Сухая гемостатическая композиция

Сухая гемостатическая композиция

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к сухой композиции, пригодной для использования при гемостазе и/или лечении ран, причем сухая композиция самопроизвольно образует пастообразную массу при добавлении водной среды, и способам получения указанной сухой композиции. Кроме того, изобретение относится к использованию указанной композиции.

Уровень техники

Гемостатические материалы на белковой основе, такие как коллаген и желатин, коммерчески доступны в форме твердой губки и рассыпчатого или бестарного порошка и предназначаются для использования при хирургических вмешательствах. При смешивании рассыпчатого или бестарного порошка с текучей средой, такой как физиологический раствор или тромбин, может образовываться пастообразная масса или суспензия, пригодная для использования в качестве гемостатической композиции в случае диффузного кровотечения, особенно с неровных поверхностей или труднодоступных участков, в зависимости от условий смешивания и соотношения материалов.

Обычные гемостатические пасты готовят непосредственно перед использованием путем механического перемешивания сыпучего порошка и жидкости до получения однородной композиции. Смешивание порошка и текучей среды может быть осуществлено в контейнере, таком как лабораторный стакан. Для такого перемешивания необходимо перенести порошок из исходного контейнера в лабораторный стакан, добавить в лабораторный стакан с порошком текучую среду, после чего перемешать смесь до образования пасты. Только после того, как паста получена таким образом, она может быть помещена в устройство для введения или аппликатор, например шприц, и введена в рану.

WO 03/055531 относится к контейнеру, содержащему фиксированное количество гемостатического агента в порошкообразной форме, такого как желатиновый порошок. После добавления надлежащего количества жидкости, механическое перемешивание в контейнере осуществляют путем закрывания крышкой и встряхивания контейнера. Полученная таким образом пластилинообразная гемостатическая паста затем может быть извлечена из контейнера и использована у пациента для ускорения гемостаза.

В качестве альтернативы, предпринимались попытки предварительной заправки одного шприца (Шприц I) сыпучим желатиновым порошком и второго шприца (Шприц II) жидкостью. Когда наступает время делать пасту, Шприцы I и II соединяют посредством наконечника Люэра, и раствор из Шприца II нагнетают в Шприц I. При многократном перемещении раствора и порошка между Шприцами I и II гомогенная паста может образоваться или не образоваться. Часто в ходе хирургической операции гемостатическая паста с оптимальным отношением порошок : жидкость не может быть получена из-за недостаточного перемешивания порошка и жидкости в шприце. Даже если таким способом смешивания можно получить пасту, время и механические усилия, необходимые для получения пасты, нежелательно велики или даже неприемлемы. Кроме того, перемешивание может повлиять на конечную плотность пасты (при слишком интенсивном перемешивании плотность пасты может быть меньше), и, следовательно, консистенция пасты от случая к случаю будет неодинакова.

Гемостатическая матрица Floseal (Baxter) представляет собой набор для получения гемостатической желатиновой пасты. Желатиновую пасту получают, во-первых, приготавливая тромбиновый раствор и затем перемещая смесь желатиновой матрицы и тромбинового раствора туда-сюда между двумя соединенными шприцами всего по меньшей мере двадцать раз. Паста может быть применена у пациента для ускорения гемостаза непосредственно из шприца.

Аналогично, гемостатическая матрица Surgiflo^® (Ethicon) представляет собой набор для получения гемостатической желатиновой пасты, содержащей тромбин, которую получают путем перемещения смеси желатиновой матрицы и тромбинового раствора туда-сюда между двумя соединенными шприцами всего по меньшей мере 6 раз.

US 2005/0284809 относится к способу получения гемостатической пасты, которая лучше поглощает водные жидкости, поэтому для получения текучей гемостатической пасты требуется меньше механических усилий и времени. Пасту, описанную в US 2005/0284809, получают из частиц прессованного гемостатического порошка; чтобы получить пасту, ее необходимо переместить туда-сюда между двумя соединенными шприцами всего, по меньшей мере, 5 раз.

WO 2011/151400 относится к способу получения сухой гемостатической композиции, содержащей вызывающий коагулирование агент, такой как тромбин, и биосовместимый полимер, такой как желатин. Вызывающий коагулирование агент и биосовместимый полимер смешивают с получением пасты, и пасту подвергают лиофилизации. Полученную сухую композицию восстанавливают путем перемещения композиции и разбавителя туда-сюда между двумя соединенными шприцами всего по меньшей мере двадцать раз, как описано выше.

Такие процедуры и манипуляции по смешиванию требуют времени и потенциально могут подвергнуть риску стерильность гемостатической пасты. Было бы желательно наличие такой гемостатической композиции, которая позволяла бы устранить необходимость подобного нежелательного смешивания.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к сухой композиции, которая при добавлении надлежащего количества водной среды образует по существу гомогенную пасту, пригодную для применения в гемостатических процедурах. Паста образуется самопроизвольно при добавлении жидкости, т.е. для образования указанной пасты не требуется механического перемешивания.

Кроме того, изобретение относится к способу получения указанной сухой композиции, включающему стадии:

a) обеспечение биосовместимого полимера в порошкообразной форме, одного или нескольких полиолов и водной среды,

b) смешивание биосовместимого полимера, одного или нескольких полиолов и водной среды с получением пасты, и

с) сушка пасты.

Биосовместимый полимер предпочтительно пригоден для применения при гемостазе и/или лечении ран.

Применение пасты, полученной из сухой композиции, также охватывается настоящим изобретением.

Описание чертежей

Фиг.1. Фазовая диаграмма воды. На данной фазовой диаграмме в координатах давление-температура показаны линии равновесия или фазовые границы между тремя фазами: твердое тело, жидкость и газ.

Фиг.2. Среднее время восстановления ± стандартное отклонение для желатиновых паст сублимационной сушки, содержащих различные полиолы, примера 6.

Определения

«Биоактивный агент» означает любой агент, лекарственное средство, соединение, композицию вещества или смесь, которые оказывают некоторое, часто благоприятное, фармакологическое действие, которое может быть продемонстрировано in vivo или in vitro. Таким образом, агент считается биоактивным, если имеется взаимодействие или влияние на клеточную ткань в организме человека или животного. Как используется в настоящем описании, этот термин дополнительно охватывает любое физиологически или фармакологически активное вещество, которое оказывает локализованное или системное влияние на индивида. Биоактивные агенты могут представлять собой белок, такой как фермент. Дополнительные примеры биоактивных агентов включают, без ограничения, агенты, содержащие или состоящие из олигосахарида, полисахарида, необязательно гликозилированного пептида, необязательно гликозилированного полипептида, олигонуклеотида, полинуклеотида, липида, жирной кислоты, сложного эфира жирной кислоты и вторичных метаболитов. Он может быть использован либо профилактически, либо терапевтически, в связи с лечением индивида, такого как человек или любое другое животное.

«Биосовместимый» означает способность материала выполнять предусмотренную для него функцию, не вызывая нежелательных локальных или системных эффектов у реципиента.

«Биологически абсорбируемый» является термином, который в данном контексте используется для описания того, что материалы, из которых получен указанный порошок, могут разлагаться в организме до меньших молекул, имеющих размер, позволяющий им перемещаться в кровоток. Путем указанного разложения и абсорбции указанные порошкообразные материалы постепенно будут удаляться из места внесения. Например, желатин может разлагаться протеолитическими ферментами до абсорбируемых молекул меньшего размера, тем самым, желатин, внесенный в ткани, обычно абсорбируется за примерно 4-6 недель, а при нанесении на кровоточащие поверхности и слизистые оболочки обычно за 3-5 дней.

«Гель» представляет собой твердый студенистый материал, свойства которого изменяются от мягкого и малопрочного до жесткого и устойчивого. Гели определяются как в значительной степени разбавленная поперечно-сшитая система, которая в стационарном состоянии не является текучей. По массе гели, главным образом, являются жидкостью, при этом они ведут себя как твердые тела благодаря трехмерной поперечно-сшитой сетчатой структуре, имеющейся в этой жидкости. Именно поперечные связи внутри текучей среды придают гелю его структуру (жесткость) и обуславливают способность к прилипанию (клейкость). Таким образом, гели представляют собой дисперсии молекул жидкости в твердом теле, при этом, твердое тело является дисперсионной фазой, а жидкость является дисперсной фазой. Гель не является пастой или суспензией.

«Гемостаз» представляет собой процесс, который вызывает уменьшение или остановку кровотечения. Гемостаз имеет место, когда кровь присутствует вне тела или кровеносных сосудов, и является инстинктивной реакцией организма, направленной на остановку кровотечения и потерю крови. В ходе гемостаза быстро друг за другом следуют три стадии. Сосудистый спазм является первой реакцией, заключающейся в том, что кровеносные сосуды сжимаются, и из них вытекает меньше крови. На второй стадии, образования тромбоцитарной закупоривающей массы, тромбоциты склеиваются друг с другом, образуя временную перемычку, закрывающую разрыв в стенке сосуда. Третью и последнюю стадию называют коагуляцией или свертыванием крови. В ходе коагуляции тромбоцитарная масса укрепляется фибриновыми нитями, выполняющими роль «молекулярного клея».

«Гемостатический агент» в соответствии с настоящим изобретением является биологически абсорбируемым материалом. Примеры пригодных биологически абсорбируемых материалов включают, без ограничения, желатин, коллаген, хитин, хитозан, альгинат, целлюлоза, полигликолевая кислота, полиуксусная кислота и их смеси.

«Международная единица» (IU). В фармакологии международная единица представляет собой единицу измерения количества вещества, основанную на биологической активности или биологическом эффекте. Она может быть обозначена аббревиатурами IU, UI или IE. Ее используют для указания количества витаминов, гормонов, некоторых лекарственных препаратов, вакцин, препаратов крови и подобных им биологически активных веществ.

«Паста» в соответствии с настоящим изобретением имеет пластичную пластилинообразную консистенцию, такую как у зубной пасты. Паста представляет собой густую текучую смесь тонкодисперсного твердого материала/твердого материала в порошкообразной форме с жидкостью. Паста представляет собой вещество, которое ведет себя как твердое тело до тех пор, пока к нему не приложена достаточно большая нагрузка или напряжение, в этой точке начинается течение подобно текучей среде, т.е. паста является текучей. Обычно, пасты состоят из суспензии гранулированного материала во вмещающей текучей среде. Отдельные гранулы прижаты друг к другу, как песок на пляже, образуя неупорядоченную стеклообразную или аморфную структуру, придающую пастам характеристики твердых тел. Именно это «прижатие друг к другу» придает пастам некоторые из их наиболее исключительных свойств; из-за этого пасты демонстрируют свойства хрупкого материала. Паста не является гелем/студнем. «Суспензия» представляет собой текучую смесь порошкообразного/тонкодисперсного твердого материала с жидкостью (обычно, водой). Суспензии ведут себя в некотором роде подобно густым текучим средам, перетекая под действием силы тяжести, и могут быть перекачаны насосом, если они не слишком густые. Суспензию можно рассматривать как жидкую пасту, т.е. суспензия, как правило, содержит больше воды, чем паста.

«Процентное содержание». Если не указано иное, процентное содержание дано по массе (масс./масс.).

«Самопроизвольный». Термин «самопроизвольный» использован для описания явления, происходящего под действием внутренних сил или причин, которое не зависит от наружных факторов или стимулов и которое происходит за короткий промежуток времени, т.е. за предпочтительно менее чем примерно 30 секунд, более предпочтительно менее чем примерно 20 секунд, еще более предпочтительно менее чем примерно 10 секунд или за менее чем примерно 5 секунд.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к сухой композиции, которая при добавлении надлежащего количества водной среды образует по существу гомогенную пасту, пригодную для применения в гемостатических процедурах. Паста образуется самопроизвольно при добавлении жидкого компонента, т.е. для образования указанной пасты не требуется механического перемешивания.

Сухая композиция может быть получена способом, включающим следующие последовательные стадии:

a) обеспечение биосовместимого полимера в порошкообразной форме, одного или нескольких полиолов и водной среды,

b) смешивание биосовместимого полимера, одного или нескольких полиолов и водной среды с получением пасты, и

с) сушка пасты.

Кроме того, настоящее изобретение относится к пасте, пригодной для применения в гемостатических процедурах и/или при лечении ран, полученной путем добавления водной среды к сухой композиции, и к применению указанной пасты для ускорения гемостаза и/или заживления ран.

Преимущества настоящего изобретения многочисленны и включают:

- Сокращение времени получения пасты, например, кровотечение может быть остановлено быстрее.

- Снижение риска нарушения стерильности пасты во время получения благодаря меньшему количеству стадий обработки.

- Снижение риска совершения ошибок во время получения благодаря упрощенному порядку получения пасты.

- Получение каждый раз пасты оптимальной консистенции.

- Биоактивные агенты, неустойчивые в растворе, могут быть добавлены в пасту до сушки и, таким образом, будут присутствовать в сухой композиции настоящего изобретения. Например, в пасту до сушки может быть добавлен тромбин, тем самым исключаются длительные и подверженные совершению ошибок стадии разведения тромбина.

Все указанные выше факторы ведут к увеличению безопасности пациента.

Биосовместимый полимер

Настоящее изобретение относится к биосовместимому агенту в порошкообразной форме, который используют для создания пасты. Пасту затем сушат с получением сухой композиции, пригодной для применения в гемостатических процедурах и при лечении ран.

Биосовместимый полимер настоящего изобретения может представлять собой биологический или небиологический полимер. Пригодные биологические полимеры включают белки, такие как желатин, растворимый коллаген, альбумин, гемоглобин, казеин, фибриноген, фибрин, фибронектин, эластин, кератин и ламинин; или их производные или сочетания. Особенно предпочтительным является использование желатина или растворимого нефибриллярного коллагена, более предпочтительно желатина. Другие пригодные биологические полимеры включают полисахариды, такие как гликозаминогликаны, производные крахмала, ксилан, производные целлюлозы, производные гемицеллюлозы, агароза, альгинат и хитозан; или их производные или сочетания. Пригодные небиологические полимеры следует выбирать так, чтобы они могли быть подвергнуты разложению по одному из следующих двух механизмов, т.е. (1) расщепление главной полимерной цепи или (2) разложение боковых цепей, в результате чего вещество становится растворимым в воде. Примеры небиологических полимеров включают синтетические, такие как полиакрилаты, полиметакрилаты, полиакриламиды, поливиниловые смолы, полилактидгликолиды, поликапролактоны и полиоксиэтилены; или их производные или сочетания. Кроме того, возможны сочетания различных типов полимеров.

Паста настоящего изобретения может включать либо один биосовместимый полимер, либо смесь двух или более биосовместимых полимеров.

В одном из вариантов осуществления изобретения биосовместимый полимер является биологически абсорбируемым. Примеры пригодных биологически абсорбируемых материалов включают желатин, коллаген, хитин, хитозан, альгинат, целлюлоза, окисленная целлюлоза, полигликолевая кислота, полиуксусная кислота и их сочетания. Следует понимать, что различные формы этих веществ, такие как линейные или поперечно-сшитые формы, соли, сложные эфиры и т.п., также предусматриваются настоящим изобретением.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения биологически абсорбируемый материал представляет собой желатин. Желатин является предпочтительным, поскольку он чрезвычайно легко биологически абсорбируется. Кроме того, желатин является в значительной степени биосовместимым, что означает, что он нетоксичен для животных, например, для человека, при/в случае попадания в кровоток или при длительном контакте с тканями человеческого организма.

Желатин обычно получают из тканей свиней, однако, он может быть получен и из других животных источников, таких как из тканей быков или рыб. Желатин также может быть получен синтетическим путем, т.е. получен рекомбинантным способом.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения полимер является поперечно-сшитым.

Может быть использован любой приемлемый способ поперечного сшивания, известный специалистам в данной области, включая способы химического и физического сшивания.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения полимер сшит физическим способом, таким, как обработка сухим жаром. Обработку сухим жаром обычно осуществляют при температуре от 100ºС до 250ºС, например, от примерно 110ºС до примерно 200ºС. В частности, температура может находиться в диапазоне 110-160ºС, например, в диапазоне 110-140ºС, или в диапазоне 120-180ºС, или в диапазоне 130-170ºС, или в диапазоне 130-160ºС, или в диапазоне 120-150ºС. Продолжительность поперечного сшивания может быть оптимизирована специалистами в данной области, обычно это период времени от примерно 10 минут до примерно 12 часов, например, от примерно 1 часа до примерно 10 часов, например, от примерно 2 часов до примерно 10 часов, например, от примерно 4 часов до примерно 8 часов, например, от примерно 5 часов до примерно 7 часов, например, около 6 часов.

Примеры пригодных химических сшивающих агентов включают, без ограничения, альдегиды, в частности, глутаральдегид и формальдегид, ацилазид, карбоимиды, гексаметилендиизоцианат, полиэфир оксид, 1,4-бутандиолдиглицидиловый эфир, дубильная кислота, альдозосахара, например, D-фруктоза, генипин и опосредованное красителем фотоокисление. Конкретные соединения включают, без ограничения, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбоимид гидрохлорид (EDC), дитиобис(пропановый дигидразид) (DTP), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDAC).

Биосовместимый полимер может быть получен из поперечно-сшитых губок желатина или коллагена, в частности, поперечно-сшитых губок желатина (таких как выпускаемые серийно губки Spongostan® и Surgifoam®). Поперечно-сшитые губки тонко измельчают известными в данной области способами с получением поперечно-сшитого биосовместимого полимера в порошкообразной форме, такими как, во вращающемся слое, путем экструзии, гранулирования и обработки в высокопроизводительной мешалке или путем размалывания (например, при помощи молотковой мельницы или центробежной мельницы).

Губки Spongostan®/Surgifoam®, доступные от компании Ethicon, представляют собой поперечно-сшитые абсорбируемые гемостатические губки на основе желатина. Они поглощают >35 г крови/г и за 4-6 недель полностью абсорбируются в организме человека.

Поперечно-сшитые порошкообразные частицы в одном из вариантов осуществления изобретения имеют размер менее приблизительно 1000 микрон, т.е. они способны пройти сквозь сито с ячейкой 1×1 мм.

В одном из вариантов осуществления паста настоящего изобретения содержит от примерно 10% до примерно 60% биосовместимого полимера, например, от примерно 10% до примерно 50% биосовместимого полимера, например, от примерно 10% до примерно 40% биосовместимого полимера, например, от примерно 10% до примерно 30% биосовместимого полимера, например, от примерно 12% до примерно 25% биосовместимого полимера, например, от примерно 14% до примерно 25% биосовместимого полимера, например, от примерно 15% до примерно 25% биосовместимого полимера, например, от примерно 16% до примерно 20% биосовместимого полимера, например, от примерно 17% до примерно 20% биосовместимого полимера, например, от примерно 18% до примерно 20% биосовместимого полимера.

В одном из вариантов осуществления паста настоящего изобретения содержит более 10% биосовместимого полимера, например, более 15% биосовместимого полимера, например, более 16% биосовместимого полимера, например, более 17% биосовместимого полимера, например, более 18% биосовместимого полимера, например, более 19% биосовместимого полимера, например, более 20% биосовместимого полимера.

В одном из вариантов осуществления паста настоящего изобретения содержит менее 40% биосовместимого полимера, например, менее 30% биосовместимого полимера, например, менее 25% биосовместимого полимера, например, менее 20% биосовместимого полимера.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления паста настоящего изобретения содержит от примерно 10% до примерно 30% биосовместимого полимера, более предпочтительно от примерно 15% до примерно 25% биосовместимого полимера, например, около 20% биосовместимого полимера.

После сушки композиция содержит от примерно 40% до 80% биосовместимого полимера, например, от примерно 45% до 80% биосовместимого полимера, например, от примерно 50% до 80% биосовместимого полимера, например, от примерно 55% до 80% биосовместимого полимера.

В одном из вариантов осуществления изобретения после сушки композиция содержит от примерно 40% до 80% биосовместимого полимера, например, от примерно 45% до 75% биосовместимого полимера, например, от примерно 50% до 70% биосовместимого полимера.

В одном из вариантов осуществления сухая композиция настоящего изобретения содержит более чем примерно 30% биосовместимого полимера, например, более чем примерно 40% биосовместимого полимера, например, более чем примерно 45% биосовместимого полимера, например, более чем примерно 50% биосовместимого полимера, например, более чем примерно 55% биосовместимого полимера, например, более чем примерно 60% биосовместимого полимера, например, более чем примерно 65% биосовместимого полимера, например, более чем примерно 70% биосовместимого полимера, например, более чем примерно 75% биосовместимого полимера, например, более чем примерно 80% биосовместимого полимера.

В одном из вариантов осуществления сухая композиция настоящего изобретения содержит менее чем примерно 80% биосовместимого полимера, например, менее чем примерно 70% биосовместимого полимера, например, менее чем примерно 65% биосовместимого полимера, например, менее чем примерно 60% биосовместимого полимера, например, менее чем примерно 55% биосовместимого полимера, например, менее чем примерно 50% биосовместимого полимера.

Водная среда

Водная среда настоящего изобретения может представлять собой любую водную среду, пригодную для получения пасты, предназначенной для применения в гемостатических процедурах, известную специалистам в данной области, например, воду, физиологический раствор, раствор хлорида кальция или водную среду с буферной добавкой. Вода может представлять собой WFI (вода для инъекций). Важно, чтобы водная среда была выбрана так, чтобы восстановленный продукт, т.е. паста, был изотоническим, когда он предназначается для применения у человека или животного.

Водная среда настоящего изобретения в одном из вариантов его осуществления является физиологическим раствором.

Водная среда настоящего изобретения в одном из вариантов его осуществления является раствором хлорида кальция.

В других вариантах осуществления изобретения водная среда представляет собой воду.

Водная среда также может быть водной средой с буферной добавкой, пригодной для использования в гемостатической пасте. Может быть использовано любое подходящее буферное вещество, известное специалистам, например, одно или несколько буферных веществ, выбранных из группы, состоящей из цитрата натрия; лимонной кислоты и цитрата натрия; уксусной кислоты и ацетата натрия; К₂НРО₄, КН₂РО₄; Na₂НРО₄, NaН₂РО₄; CHES; буры (Borax) и гидроксида натрия; TAPS; бицина; триса (гидроксиметиламинометан); трицина; TAPSO; HEPES; TES; MOPS; PIPES; какодилата; SSC; MES и другие. рН водной среды с буферной добавкой должен быть пригоден для создания гемостатической пасты, предназначенной для применения у человека, и может быть определен специалистами в данной области.

Количество водной среды должно быть тщательно доведено в соответствии с количеством биосовместимого полимера для образования гемостатической пасты надлежащей консистенции.

До сушки паста настоящего изобретения содержит от примерно 50% до примерно 90% воды, например, от примерно 55% до примерно 85% воды, например, от примерно 60% до примерно 80% воды, например, около 70% воды.

Предпочтительно, до сушки паста настоящего изобретения содержит от примерно 60% до примерно 80%, более предпочтительно от примерно 70% до примерно 75% воды.

После сушки сухая композиция содержит менее примерно 5% воды, например, менее примерно 3% воды, предпочтительно менее примерно 2% воды, более предпочтительно менее примерно 1,5% воды, еще более предпочтительно менее примерно 1% воды или даже меньше. Однако, в одном из вариантов осуществления изобретения сухая композиция содержит от примерно 0,1 до примерно 5% воды, например, от примерно 0,1 до примерно 2% воды.

В одном из вариантов осуществления изобретения, остаточное содержание воды в сухой композиции составляет около 0,5% или меньше. Такого низкого остаточного содержания воды можно достичь при помощи, например, промышленных устройств сублимационной сушки.

Низкое остаточное содержание воды в композиции после сушки желательно, так как при этом уменьшается риск размножения микробов в сухой композиции. Кроме того, низкое остаточное содержание воды существенно, если композиция содержит биоактивные агенты, которые неустойчивы в водных условиях, такие как, например, тромбин. Если тромбин присутствует в композиции настоящего изобретения, остаточное содержание воды в высушенной композиции составляет предпочтительно менее примерно 3% воды, более предпочтительно менее примерно 2% воды.

Полиолы

В соответствии с настоящим изобретением один или несколько полиолов добавляют в композицию перед сушкой композиции. Один или несколько полиолов участвуют в получение сухой композиции, которая, при добавлении жидкости в форме водной среды, такой как вода, самопроизвольно восстанавливается, образуя пасту оптимальной консистенции для гемостатических процедур без необходимости применения механического перемешивания или возмущения любого рода.

В настоящем контексте полиол, как определено в настоящем описании, представляет собой соединение с множеством гидроксильных функциональных групп. В соответствии с данным определением, полиолы включают сахара (моно-, ди- и полисахариды) и сахарные спирты, и их производные.

Моносахариды включают, без ограничения, глюкозу, фруктозу, галактозу, ксилозу и рибозу.

Дисахариды включают, без ограничения, сахаробиозу (сахарозу), лактулозу, лактозу, мальтозу, трегалозу и целлобиозу.

Полисахариды включают, без ограничения, крахмал, гликоген, целлюлозу и хитин.

Сахарный спирт, также известный как многоатомный спирт, является гидрогенизированной формой углевода, карбонильная группа (альдегидная или кетонная, восстанавливающий сахар) которого была восстановлена до первичной или вторичной гидроксильной группы (следовательно, до спирта). Сахарные спирты имеют общую формулу Н(НСНО)_n+1Н, тогда как сахара имеют формулу Н(НСНО)_nНСО. Некоторые общеизвестные сахарные спирты, которые могут быть использованы в способе настоящего изобретения, включают, без ограничения: гликоль (2 атома углерода), глицерин (3 атома углерода), эритритол (4 атома углерода), треитол (4 атома углерода), арабитол (5 атомов углерода), ксилитол (5 атомов углерода), рибитол (5 атомов углерода), маннитол (6 атомов углерода), сорбитол (6 атомов углерода), дульцитол (6 атомов углерода), фуцитол (6 атомов углерода), идитол (6 атомов углерода), инозитол (6 атомов углерода; циклический сахарный спирт), волемитол (7 атомов углерода), изомальт (12 атомов углерода), мальтитол (12 атомов углерода), лактитол (12 атомов углерода), полиглицитол.

В одном из вариантов осуществления композиция содержит один полиол.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит более одного полиола, например, два, три, четыре, пять, шесть или даже больше различных полиолов.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит два полиола, например, маннитол и глицерин или трегалозу и гликоль.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит один или несколько сахарных спиртов, таких как один или несколько сахарных спиртов, выбранных из группы, состоящей из гликоля, глицерина, эритритола, треитола, арабитола, ксилитола, рибитола, маннитола, сорбитола, дульцитола, фуцитола, идитола, инозитола, волемитола, изомальта, мальтитола, лактитола и полиглицитола.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит один или несколько сахарных спиртов и один или несколько сахаров, например, один сахарный спирт и один сахар.

В одном из вариантов осуществления композиция содержит один сахарный спирт и необязательно один или несколько дополнительных полиолов, которые могут представлять собой либо сахарные спирты, либо сахара.

В одном из вариантов осуществления композиция не содержит сахар в качестве единственного полиола.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит маннитол.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит сорбитол.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит глицерин.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит трегалозу.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит гликоль, такой как пропиленгликоль.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит ксилитол.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит мальтитол.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит сорбитол.

В одном из вариантов осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением до сушки содержит от примерно 1% до примерно 40% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 1% до примерно 30% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 1% до примерно 25% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 1% до примерно 20% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 1% до примерно 15% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 1% до примерно 14% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 1% до примерно 13% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 1% до примерно 12% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 1% до примерно 11% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 1% до примерно 10% одного или нескольких полиолов.

В одном из вариантов осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением до сушки содержит от примерно 2% до примерно 40% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 2% до примерно 30% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 2% до примерно 25% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 2% до примерно 20% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 2% до примерно 18% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 2% до примерно 17% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 2% до примерно 16% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 2% до примерно 15% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 2% до примерно 14% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 2% до примерно 13% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 2% до примерно 12% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 2% до примерно 11% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 2% до примерно 10% одного или нескольких полиолов.

В одном из вариантов осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением до сушки содержит от примерно 3% до примерно 40% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 3% до примерно 30% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 3% до примерно 25% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 3% до примерно 20% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 3% до примерно 18% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 3% до примерно 17% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 3% до примерно 16% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 3% до примерно 15% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 3% до примерно 14% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 3% до примерно 13% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 3% до примерно 12% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 3% до примерно 11% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 3% до примерно 10% одного или нескольких полиолов.

В одном из вариантов осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением до сушки содержит более примерно 5% одного или нескольких полиолов, следовательно, в одном из вариантов осуществления, паста в соответствии с настоящим изобретением до сушки содержит от примерно 5% до примерно 40% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 5% до примерно 30% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 5% до примерно 25% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 5% до примерно 20% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 5% до примерно 18% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 5% до примерно 17% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 5% до примерно 16% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 5% до примерно 15% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 5% до примерно 14% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 5% до примерно 13% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 5% до примерно 12% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 5% до примерно 11% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 5% до примерно 10% одного или нескольких полиолов.

В одном из вариантов осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением до сушки содержит от примерно 6% до примерно 40% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 6% до примерно 30% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 6% до примерно 25% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 6% до примерно 20% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 6% до примерно 18% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 6% до примерно 17% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 6% до примерно 16% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 6% до примерно 15% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 6% до примерно 14% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 6% до примерно 13% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 6% до примерно 12% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 6% до примерно 11% одного или нескольких полиолов, например, от примерно 6% до примерно 10% одного или нескольких полиолов.

В одном из вариантов осуществления паста в соответствии с настоящим изобретением до сушки содержит от примерно 10% до примерно 40% одного или нескольких полиолов, например,