Новое тетерагидропиримидиновое соединение или его соль

Новое тетерагидропиримидиновое соединение или его соль

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

[0001]

Настоящее изобретение касается нового тетрагидропиридопиримидинового соединения, которое применимо в качестве фармацевтического агента, в частности антиандрогенного агента, и его соли и содержащей их фармацевтической композиции.

Уровень техники

[0002]

Рак предстательной железы является раковым заболеванием, наиболее часто встречающимся у мужчин в западных странах, и второй главной причиной смерти от рака. В Японии в соответствии с европеизацией пищевых предпочтений и старением населения также год от года возрастает число пациентов с раком предстательной железы. Вообще, пролиферация раковых клеток предстательной железы стимулируется андрогеном. По существу, для лечения неоперабельного прогрессирующего рака предстательной железы пациентов подвергают хирургической или химической кастрации и/или вводят антиандрогенный агент, так называемая антиандрогенная терапия. В результате хирургической или химической кастрации снижают уровень андрогена, циркулирующего в организме человека, так что снижается активность андрогенного рецептора (здесь ниже он может быть обозначен AR). Когда вводят антиандрогенный агент, ингибируют связывание андрогена с AR, получая в результате меньшую активность AR. Такие методы лечения очень эффективны для лечения большинства пациентов на ранней стадии болезни. Однако в течение нескольких лет случается рецидив рака. Такой рецидивный рак предстательной железы называют кастрационно-резистентным раком предстательной железы (CRPC).

[0003]

Подтверждено и сообщается (непатентные публикации 1 и 2), что причиной кастрационно-резистентного рака предстательной железы является усиление и сверхэкспрессия гена AR. В результате сверхэкспрессии AR кастрационно-резистентный рак предстательной железы демонстрирует высокую чувствительность к андрогену даже при ультранизкой концентрации, которая является результатом кастрационной обработки. То есть в результате сверхэкспрессии AR он активируется, вызывая пролиферацию раковых клеток. Подтверждено и сообщается (непатентные публикации с 3 по 5), что причиной кастрационно-резистентного рака предстательной железы также является мутация AR. В соответствии с мутацией в AR эстроген или сам антиандрогенный агент, который применяют в настоящее время, может функционировать как агонист AR в дополнение к андрогену.

[0004]

Бикалутамид представляет собой наиболее часто используемый антиандрогенный агент и демонстрирует ингибирующее действие при гормон-чувствительном раке предстательной железы как антагонист AR. Однако антиандрогенный агент, включающий бикалутамид, который применяют для антиандрогенной терапии, не является эффективным против кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Основная причина состоит в следующем: так как AR сверхэкспрессирован при кастрационно-резистентном раке предстательной железы, AR-антагонистическая активность не полностью выражена и проявляется AR-агонистическая активность (непатентные публикации 6 и 7). Таким образом, для ингибирования сверхэкспрессированного AR при кастрационно-резистентном раке предстательной железы требуется антиандрогенный агент, обладающий более сильной AR-антагонистической активностью, чем антиандрогенный агент, применяемый в настоящее время и не обладающий AR-агонистической активностью. Кроме того, так как антиандрогенный агент также оказывает действие по снижению AR экспрессии, он может представлять собой более эффективный терапевтический агент для лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

[0005]

В прототипах описан 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин как ингибитор ванилоидного рецептора 1 (VR1) (патентные публикации с 1 по 3). В патентной публикации 1 раскрыто бициклогетероариламинное соединение, применимое для лечения боли, воспалительной гиперальгезии, гиперактивного мочевого пузыря и недержания мочи на основании ингибирования рецептора VR1. Кроме того, в патентных публикациях 2 и 3 раскрыто бициклогетероариламинное соединение, применимое, например, для лечения воспалительной боли, и описаны экспериментальные данные для термической гипералгезии. Однако соединение, имеющее цианобензол в 7 положении 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидина, не описано ни в одной из этих патентных публикаций с 1 по 3. Кроме того, отсутствуют описания, касающиеся данных по противоопухолевому эффекту, и вообще не описана AR-антагонистическая активность или активность по снижению AR экспрессии.

Список цитирования

Патентная литература

[0006]

Патентная публикация 1: WO 2006/062981

Патентная публикация 2: WO 2005/066171

Патентная публикация 3: WO 2006/118598

Непатентная литература

[0007]

Непатентная публикация 1: Koivisto P и др. «Androgen receptor gene amplification: a possible molecular mechanism for androgen deprivation therapy failure in prostate cancer», Cancer Res 57: 314-319, 1997.

Непатентная публикация 2: Gregory CW и др. «Androgen receptor stabilization in recurrent prostate cancer is associated with hypersensitivity to low androgen», Cancer Res 61: 2892-2898, 2001.

Непатентная публикация 3: Taplin ME и др. «Mutation of the androgen-receptor gene in metastatic androgen-independent prostate cancer», N Engl J Med 332: 1393-1398, 1995.

Непатентная публикация 4: Zhao XY и др. «Glucocorticoids can promote androgen-independent growth of prostate cancer cells through a mutated androgen receptor», Nat Med 6: 703-706, 2000.

Непатентная публикация 5: Tan J и др. «Dehydroepiandrosterone activates mutant androgen receptors expressed in the androgen-dependent human prostate cancer xenograft CWR22 and LNCaP cells», моль Endocrinol 11: 450-459, 1997.

Непатентная публикация 6: Charlie D Chen и др. «Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy», Nature Medicine 10:33-39, 2004.

Непатентная публикация 7: Takahito Hara и др. «Novel Mutations of Androgen Receptor: A Possible Mechanism of Bicalutamide Withdrawal Syndrome», Cancer Res 63: 149-153, 2003.

Сущность изобретения

Проблемы, подлежащие решению посредством данного изобретения.

[0008]

Настоящее изобретение касается нового тетрагидропиридопиримидинового соединения, которое обладает более сильной антагонистической активностью относительно AR, сверхэкспрессированных при кастрационно-резистентном раке предстательной железы, чем принятый в настоящее время антиандрогенный агент, такой как бикалутамид, не демонстрирует агонистической активности относительно AR и обладает активностью по снижению степени экспрессии AR, или его фармацевтически приемлемой соли.

Средства решения проблем.

[0009]

В результате интенсивных исследований заявители настоящего изобретения обнаружили новую группу соединений, имеющих 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин в качестве базовой структуры, группу, представленную -NHR, в положении 4 и цианобензол в положении 7. Соединения данной группы обладают антагонистической активностью, но не обладают агонистической активностью относительно AR и в дополнение к эффективности в отношении клеток, в которых экспрессируется AR, они оказывают сильное действие по ингибированию пролиферации клеток, в которых сверхэкспрессирован AR. Кроме того, соединения данной группы в дополнение к антагонистической активности относительно AR обладают активностью по снижению экспрессии AR и демонстрируют противоопухолевый эффект на модели мышей, несущих раковую опухоль при кастрационно-резистентном раке предстательной железы. Таким образом, заявители настоящего изобретения обнаружили, что соединения данной группы эффективны в качестве фармацевтического агента для лечения рака, и, следовательно, настоящее изобретение выполнено.

[0010]

Таким образом, настоящее изобретение касается следующих пунктов с [1] по [22].

[0011]

[1] Тетрагидропиридопиримидиновое соединение, представленное следующей формулой (I):

(I)

[в формуле

X обозначает атом водорода или галоген-C_1-3 алкильную группу;

R обозначает C_6-14 арильную группу, которая является замещенной R¹ и одновременно может быть замещенной R², или 5- или 6-членную гетероарильную группу, которая является замещенной R¹ и одновременно может быть замещенной R²;

R¹ обозначает атом водорода, фенильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, гидрокси-C_3-7 циклоалкильную группу, C_1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещенной Ra, C_3-7 циклоалкиламиносульфонильную группу, (3-7)-членную моноциклическую гетероциклоалкилсульфонильную группу, галоген-C_1-3 алкоксикарбониламиногруппу, галоген-C_1-3 алкилкарбониламиногруппу, (3-7)-членную моноциклическую гетероциклоалканкарбонильную группу, замещенную гидрокси-C_1-6 алкильной группой, или -(CH₂)_n-C(=O)-NHRf;

R² обозначает атом водорода, атом галогена или галоген-C_1-3 алкильную группу;

Ra обозначает C_1-6 алкилпиразолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу или C_1-6 алкилсульфонилпиперазинильную группу;

Rf обозначает галоген-C_1-3 алкильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, гидрокси-C_3-7 циклоалкильную группу, гидрокси-C_3-7 циклоалкил-C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкильную группу, замещенную Rfa;

Rfa обозначает C_1-6 алкилпиразолильную группу, галоген-C_1-3 алкилтиазолильную группу, оксадиазолильную группу или галоген-C_1-3 алкилоксадиазолильную группу; и

n равно целому числу от 0 до 3]

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0012]

[2] Соединение по пункту [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где X обозначает атом хлора, атом брома или трифторметильную группу.

[0013]

[3] Соединение по пункту [1] или [2] или его фармацевтически приемлемая соль, где n равно 0 или 1.

[0014]

[4] Соединение по любому из пунктов с [1] по [3] или его фармацевтически приемлемая соль, где R выбран из группы, включающей следующие радикалы:

[0015]

[5] Соединение по любому из пунктов с [1] по [4] или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ обозначает атом водорода, фенильную группу, гидроксиэтильную группу, гидроксиизопропильную группу, гидроксициклопропильную группу, гидроксициклобутильную группу, метоксигруппу, изопропоксигруппу, этоксигруппу, замещенную метилпиразолильной группой, этоксигруппу, замещенную триазолильной группой, 2-метилпропоксигруппу, замещенную триазолильной группой, 2-метилпропоксигруппу, замещенную тетразолильной группой, н-пропоксигруппу, замещенную метилсульфонилпиперазинильной группой, циклопропиламиносульфонильную группу, 1,4-оксазепанилсульфонильную группу, 2,2,2-трифторэтоксикарбониламиногруппу, 2,2,2-трифторэтилкарбониламиногруппу, пиперидинкарбонильную группу, замещенную гидроксиизопропильной группой или -(CH₂)_n-C(=O)-NHRf;

Rf обозначает 2,2-дифторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, гидрокси-2-метилпропильную группу, гидроксициклогексильную группу, гидроксициклопропилметильную группу, метильную группу, замещенную трифторметилтиазолильной группой, этильную группу, замещенную метилтиазолильной группой, этильную группу, замещенную оксадиазолильной группой или этильную группу, замещенную трифторметилоксазолильной группой; и

n равно 0 или 1.

[0016]

[6] Соединение по любому из пунктов с [1] по [5] или его фармацевтически приемлемая соль, где R выбран из группы, включающей следующие радикалы:

(в формуле R¹ обозначает атом водорода);

(в формуле

R¹ обозначает -(CH₂)_n-C(=O)-NHRf,

Rf обозначает метильную группу, замещенную Rfa, или этильную группу, замещенную Rfa,

Rfa обозначает метилпиразолильную группу или оксадиазолильную группу, и

n равно 0);

(в формуле

R¹ обозначает фенильную группу, гидроксиэтильную группу, гидроксиизопропильную группу, метоксигруппу, изопропоксигруппу, этоксигруппу, замещенную метилпиразолильной группой или н-пропоксигруппу, замещенную метилсульфонилпиперазинильной группой);

(в формуле

R¹ обозначает гидроксиизопропильную группу, гидроксициклопропильную группу, гидроксициклобутильную группу, изопропоксигруппу, этоксигруппу, замещенную триазолильной группой, 2-метилпропоксигруппу, замещенную триазолильной группой, 2-метилпропоксигруппу, замещенную тетразолильной группой, циклопропиламиносульфонильную группу, 2,2,2-трифторэтоксикарбониламиногруппу, 2,2,2-трифторэтилкарбониламиногруппу или -(CH₂)_n-C(=O)-NHRf,

R² обозначает атом водорода, атом фтора или атом хлора,

Rf обозначает 2,2-дифторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, метильную группу, замещенную Rfa, или этильную группу, замещенную Rfa;

Rfa обозначает трифторметилтиазолильную группу, оксадиазолильную группу, или трифторметилоксадиазолильную группу, и

n равно 0 или 1);

(в формуле

R¹ обозначает гидроксиизопропильную группу, 1,4-оксазепанилсульфонильную группу или -(CH₂)_n-C(=O)-NHRf,

R² обозначает атом водорода или трифторметильную группу,

Rf обозначает 2,2,2-трифторэтильную группу или этильную группу, замещенную Rfa,

Rfa обозначает оксадиазолильную группу, и

n равно 0);

(в формуле

R¹ обозначает гидроксиизопропильную группу или -(CH₂)_n-C(=O)-NHRf,

Rf обозначает 2,2-дифторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, гидрокси-2-метилпропильную группу, гидроксициклогексильную группу, гидроксициклопропилметильную группу, и

n равно 0);

(в формуле

R¹ обозначает -(CH₂)_n-C(=O)-NHRf,

Rfa обозначает гидрокси-2-метилпропильную группу, и

n равно 0);

(в формуле

R¹ обозначает -(CH₂)_n-C(=O)-NHRf,

Rfa обозначает гидрокси-2-метилпропильную группу, и

n равно 0);

(в формуле

R¹ обозначает -(CH₂)_n-C(=O)-NHRf,

Rf обозначает 2,2,2-трифторэтильную группу, и

n равно 0);

(в формуле

R¹ обозначает пиперидинкарбонильную группу, замещенную гидроксиизопропильной группой; и

(в формуле

R¹ обозначает пиперидинкарбонильную группу, замещенную гидроксиизопропильной группой).

[0017]

[7] Соединение по любому из пунктов с [1] по [5] или его фармацевтически приемлемая соль, где

X обозначает атом хлора, атом брома или трифторметильную группу; и

R выбран из группы, включающей следующие радикалы:

R¹ обозначает атом водорода, фенильную группу, гидрокси-C_1-4 алкильную группу, гидрокси-C_3-5 циклоалкильную группу, C_1-4 алкоксигруппу, которая может быть замещенной Ra, C_3-5 циклоалкиламиносульфонильную группу, 7-членную моноциклическую гетероциклоалкилсульфонильную группу, фтор-C_1-3 алкоксикарбониламиногруппу, фтор-C_1-3 алкилкарбониламиногруппу, 6-членную моноциклическую гетероциклоалканкарбонильную группу, замещенную гидрокси-C_1-4 алкильной группой или -(CH₂)_n-C(=O)-NHRf;

R² обозначает атом водорода, атом фтора, атом хлора или трифторметильную группу;

Ra обозначает C_1-4 алкилпиразолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу или C_1-4 алкилсульфонилпиперазинильную группу;

Rf обозначает фтор-C_1-3 алкильную группу, гидрокси-C_1-4 алкильную группу, гидрокси-C_3-5 циклоалкильную группу, гидрокси-C_3-5 циклоалкил-C_1-4 алкильную группу или C_1-4 алкильную группу, замещенную Rfa;

Rfa обозначает C_1-4 алкилпиразолильную группу, фтор-C_1-3 алкилтиазолильную группу, оксадиазолильную группу или фтор-C_1-3 алкилоксадиазолильную группу; и

n равно 0 или 1.

[0018]

[8] Соединение по пункту [7] или его фармацевтически приемлемая соль, где

X обозначает атом хлора, атом брома или трифторметильную группу; и

R выбран из группы, включающей следующие радикалы:

R¹ обозначает атом водорода, фенильную группу, гидроксиэтильную группу, гидроксиизопропильную группу, гидроксициклопропильную группу, гидроксициклобутильную группу, метоксигруппу, изопропоксигруппу, этоксигруппу, замещенную метилпиразолильной группой, этоксигруппу, замещенную триазолильной группой, 2-метилпропоксигруппу, замещенную триазолильной группой, 2-метилпропоксигруппу, замещенную тетразолильной группой, н-пропоксигруппу, замещенную метилсульфонилпиперазинильной группой, циклопропиламиносульфонильную группу, 1,4-оксазепанилсульфонильную группу, 2,2,2-трифторэтоксикарбониламиногруппу, 2,2,2-трифторэтилкарбониламиногруппу, пиперидинкарбонильную группу, замещенную гидроксиизопропильной группой, или -(CH₂)_n-C(=O)-NHRf;

R² обозначает атом водорода, атом фтора, атом хлора или трифторметильную группу;

Rf обозначает 2,2-дифторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, гидрокси-2-метилпропильную группу, гидроксициклогексильную группу, гидроксициклопропилметильную группу, метильную группу, замещенную трифторметилтиазолильной группой, этильную группу, замещенную метилтиазолильной группой, этильную группу, замещенную оксадиазолильной группой, или этильную группу, замещенную трифторметильной группой; и

n равно 0 или 1.

[0019]

[9] Соединение по пункту [8] или его фармацевтически приемлемая соль, где

X обозначает атом хлора или трифторметильную группу; и

R выбран из группы, включающей следующие радикалы:

R¹ обозначает атом водорода, гидроксиизопропильную группу, изопропоксигруппу, 2-метилпропоксигруппу, замещенную тетразолильной группой, н-пропоксигруппу, замещенную метилсульфонилпиперазинильной группой, 1,4-оксазепанилсульфонильную группу, пиперидинкарбонильную группу, замещенную гидроксиизопропильной группой, или -(CH₂)_n-C(=O)-NHRf;

R² обозначает атом водорода или атом фтора;

Rf обозначает 2,2,2-трифторэтильную группу, гидрокси-2-метилпропильную группу, метильную группу, замещенную трифторметилтиазолильной группой, этильную группу, замещенную оксадиазолильной группой, или этильную группу, замещенную трифторметилоксадиазолильной группой; и

n равно 0.

[0020]

[10] Соединение по пункту [1] или его фармацевтически приемлемая соль, которая выбрана из группы, включающей следующие соединения с (1) по (19):

(1) 4-(4-((1,2,4-тиадиазол-5-ил)амино)-5,6-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(8H)-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил;

(2) 4-(4-((4-изопропоксифенил)амино)-5,6-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(8H)-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил;

(3) 4-(4-((6-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил)амино)-5,6-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(8H)-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил;

(4) 2-хлор-4-(4-((6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридазин-3-ил)амино)-5,6-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(8H)-ил)бензонитрил;

(5) 4-(4-((5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил)амино)-5,6-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(8H)-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил;

(6) 2-хлор-4-(4-((5-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-2-ил)амино)-5,6-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(8H)-ил)бензонитрил;

(7) 4-(4-((6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридазин-3-ил)амино)-5,6-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(8H)-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил;

(8) 6-((7-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-(2,2,2-трифторэтил)никотинамид;

(9) 4-(4-((6-изопропоксипиридин-3-ил)амино)-5,6-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(8H)-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил;

(10) 4-(4-((6-(2-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)пропокси)пиридин-3-ил)амино)-5,6-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(8H)-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил;

(11) 4-(4-((5-(2-метил-2-(1H-тетразол-1-ил)пропокси)пиридин-2-ил)амино)-5,6-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(8H)-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил;

(12) 4-(4-((4-(3-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропокси)фенил)амино)-5,6-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(8H)-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил;

(13) 4-(4-((5-((1,4-оксазепан-4-ил)сульфонил)тиазол-2-ил)амино)-5,6-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(8H)-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил;

(14) 6-((7-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиридазин-3-карбоксамид;

(15) 2-((7-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиримидин-5-карбоксамид;

(16) 6-((7-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-((4-(трифторметил)тиазол-2-ил)метил)никотинамид;

(17) (R)-N-(1-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)-6-((7-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)никотинамид;

(18) (R)-6-((7-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)-N-(1-(5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)этил)никотинамид и

(19) 4-(4-((5-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-карбонил)оксазол-2-ил)амино)-5,6-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(8H)-ил)-2-(трифторметил)бензонитрил.

[0021]

[11] Антиандрогенный агент, содержащий в качестве активного ингредиента тетрагидропиридопиримидиновое соединение по любому из пунктов с [1] по [10] или его фармацевтически приемлемую соль.

[0022]

[12] Противоопухолевый агент, содержащий в качестве активного ингредиента тетрагидропиридопиримидиновое соединение по любому из пунктов с [1] по [10] или его фармацевтически приемлемую соль.

[0023]

[13] Фармацевтический агент, содержащий в качестве активного ингредиента тетрагидропиридопиримидиновое соединение по любому из пунктов с [1] по [10] или его фармацевтически приемлемую соль.

[0024]

[14] Фармацевтическая композиция, содержащая тетрагидропиридопиримидиновое соединение по любому из пунктов с [1] по [10] или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

[0025]

[15] Применение тетрагидропиридопиримидинового соединения по любому из пунктов с [1] по [10] или его фармацевтически приемлемой соли для получения антиандрогенного агента.

[0026]

[16] Применение тетрагидропиридопиримидинового соединения по любому из пунктов с [1] по [10] или его фармацевтически приемлемой соли для получения противоопухолевого агента.

[0027]

[17] Применение тетрагидропиридопиримидинового соединения по любому из пунктов с [1] по [10] или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтического агента.

[0028]

[18] Тетрагидропиридопиримидиновое соединение по любому из пунктов с [1] по [10] или его фармацевтически приемлемая соль для применения с целью ингибирования андрогенной активности.

[0029]

[19] Тетрагидропиридопиримидиновое соединение по любому из пунктов с [1] по [10] или его фармацевтически приемлемая соль для применения с целью лечения опухоли.

[0030]

[20] Тетрагидропиридопиримидиновое соединение по любому из пунктов с [1] по [10] или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве фармацевтического агента.

[0031]

[21] Способ ингибирования андрогенной активности, включающий введение эффективного количества тетрагидропиридопиримидинового соединения по любому из пунктов с [1] по [10] или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом субъекту.

[0032]

[22] Способ лечения опухоли, включающий введение эффективного количества тетрагидропиридопиримидинового соединения по любому из пунктов с [1] по [10] или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом субъекту.

Эффекты изобретения

[0033]

Новое тетрагидропиридопиримидиновое соединение по настоящему изобретению или его соль демонстрирует антагонистическую активность относительно андрогенного рецептора (AR) и является эффективным для лечения нарушения, связанного с активацией AR. Примеры нарушений, связанных с активацией AR, включают опухоль, метастатическое заболевание костей, простатическую гиперплазию, вульгарные угри, себорею, гипертрихоз, андрогенную алопецию, преждевременное половое созревание и синдром вирилизации. Примеры опухолей включают рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак мочевого пузыря, рак матки, рак поджелудочной железы и гепатоцеллюлярный рак.

Описание вариантов осуществления

[0034]

Как здесь описано, примеры «атома галогена» включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

[0035]

Как здесь описано, термин «C_1-6 алкильная группа» определяет линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и и их примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, 2-метилпропильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопропенильную группу, трет-пентильную группу, неопентильную группу, н-гексильную группу и тексильную группу. Кроме того, как здесь описано, термины «C_1-4 алкильная группа» и «C_1-3 алкильная группа» каждый обозначает среди вышеупомянутых «C_1-6 алкильных групп» алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода или от 1 до 3 атомов углерода.

[0036]

Как здесь описано, термин «галоген-C_1-3 алкильная группа» обозначает упоминаемую выше C_1-3 алкильную группу, которая замещена 1-7 атомами галогена, которые описаны выше. Примеры «галоген-C_1-3 алкильной группы» включают фтор-C_1-3 алкильную группу и хлор-C_1-3 алкильную группу, например, фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, трихлорметильную группу, 2-фторэтильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу, монофтор-н-пропильную группу, перфтор-н-пропильную группу и перфторизопропильную группу.

[0037]

Как здесь описано, термин «C_6-14 арильная группа» обозначает арильную группу, имеющую от 6 до 14 атомов углерода, и их примеры включают фенильную группу, нафтильную группу, антраценильную группу, фенантрильную группу и флуоренильную группу.

[0038]

Как здесь описано, термин «гетероарильная группа» обозначает моноциклическую или полициклическую группу, имеющую ароматичность с 1-4 гетероатомами, выбранными из группы, включающей атомы кислорода, азота и серы. Примеры гетероарильной группы включают фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, диазолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, оксазолильную группу, оксадиазолильную группу, триазинильную группу, тиазолильную группу, тиадиазолилную группу, изоксазолильную группу, изотиазолильную группу, пиридинильную группу, пиразинильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, индолильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, бензо[b]тиенильную группу, бензимидазолильную группу, бензотиазолильную группу и бензоксазолильную группу.

[0039]

Как здесь описано, термин «гидрокси-C_1-6 алкильная группа» обозначает упоминаемую выше C_1-6 алкильную группу, которая замещена 1-3 гидроксильными группами. Примеры «гидрокси-C_1-6 алкильной группы» включают гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 1,2-дигидроксиэтильную группу, 1-гидроксипропильную группу, 1,2-дигидроксипропильную группу, 1,2,3-тригидроксипропильную группу, 1-гидроксибутильную группу, 2-гидроксипропан-2-ильную группу и 2-гидрокси-2-метилпропильную группу.

[0040]

Как здесь описано, термин «C_3-7 циклоалкильная группа» обозначает циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 7 атомов углерода, и ее примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и циклогептильную группу.

[0041]

Как здесь описано, термин «гидрокси-C_3-7 циклоалкильная группа» обозначает упоминаемую выше C_3-7 циклоалкильную группу, которая замещена 1-3 гидроксильными группами. Примеры «гидрокси-C_3-7 циклоалкильной группы» включают 1-гидроксициклопропильную группу, 2-гидроксициклопропильную группу, 1,2-дигидроксициклопропильную группу, 1,2,3-тригидроксициклопропильную группу, 1-гидроксициклобутильную группу, 1-гидроксициклопентильную группу, 1-гидроксициклогексильную группу и 4-гидроксициклогексильную группу.

[0042]

Как здесь описано, термин «C_1-6 алкоксигруппа» обозначает линейную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и ее примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, 2-метилпропоксигруппу (изобутоксигруппу), втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, трет-пентилоксигруппу, неопентилоксигруппу, н-гексилоксигруппу и тексилоксигруппу. Кроме того, как здесь описано, термины «C_1-4 алкоксигруппа» и «C_1-3 алкоксигруппа» каждый обозначает среди вышеупомянутых «C_1-6 алкоксигрупп» алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода или от 1 до 3 атомов углерода.

[0043]

Как здесь описано, термин «галоген-C_1-3 алкоксигруппа» обозначает упоминаемую выше C_1-3 алкоксигруппу, которая замещена 1-7 атомами галогенов, которые описаны выше. Примеры «галоген-C_1-3 алкоксигруппы» включают фтор-C_1-3 алкоксигруппу и хлор-C_1-3 алкоксигруппу, например, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трихлорметоксигруппу, 2-фторэтоксигруппу, 2,2-дифторэтоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 2,2,2-трихлорэтоксигруппу, монофтор-н-пропоксигруппу, перфтор-н-пропоксигруппу и перфторизопропоксигруппу.

[0044]

Как здесь описано, термин «C_3-7 циклоалкиламиносульфонильная группа» обозначает сульфонильную группу, имеющую аминогруппу, замещенную одной C_3-7 циклоалкильной группой, описанной выше. Примеры «C_3-7 циклоалкиламиносульфонильной группы» включают циклопропиламиносульфонильную группу, циклобутиламиносульфонильную группу и циклопентиламиносульфонильную группу.

[0045]

Как здесь описано, термин «гетероциклоалкильная группа» обозначает (3-7)-членную моноциклическую алкильную группу, которая вместо атомов углерода имеет от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом кислорода, азота и серы. Примеры такой группы включают азиридинильную группу, азетидинильную группу, пирролидинильную группу, оксазолидинильную группу, тиазолидинильную группу, тетрагидрофуранильную группу, тетрагидротиофенильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолиногруппу, тиоморфолиногруппу, оксазиналильную группу, тиазиналильную группу, азепанильную группу, диазепанильную группу и оксазепанильную группу.

[0046]

Как здесь описано, термин «гетероциклоалкилсульфонильная группа» обозначает сульфонильную группу, замещенную упоминаемой выше гетероциклоалкильной группой. Примеры «гетероциклоалкилсульфонильной группы» включают пиперидин-1-илсульфонильную группу, морфолиносульфонильную группу, 1,4-тиазепам-4-илсульфонильную группу и 1,4-оксазепанилсульфонильную группу.

[0047]

Как здесь описано, термин «галоген-C_1-3 алкоксикарбониламиногруппа» обозначает аминогруппу, которая замещена одной галоген-C_1-3 алкоксикарбонильной группой, и термин «галоген-C_1-3 алкоксикарбонильная группа» обозначает карбонильную группу, которая замещена упоминаемой выше галоген-C_1-3 алкоксигруппой. Примеры «галоген-C_1-3 алкоксикарбониламиногруппы» включают трифторметоксикарбониламиногруппу, трихлорметоксикарбониламиногруппу, 2-фторэтоксикарбониламиногруппу, 2,2-дифторэтоксикарбониламиногруппу и 2,2,2-трифторэтоксикарбониламиногруппу.

[0048]

Как здесь описано, термин «галоген-C_1-3 алкилкарбониламиногруппа» обозначает аминогруппу, которая замещена одной галоген-C_1-3 алкилкарбонильной группой, и термин «галоген-C_1-3 алкилкарбонильная группа» обозначает карбонильную группу, которая замещена упоминаемой выше галоген-C_1-3 алкильной группой. Примеры «галоген-C_1-3 алкилкарбониламиногруппы» включают трифторметилкарбониламиногруппу, трихлорметилкарбониламиногруппу, 2-фторэтилкарбониламиногруппу, 2,2-дифторэтилкарбониламиногруппу и 2,2,2-трифторэтилкарбониламиногруппу.

[0049]

Как здесь описано, термин «гетероциклоалканкарбонильная группа» обозначает карбонильную группу, которая замещена упоминаемой выше гетероциклоалкильной группой, и ее примеры включают 4-пиперидин-1-карбонильную группу, 4-пиперазин-1-карбонильную группу, азиридин-1-карбонильную группу и морфолин-4-карбонильнгую группу.

[0050]

Как здесь описано, термин «C_1-6 алкилпиразолильная группа» обозначает пиразолильную группу, которая замещена одной C_1-6 алкильной группой, описанной выше, и примеры «C_1-6 алкилпиразолильной группы» включают 1-метил-1H-пиразол-5-ильную группу, 1-этил-1H-пиразол-5-ильную группу, 1-пропил-1H-пиразол-5-ильную группу, 1-метил-1H-пиразол-3-ильную группу и 1-метил-1H-пиразол-4-ильную группу.

[0051]

Как здесь описано, термин «C_1-6 алкилсульфонилпиперазинильная группа» обозначает пиперазинильную группу, которая замещена одной C_1-6 алкилсульфонильной группой, и термин «C_1-6 алкилсульфонильная группа» обозначает сульфонильную группу, замещенную упоминаемой выше C_1-6 алкильной группой. Примеры «C_1-6 алкилсульфонилпиперазинильной группы» включают 4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ильную группу, 4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ильную группу, 4-(пропилсульфонил)пиперазин-1-ильную группу, 4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ильную группу, 4-(метилсульфонил)пиперазин-2-ильную группу и 4-(метилсульфонил)пиперазин-3-ильную группу.

[0052]

Как здесь описано, термин «гидрокси-C_3-7 циклоалкил-C_1-6 алкильная группа» обозначает упоминаемую выше C_1-6 алкильную группу, которая замещена одной гидрокси-C_3-7 циклоалкильной группой, описанной выше, и примеры «гидрокси-C_3-7 циклоалкил-C_1-6 алкильной группы» включают (1-гидроксициклопропил)метильную группу, (1-гидроксициклобутил)метильную группу, 2-(1-гидроксициклопропил)этильную группу, (1,2-дигидроксициклопропил)метильную группу и (1,2,3-тригидроксициклопропил)метильную группу.

[0053]

Как здесь описано, термин «галоген-C_1-3 алкилтиазолильная группа» обозначает тиазолильную группу, которая замещена одной галоген-C_1-3 алкильной группой, описанной выше, и их примеры включают 4-(трифторметил)тиазол-2-ильную группу, 5-(трифторметил)тиазол-2-ильную группу, 4-(трихлорметил)тиазол-2-ильную группу и 4-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-2-ильную группу.

[0054]

Как здесь описано, термин «галоген-C_1-3 алкилоксадиазолильная группа» обозначает оксадиазолильную группу, которая замещена одной галоген-C_1-3 алкильной группой, описанной выше, и ее примеры включают 5-(трифторметил)-1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 5-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу, 5-(2-фторэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ильную группу и 4-(трифторметил)-1,2,3-оксазол-5-ильную группу.

[0055]

Как здесь описано, термин «фармацевтически приемлемая соль» может обозначать любое соединение в виде фармацевтически приемлемой соли, и ее примеры включают минеральную соль, такую как соль соляной кислоты, соль бромистоводородной кислоты, соль серной кислоты, соль азотной кислоты и соль фосфорной кислоты, и соль органической кислоты, например, соль уксусной кислоты, соль пропионовой кислоты, соль винной кислоты, соль фумаровой кислоты, соль малеиновой кислоты, соль янтарной кислоты, соль яблочной кислоты, соль лимонной кислоты, соль метансульфоновой кислоты, соль пара-толуолсульфоновой кислоты и соль трифторуксусной кислоты.

[0056]

Как здесь описано, выражение «группа может быть замещена» замещающей группой означает состояние, в котором группа является замещенной замещающей группой или группа является незамещенной.

[0057]

Тетрагидропиридопиримидиновое соединение по настоящему изобретению или его соль характеризуется тем, что оно имеет 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидиновый каркас, в положении 4 каркаса присутствует группа, представленная формулой -NHR (R определен ниже), и в положении 7 присутствует цианобензол. В положении 4 присутствует цианогруппа, и в положении 3 цианобензола присутствует специфическая группа X (X определен ниже). Тетрагидропиридопиримидиновое соединение по настоящему изобретению или его соль обладает антагонистической активностью относительно андрогенного рецептора (AR) и демонстрирует противоопухолевый эффект. Между тем, соединение, имеющее вместо 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3