, вирусные заболевания и, в частности, рак.

Уровень техники

Толл-подобные рецепторы (TLR) экспрессируются на различных иммунных клетках, включая макрофаги и дендритные клетки (DC). TLR распознают молекулярные мотивы патогенов, именуемые патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (РАМР). К настоящему времени у человека идентифицировано 13 TLR, они включают TLR 1, 2, 4, 5 и 6, которые ограничиваются поверхностью клетки и TLR 3, 7, 8 и 9, которые экспрессируются в эндосоме. Различные TLR распознают различные вырабатываемые патогенами лиганды, например: TLR2 (бактериальные липопротеины), TLR3 (двуспиральная РНК/поли-(I:С)), TLR4 (липополисахариды), TLR5 (флагеллин), TLR7 (одноцепочечная РНК) и TLR9 (CpG-содержащая ДНК). Лигирование TLR на антиген-презентирующих клетках, таких как DC, ведет к продуцированию провоспалительных цитокинов, созреванию DC и примированию адаптивной иммунной системы. TLR7 и TLR9 экспрессируются плазмоцитоидными дендритными клетками (pDC) и распознавание лиганда приводит к секреции α-интерферона (α-INF). Доклинические исследования, изучавшие эффекты активации TLR с применением бактериальных или вирусных компонентов, дозируемых в качестве монотерапии и/или объединяемых с антиопухолевыми средствами, показали торможение роста опухолей в различных моделях опухолей на мышах.

Было описано несколько небольших молекул-агонистов TLR7, включая имидазохинолин, имиквимод, который применяется для лечения ряда дерматологических состояний, например, остроконечной кондиломы, контагиозного моллюска и меланомы.

В случае меланомы местное нанесение имиквимода (ALDARA™, Graceway Pharmaceuticals, Bristol, TN) продемонстрировало терапевтические реакции в случае кожной метастатической меланомы и злокачественного лентиго и было одобрено для терапии поверхностного базально-клеточного рака (ВСС). Доклинические и клинические исследования показывают, что имиквимод, вероятно, действует через индукцию IFN типа 1 и IFN-индуцируемые гены, которые, в свою очередь могут обладать эффектами прямого воздействия на рост опухолевой клетки и/или через регулировочные компоненты адаптивной иммунной системы. 852А - другой имидазохинолин, который, в отличие от имиквимода, является подходящим для системного введения. В настоящее время 852А находится в фазе клинических испытаний по множеству раковых показаний, включая меланому.

Раскрытие изобретения

Техническая задача

Тем не менее, сохраняется потребность в разработке дальнейших агонистов TLR7, от которых можно было бы ожидать большей эффективности в терапии заболеваний, например, рака благодаря их более высокому потенциалу, и/или предпочтительным физическим свойствам (например, более высокой растворимости и/или меньшему связыванию с белками плазмы), и/или благоприятным профилям токсичности, и/или благоприятным метаболическим профилям по сравнению с другими известными агонистами TLR7, например, 852А.

Решение задачи

Как здесь показано, соединения карбоновых кислот настоящего раскрытия могут быть способными к активированию TLR7 in vitro. Как следствие этой активности, соединения настоящего раскрытия могут иметь ценность для профилактики и/или терапии таких заболеваний человека, как, например, рак, как в форме монотерапии, так и в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами или режимами лучевой терапии.

Полезные эффекты изобретения

Кроме того, соединения настоящего раскрытия могут иметь неожиданно улучшенную селективность по TLR7 перед TLR8. TLR7 и TLR8 отличаются их клеточной экспрессией и в результате стимуляции избирательными агонистами индуцируют различные цитокиновые профили. Стимулирование TLR8 (либо в качестве TLR8 избирательного агониста, либо двойного агониста TLR7/8) приводит к повышению уровней провоспалительных цитокинов, включая TNF-α, IL-1β и IL-6 (Gorden и др. (2005) J. Immunol. 174, 1259-1268). Напротив, стимулирование TLR8 может привести к более низким уровням IFN-α. Поэтому избирательный агонист TLR7 может благоприятствовать индукции IFN-α, который важен в супрессии цитокинов Th2 (Huber и др. (2010) J. Immunol 185; 813-817), уровень которых возрастает при аллергических заболеваниях. Кроме того, делая соединения избирательными для TLR7 по сравнению с TLR8, может быть достигнуто снижение индукции провоспалительных цитокинов, тем самым предупреждая воспалительные реакции у человека.

Помимо этого, соединения настоящего раскрытия могут иметь неожиданно предпочтительный профиль hERG. Соединения, которые обладают значительной активностью против ионного канала hERG, избегаются, поскольку такая активность вовлечена в развитие двунаправленной тахикардии и необратимой остановки сердца.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1

Фигура 1 представляет кривую, полученную дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC), для соединения из Примера 18 (форма B). На оси X отображена температура (°C), а по оси Y - тепловой поток (ватты/г).

Фиг. 2

Фигура 2 представляет кривую, полученную дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC), для соединения из Примера 19 (форма A). На оси X отображена температура (°C), а по оси Y - тепловой поток (ватты/г).

Фиг. 3

Фигура 3 представляет кривую, полученную дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC), для соединения из Примера 20 (форма E). На оси X отображена температура (°C), а по оси Y - тепловой поток (ватты/г).

Фиг. 4

Фигура 4 представляет кривую, полученную дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC), для соединения из Примера 21 (форма A). На оси X отображена температура (°C), а по оси Y - тепловой поток (ватты/г).

Фиг. 5

Фигура 5 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму соединения из Примера 18 (форма B). На оси X отложена величина 2 тета, а на оси Y - интенсивность.

Фиг. 6

Фигура 6 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму соединения из Примера 19 (форма A), на оси X отложена величина 2 тета, а на оси Y - интенсивность.

Фиг. 7

Фигура 7 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму соединения из Примера 20 (форма E), на оси X отложена величина 2 тета, а на оси Y - интенсивность.

Фиг. 8

Фигура 8 представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму соединения из Примера 21 (форма A), на оси X отложена величина 2 тета, а на оси Y - интенсивность

Фиг. 9

Фигура 9 показывает результаты противоопухолевой активности в ингибировании мышиного изогенного почечного рака ("Renca") для соединения из Примера 3 (среднее и SD). Ось X: дни после прививки, ось Y: объем опухоли, незаштрихованные ромбы: группа, обработки 0,5% метилцеллюлозой, заштрихованные кружки: группа, леченная соединением из Примера 3, *: p<0,05 против носителя.

Фиг. 10

Фигура 10 показывает результаты противоопухолевой активности в ингибировании мышиного изогенного почечного рака ("Renca") для соединения из Примера 4 (среднее и SD). Ось X: дни после прививки, ось Y: объем опухоли, незаштрихованные ромбы: группа, обработки 0,5% метилцеллюлозой, заштрихованные кружки: группа, леченная соединением из Примера 4, *: p<0,05 против носителя.

Фиг. 11

Фигура 11 показывает результаты изучения метастазирования в условиях противоопухлевой активности ингибирования LM8 (среднее и SD). Ось X: NT означает отсутствие терапии и RT обозначает облучение (2Gy×5 последовательных дней), ось Y: масса легкого на 36 день, *: p<0,05 против носителя, #: p<0,05 против RT.

Фиг. 12

Фигура 12 показывает результаты испытаний на выживание в СТ26. NT означает отсутствие терапии и RT обозначает облучение (2Gy×5 последовательных дней). Закрашенные кружки - NT, закрашенные квадратики - RT, закрашенные треугольники - комбинация RT и соединения из Примера 3.

Фиг. 13

Фигура 13 показывает результаты испытаний на выживание в СТ26. NT означает отсутствие терапии и RT обозначает облучение (2Gy×5 последовательных дней). Закрашенные кружки - NT, закрашенные квадратики - RT, закрашенные треугольники - комбинация RT и соединения из Примера 4.

Описание воплощений изобретения

Поэтому, согласно первому аспекту настоящего раскрытия обеспечивается по меньшей мере один такой объект, выбираемый из соединений формулы (I):

где

n равно 0,1 или 2;

m равно 1 или 2;

p равно 1, 2 или 3 с условием, что когда X - кислород, p равно 2 или 3, а когда X - одинарная связь, p равно 1;

× - кислород или одинарная связь;

R¹ выбирается из водорода, C_1-4 алкильной группы, C_1-3 алкил-(CH₂)- группы, в которой C_1-3 алкильная функциональная группа замещена 1, 2 или 3 атомами фтора, C_1-4 алкильной группы, замещенной цианом, C_1-3 алкокси-C_2-4 алкильной группы, C_3-6 циклоалкильной группы, C_1-4 алкилкарбонильной группы и формила;

R² выбирается из водорода и алкильной группы C_1-4;

или R¹ и R² вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо, выбираемое из насыщенных и ненасыщенных 4-6-членных гетероциклических колец, которые необязательно содержат дополнительный гетероатом, выбираемый из N, O и S, при этом указанный гетероатом N может быть при необходимости замещен C_1-3 алкилом;

R³ выбирается из водорода, гидроксиметила и 2-гидроксиэтила;

и их фармацевтически приемлемых солей.

Следует понимать, что некоторые из определенных выше соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в оптически активных или рацемических формах, базирующихся на одном или нескольких асимметрических атомах углерода, настоящее раскрытие включает в свой охват любые такие оптически активные или рацемические формы. Синтез оптически активных форм может быть выполнен стандартными методиками органической химии, хорошо известными в данной области, например, синтезом из оптически активных исходных материалов или разрешением рацемической формы. Вышеупомянутая активность может быть оценена с помощью стандартных лабораторных методик, рассматриваемых далее.

Следует понимать, что некоторые соединения вышеприведенной формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, таких как, например, гидратированные формы. Следует понимать, что настоящее раскрытие охватывает все такие сольватированные формы.

Следует также понимать, что некоторые соединения формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в кристаллической форме и демонстрировать полиморфизм. Настоящее раскрытие охватывает все такие формы.

Термин «C_1-4 алкил» предназначается для обозначения насыщенной углеродной цепи длиной от 1 до 4 атомов углерода, которая может быть линейной или разветвленной. Однако обращение к индивидуальным алкильным группам, таким как, например, «пропил», касается только версий с линейной цепью, при том, что упоминание индивидуальных алкильных групп с разветвленной цепью, таких как, например, «трет-бутил», относится только к версиям с разветвленной цепью. Неограничивающие примеры «C_1-4 алкила» включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, н-бутил, изобутил и трет-бутил. Термины «C_2-4 алкил» и «C_1-3 алкил» должны рассматриваться соответственно.

Термин «C_1-3 алкокси» предназначается для обозначения алкоксильной группы с насыщенной углеродной цепью длиной от 1 до 3 атомов углерода, которая может быть линейной или разветвленной. Однако обращение к индивидуальным алкокси-группам, таким как, например, «пропокси», касается только версий с линейной цепью, при том, что упоминание индивидуальных алкоксильных групп с разветвленной цепью, таких как изопропокси, относится только к версиям с разветвленной цепью. Неограничивающие примеры «C_1-3 алкокси» включают метокси, этокси, пропокси и изопропокси.

Термин «C_1-3 алкокси-C_2-4 алкил» предназначается для обозначения C_1-4 алкила, замещенного C_1-3 алкоксильной группой.

Термин «C_1-3 алкил-(CH₂)-, в котором C_1-3 алкильная функциональная группа замещена 1, 2 или 3 атомами фтора» предназначается для обозначения метиленовой группы, связанной с C_1-3 алкильной функциональной группой, в которой 1, 2 или 3 водородных атома замещены атомами фтора. Неограничивающие примеры «C_1-3 алкила-(CH₂)-, в котором C_1-3 алкильная функциональная группа замещена 1, 2 или 3 атомами фтора» включают 2-монофторэтил, 2,2-дифторэтил и 2,2,2-трифторэтил.

Термин «C_1-4 алкил, замещенный цианом» предназначается для обозначения C_1-4 алкила, замещенного пиано-группой.

Термин «C_3-6 циклоалкил» предназначается для обозначения от 3-х до 6-членного насыщенного циклоалкила. Неограничивающие примеры «C_3-6 циклоалкила» включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин «C_1-4 алкилкарбонил» предназначается для обозначения C_1-4 карбонильной группы, замещенной алкилом C_1-4. Неограничивающие примеры «C_1-4 алкилкарбонила» включают ацетил, этаноил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, 2-метилпропаноил и 3-метилбутаноил.

Термин «насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо», которое образуется R¹ и R² вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, предназначается для обозначения насыщенного 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца. Такое кольцо может необязательно содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S, при этом указанный атом N может быть при необходимости замещен C_1-3 алкилом. Неограничивающие примеры таких насыщенных 4-6-членных гетероциклических колец включают пирролидинил, пиперидинил, морфолино и пиперазинил.

В случаях, когда «насыщенное или ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо» замещено C_1-3 алкилом при атоме N, C_1-3, алкилом может быть замещен любой водородный атом на доступном атоме N. Неограничивающий пример «доступного» азотного атома, который может быть при необходимости замещен C_1-3 алкилом, представлен азотом в 4 положении группы пиперазин-1-ил.

Термин «ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо», которое образуется R¹ и R² вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, предназначается для обозначения ненасыщенного 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца. Такое кольцо может необязательно содержать дополнительный гетероатом, выбранный из N, O и S, при этом указанный атом N может быть при необходимости замещен C_1-3 алкилом. Неограничивающие примеры «ненасыщенного 4-6-членного гетероциклического кольца» включают ненасыщенные 5- и 6-членные гетероциклические кольца. Дополнительные неограничивающие примеры ненасыщенных 4-6-членных гетероциклических колец включают имидазолил, пиразолил и тиазолил.

В одном воплощении по меньшей мере один объект выбирается из соединений формулы (IA):

и их фармацевтически приемлемых солей, в которых величины X, R¹, R², R³, m, n и p могут принимать любые из значений, определенных в приведенной выше формуле (I).

Неограничивающие примеры значений, которые могут принимать X, R¹, R², R³, m, n и p в формуле (I) и/или формула (IA), указаны ниже. Такие значения могут использоваться вместе с любым из определений, пунктов формулы изобретения, аспектов и/или воплощений, определяемых здесь, с целью предоставления дальнейших воплощений или пунктов формулы изобретения настоящего раскрытия, и, если контекст не позволяет, любое количество вариабельных определений указанных групп может применяться в любой комбинации друг с другом для образования дальнейших воплощений, аспектов и/или пунктов формулы изобретения.

(i) m равно 1;

(ii) m равно 2;

(iii) n равно 0 или 1;

(iv) n равно 0;

(v) n равно 1;

(vi) n равно 2;

(vii) X - одинарная связь, и p равно 1;

(viii) X - атом кислорода, и p равно 2;

(ix) X - атом кислорода, и p равно 3;

(х) R¹ выбирается из алкильной группы C_1-4, C_1-3 алкил-(CH₂)-группы,

где C_1-3 алкильная функциональная группа замещается 1, 2 или 3 атомами фтора, C_1-4 алкильной группой, замещенной цианом, C_1-3 алкокси-C_2-4 алкильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой, C_1-4 алкилкарбонильной группой и формилом;

(xi) R¹ выбирается из этила, 2-монофторэтила, 2,2-дифторэтила, 2,2,2-трифторэтила и ацетила;

(xii) R¹ выбирается из этила, 2,2-дифторэтила, 2,2,2-трифторэтила и ацетила;

(xiii) R¹ выбирается из алкильной группы C_1-4;

(xiv) R¹ выбирается из алкильной группы C_1-3;

(xv) R¹ выбирается из метила, этила и пропила;

(xvi) R¹ является этилом, необязательно замещенным 1, 2 или 3 атомами фтора;

(xvii) R¹ является этилом;

(xviii) R¹ является 2,2-дифторэтилом или 2,2,2-трифторэтилом;

(xix) R¹ является 2,2-дифторэтилом;

(хх) R¹ является 2,2,2-трифторэтилом;

(xxi) R¹ выбирается из C_1-4 алкилкарбонильной группы;

(xxii) R¹ является ацетилом;

(xxiii) R² выбирается из водорода и алкильной группы C_1-4;

(xxiv) R² выбирается из водорода и алкильной группы C_1-2;

(xxv) R² является водородом или метилом;

(xxvi) R² является водородом;

(xxvii) R¹ и R² вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбираемый из N, O и S, при этом указанный гетероатом N может быть при необходимости замещен C_1-3 алкилом;

(xxviii) R¹ и R² вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбираемый из N, O и S, при этом указанный гетероатом N может быть при необходимости замещен C_1-3 алкилом;

(xxix) R¹ и R² вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют пирролидинильное, пиперидинильное, морфолиновое или пиперазинильное кольцо, в котором азотный атом в положении 4 при необходимости замещен C_1-3 алкилом;

(ххх) R¹ и R² вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют пирролидинильное, пиперидинильное или морфолиновое кольцо, в котором азотный атом в положении 4 при необходимости замещен C_1-3 алкилом;

(xxxi) R¹ и R² вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют пирролидинильное кольцо;

(xxxii) R¹ и R² вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют ненасыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбираемый из N, O и S, при этом указанный гетероатом N может быть при необходимости замещен C_1-3 алкилом;

(xxxiii) R¹ и R² вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют имидазолильное кольцо;

(xxxiv) R³ является водородом, гидроксиметилом и 2-гидроксиэтилом;

(xxxv) R³ является водородом или 2-гидроксиэтилом;

(xxxvi) R³ является 2-гидроксиэтилом.

В одном воплощении настоящего раскрытия обеспечивается соединение формулы (I) или формулы (IA), в котором X является одинарной связью, p равно 1 и n равно 0 или 1.

В одном воплощении настоящего раскрытия обеспечивается соединение формулы (I) или формулы (IA), в котором X является одинарной связью, p равно 1, n равно 0 или 1 и R² является водородом.

В одном воплощении настоящего раскрытия обеспечивается соединение формулы (I) или формулы (IA), в котором X является одинарной связью, p равно 1, n равно 0 или 1 и R¹ и R² вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбираемый из N, O и S, в котором указанный гетероатом N может быть при необходимости замещен C_1-3 алкилом.

В одном воплощении настоящего раскрытия обеспечивается соединение формулы (I) или формулы (IA), в котором X является одинарной связью, p равно 1 и n равно 0.

В одном воплощении настоящего раскрытия обеспечивается соединение формулы (I) или формулы (IA), в котором X является одинарной связью, p равно 1, n равно 0 и R² является водородом.

В одном воплощении настоящего раскрытия обеспечивается соединение формулы (I) или формулы (IA), в котором X является кислородом, p равно 3 и n равно 0.

В одном воплощении настоящего раскрытия обеспечивается соединение формулы (I) или формулы (IA), в котором X является кислородом, p равно 3, n равно 0 и R¹, и R² вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образует насыщенное или ненасыщенное 4-6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбираемый из N, O и S, в котором указанный гетероатом N может быть при необходимости замещен C_1-3 алкилом.

В одном воплощении настоящего раскрытия обеспечивается соединение формулы (I) или формулы (IA), в котором X является кислородом, p равно 3 и n равно 0 и R¹, и R² объединяются вместе с соседними атомами азота и углерода и образует пирролидинил или имидазолил.

В одном воплощении настоящего раскрытия обеспечивается соединение формулы (I) или формулы (IA), в котором m равно 1 и R³ является 2-гидроксиэтилом.

В одном воплощении настоящего раскрытия обеспечивается по меньшей мере один аспект, выбранный из соединения формулы (I) и/или соединения формулы (IA), в котором:

n равно 0 или 1;

m равно 1;

p равно 1 или 3 с условием, что когда X - кислород, p равно 3, а когда X - одинарная связь, р равно 1;

X - кислород или одинарная связь;

R¹ выбирается из C_1-4 алкильной группы, C_1-3 алкил-(CH₂)- группы, в которой C_1-3 алкильная функциональная группа замещена 1, 2 или 3 атомами фтора, C_1-4 алкильной группы, замещенной пианом, и C_1-4 алкилкарбонильной группы;

R² является водородом;

или R¹ и R² вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют пирролидинильное, имидазолильное или морфолиновое кольцо;

R³ является водородом или 2-гидроксиэтилом;

и их фармацевтически приемлемых солей.

В одном воплощении настоящего раскрытия обеспечивается по меньшей мере один аспект, выбранный из соединения формулы (I) и/или соединения формулы (IA), в котором:

n равно 0;

m равно 1;

p равно 1;

X является одинарной связью;

R¹ выбирается из C_1-4 алкильной группы, C_1-3 алкил-(CH₂)- группы, в которой C_1-3 алкильная функциональная группа замещена 1, 2 или 3 атомами фтора, C_1-4 алкильной группы, замещенной пианом, и C_1-4 алкилкарбонильной группы;

R² является водородом;

или R¹ и R² вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют пирролидинильное, имидазолильное или морфолиновое кольцо;

R³ является водородом или 2-гидроксиэтилом;

и их фармацевтически приемлемых солей.

В одном воплощении настоящего раскрытия обеспечивается по меньшей мере один аспект, выбранный из соединения формулы (I) и/или соединения формулы (IA), в котором:

n равно 0;

m равно 1;

p равно 1;

X является одинарной связью;

R¹ является C_1-4 алкильной группой, C_1-3 алкил-(CH₂)- группой, в которой C_1-3 алкильная функциональная группа замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;

R² является водородом; и

R³ является водородом или 2-гидроксиэтилом;

и их фармацевтически приемлемых солей.

В одном воплощении настоящего раскрытия обеспечивается по меньшей мере один аспект, выбираемый из:

2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(этил)амино)уксусной кислоты;

2-((4-((2-амино-4-(бутиламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(этил)амино)уксусной кислоты;

2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2-дифторэтил)амино)уксусной кислоты;

2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2,2-трифторэтил)амино)уксусной кислоты;

3-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(этил)амино)пропионовой кислоты;

3-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2-дифторэтил)амино)пропионовой кислоты;

2-(N-(4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)ацетамидо)уксусной кислоты;

1-(3-(4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенокси)пропил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;

3-((3-(4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенокси)пропил)(этил)амино)пропионовой кислоты;

2-((3-(4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенокси)пропил)(этил)амино)уксусной кислоты;

2-((3-(4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксифенокси)пропил)(2,2-дифторэтил)амино)уксусной кислоты;

1-(4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)пирролидин-2-карбоновой кислоты;

1-(4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты;

и их фармацевтически приемлемых солей.

В одном воплощении настоящего раскрытия обеспечивается по меньшей мере один аспект, выбираемый из:

(S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(этил)амино)уксусной кислоты

и их фармацевтически приемлемых солей.

В одном воплощении настоящего раскрытия обеспечивается (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(этил)амино)уксусная кислота.

В одном воплощении настоящего раскрытия обеспечивается по меньшей мере один аспект, выбираемый из фармацевтически приемлемых солей (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(этил)амино)уксусной кислоты.

В одном воплощении настоящего раскрытия обеспечивается по меньшей мере один аспект, выбираемый из (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2-дифторэтил)амино)уксусной кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей.

В одном воплощении настоящего раскрытия обеспечивается (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2-дифторэтил)амино)уксусная кислота.

В одном воплощении настоящего раскрытия обеспечивается по меньшей мере один аспект, выбираемый из фармацевтически приемлемых солей (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2-дифторэтил)амино)уксусной кислоты.

В одном воплощении настоящего раскрытия обеспечивается по меньшей мере один аспект, выбираемый из (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2,2-трифторэтил)амино)уксусной кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей.

В одном воплощении настоящего раскрытия обеспечивается (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2,2-трифторэтил)амино)уксусная кислота.

В одном воплощении настоящего раскрытия обеспечивается по меньшей мере один аспект, выбираемый из фармацевтически приемлемых солей (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2,2-трифторэтил)амино)уксусной кислоты.

Следующим аспектом данного изобретения является любое из определенных здесь воплощений с условием, что один или несколько конкретных примеров, таких как Пример 1, Пример 2, Пример 3, Пример 4, Пример 5, Пример 6 и т.д. по отдельности дискламируются.

Как упоминалось ранее, некоторые соединения формулы (I) могут демонстрировать полиморфизм. Известно, что кристаллические материалы могут анализироваться с применением таких стандартных методик, как рентгеновская порошковая дифрактометрия (в дальнейшем XRPD), дифференциальная сканирующая калориметрия (в дальнейшем DSC), термогравиметрический анализ (в дальнейшем TGA), инфракрасная спектроскопия диффузного отражения с Фурье-преобразованием (DRIFT), спектроскопия в ближней инфракрасной области (NIR), ядерная магнитно-резонансная спектроскопия в растворе и/или твердом состоянии. Содержание воды в таких кристаллических материалах может быть определено методом Карла Фишера.

В качестве примера, соединение из Примера 3 демонстрирует полиморфизм и здесь идентифицированы три его кристаллические формы.

Соответственно, следующий аспект изобретения представляет форму В (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2-дифторэтил)амино)уксусной кислоты.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, обеспечивается кристаллическая форма, форма В (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2-дифторэтил)амино)уксусной кислоты, которая представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с по меньшей мере одним специфическим пиком в области 2 тета около 6,5°.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, обеспечивается кристаллическая форма, форма В (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2-дифторэтил)амино)уксусной кислоты, которая представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с по меньшей мере одним специфическим пиком в области 2 тета около 9,5°.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, обеспечивается кристаллическая форма, форма В (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2-дифторэтил)амино)уксусной кислоты, которая представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с по меньшей мере двумя специфическими пиками в области 2 тета около 6,5° и 9,5°.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, обеспечивается кристаллическая форма, форма В (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2-дифторэтил)амино)уксусной кислоты, которая представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму со специфическими пиками в области 2 тета около 6,5, 9,5, 10,1, 10,9, 13,9, 15,2, 16,5 и 16,8°.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, обеспечивается кристаллическая форма, форма В (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2-дифторэтил)амино)уксусной кислоты, которая представлена порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу аналогичной порошковой рентгеновской дифрактограмме, показанной на Фигуре 5.

Следующий аспект изобретения представляет форму А (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2-дифторэтил)амино)уксусной кислоты.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, обеспечивается кристаллическая форма, форма А (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2-дифторэтил)амино)уксусной кислоты, которая представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с по меньшей мере одним специфическим пиком в области 2 тета около 7,9°.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, обеспечивается кристаллическая форма, форма А (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2-дифторэтил)амино)уксусной кислоты, которая представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с по меньшей мере одним специфическим пиком в области 2 тета около 12,4°.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, обеспечивается кристаллическая форма, форма А (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2-дифторэтил)амино)уксусной кислоты, которая представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с по меньшей мере двумя специфическими пиками в области 2 тета около 7,9° и 12,4°.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, обеспечивается кристаллическая форма, форма А (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2-дифторэтил)амино)уксусной кислоты, которая представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму со специфическими пиками в области 2 тета около 7,9, 10,9, 12,4, 13,1, 14,7, 15,7, 16,3 и 17,0°.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, обеспечивается кристаллическая форма, форма А (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2-дифторэтил)амино)уксусной кислоты, которая представлена порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу аналогичной порошковой рентгеновской дифрактограмме, показанной на Фигуре 6.

Следующий аспект изобретения представляет форму Е (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2-дифторэтил)амино)уксусной кислоты.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, обеспечивается кристаллическая форма, форма Е (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2-дифторэтил)амино)уксусной кислоты, которая представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с по меньшей мере одним специфическим пиком в области 2 тета около 8,2°.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, обеспечивается кристаллическая форма, форма Е (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2-дифторэтил)амино)уксусной кислоты, которая представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с по меньшей мере одним специфическим пиком в области 2 тета около 11,6°.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, обеспечивается кристаллическая форма, форма Е (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2-дифторэтил)амино)уксусной кислоты, которая представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с по меньшей мере двумя специфическими пиками в области 2 тета около 8,2° и 11,6°.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, обеспечивается кристаллическая форма, форма Е (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2-дифторэтил)амино)уксусной кислоты, которая представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму со специфическими пиками в области 2 тета около 8,2, 11,6, 11,9, 12,9, 14,7, 15,6, 16,3 и 18,3°.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, обеспечивается кристаллическая форма, форма Е (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2-дифторэтил)амино)уксусной кислоты, которая представлена порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу аналогичной порошковой рентгеновской дифрактограмме, показанной на Фигуре 7.

Было обнаружено, что соединение из Примера 4 также демонстрирует полиморфизм и здесь идентифицирована одна его кристаллическая форма.

Соответственно, следующий аспект изобретения представляет форму A (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2,2-трифторэтил)амино)уксусной кислоты.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, обеспечивается кристаллическая форма, форма А (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2,2-трифторэтил)амино)уксусной кислоты, которая представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с по меньшей мере одним специфическим пиком в области 2 тета около 10,9°.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, обеспечивается кристаллическая форма, форма А (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2,2-трифторэтил)амино)уксусной кислоты, которая представляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с по меньшей мере одним специфическим пиком в области 2 тета около 12,3°.

Согласно следующему аспекту настоящего изобретения, обеспечивается кристаллическая форма, форма А (S)-2-((4-((2-амино-4-(1-гидроксигексан-3-иламино)-6-метилпиримидин-5-ил)метил)-3-метоксибензил)(2,2,2-трифторэтил)амино)уксусной кислоты, которая