Гетероарильные соединения и их применение

Гетероарильные соединения и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании заявки на патент США №12/648,693, поданной 29 декабря 2009 года, которая является частичным продолжением заявки на патент США №12/492,180, поданной 26 июня 2009 года, которая испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/076,450, поданной 27 июня 2008 года, предварительной заявки на патент США №61/148,388, поданной 29 января 2009 года, и предварительной заявки на патент США №61/170,874, поданной 20 апреля 2009 года, содержание каждой из которых полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Область техники

[0002] Настоящее изобретение относится к соединениям, подходящим для применения в качестве ингибиторов протеинкиназ. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтически приемлемые композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению и способы применения указанных композиций в лечении различных заболеваний.

Уровень техники

[0003] Поиску новых терапевтических агентов в последние годы в значительной степени способствовало лучшее понимание структуры ферментов и других биомолекул, связанных с заболеваниями. Одним из важных классов ферментов, который интенсивно исследовался, являются протеинкиназы.

[0004] Протеинкиназы составляют обширное семейство структурно близких ферментов, ответственных за регуляцию разнообразных процессов передачи сигнала в клетке. Считается, что протеинкиназы произошли от общего гена-прародителя, поскольку они обладают общностью структуры и каталитической функции. Почти все киназы содержат каталитический домен размером 250-300 аминокислот. Киназы можно разделить на семейства в зависимости от фосфорилируемых ими субстратов (например, протеин-тирозин, протеин-серин/треонин, липидкиназы, и т.д.).

[0005] В целом, протеинкиназы опосредуют внутриклеточную передачу сигнала путем осуществления переноса фосфатной группы с нуклеозид-трифосфата на белок-акцептор, участвующий в передаче сигнала. Указанные события фосфорилирования действуют как молекулярные переключатели типа вкл./выкл., которые могут модулировать или регулировать биологическую функцию белка-мишени. В конечном счете, данные события фосфорилирования запускаются в ответ на внеклеточные и другие стимулы. Примеры таких стимулов включают сигналы из внешней среды и стрессовые сигналы (например, осмотический шок, тепловой шок, ультрафиолетовое излучение, бактериальный эндотоксин и H₂O₂), цитокины (например, интерлейкин-1 (IL-1) и фактор некроза опухолей α (TNF-α) и факторы роста (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов GM-CSF) и фактор роста фибробластов (FGF)). Внеклеточные стимулы могут влиять на один или более клеточных ответов, связанных с ростом, миграцией, дифференцировкой клеток, секрецией гормонов, активацией факторов транскрипции, сокращением мышц, метаболизмом глюкозы, контролем синтеза белка и регуляцией клеточного цикла.

[0006] Многие заболевания связаны с аномальными клеточными ответами, запускаемыми событиями, опосредуемыми протеинкиназами, как описано выше. Указанные заболевания включают, но не ограничиваются перечисленными: аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, заболевания, связанные с нарушением метаболизма, неврологические и нейродегенеративные заболевания, рак, сердечнососудистые заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера и заболевания, связанные с гормонами. Соответственно, сохраняется потребность в поиске ингибиторов протеинкиназ, которые можно применять в качестве терапевтических агентов.

Краткое описание изобретения

[0007] Было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые композиции, содержащие указанные соединения, могут действовать как ингибиторы одной или более протеинкиназ. Такие соединения имеют общую формулу I-a и I-b:

или представляют собой фармацевтически приемлемую соль соединения с такой формулой, при этом Кольцо A, Кольцо B, m, p, R^x, R^y, R^v, W¹, W² и R¹ определены в настоящем тексте.

[0008] Соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые композиции, содержащие указанные соединения, могут применяться для лечения различных заболеваний, расстройств или состояний, связанных с аномальными клеточными ответами, запускаемыми событиями, опосредуемыми протеинкиназами. Такие заболевания, расстройства или состояния включают заболевания, нарушения или состояния, описанные в настоящем тексте.

[0009] Соединения согласно настоящему изобретению также можно применять для исследования киназ в биологических и патологических явлениях, в исследовании путей внутриклеточной передачи сигнала, опосредуемых такими киназами, и в сравнительной оценке новых ингибиторов киназ.

Краткое описание графических материалов

На Фигуре 1 показана зависимость доза - ответ для ингибирования фосфо-фосфолипазы гамма 2 (p-plc γ 2) соединением I-2 в клетках Ramos; и результаты, полученные для соединения I-2 в эксперименте с промывкой.

На Фигуре 2 показана зависимость доза - ответ для ингибирования p-plc γ 2 соединением I-4 в клетках Ramos; и результаты, полученные для соединения I-4 в эксперименте с промывкой.

На Фигуре 3 показана зависимость доза - ответ для ингибирования p-plc γ 2 соединением I-7 в клетках Ramos; и результаты, полученные для соединения I-7 в эксперименте с промывкой.

На Фигуре 4 показана зависимость доза - ответ для ингибирования p-plc γ 2 соединением I-35 в клетках Ramos.

На Фигуре 5 показана зависимость доза - ответ для ингибирования p-plc γ 2 соединением I-38 в клетках Ramos.

На Фигуре 6 показаны результаты MC анализа, подтверждающие ковалентную модификацию киназы TEC в положении Cys449 под действием соединения I-2.

На Фигуре 7 показаны результаты MC анализа, подтверждающие ковалентную модификацию киназы TEC в положении Cys449 под действием соединения I-4.

На Фигуре 8 показаны результаты MC анализа, подтверждающие ковалентную модификацию киназы TEC в положении Cys449 под действием соединения I-7.

На Фигуре 9 показаны результаты для соединения I-2 в эксперименте с промывкой в сравнении с результатами для соединения I-4 и соединения I-7 в том же эксперименте с промывкой в клетках HCC827, содержащих мутантный EGFR с делецией.

На Фигуре 10 показаны результаты для соединения I-7 в эксперименте с промывкой в сравнении с результатами для контроля с EGF в клетках A431, содержащих EGFR дикого типа.

На Фигуре 11 показаны результаты МС анализа, подтверждающие ковалентную модификацию киназы JAK-3 в положении Cys909 под действием соединения I-7.

На Фигуре 12 показана зависимость доза - ответ для ингибирования P-Stat5 соединением I-2 в клетках CTLL-2, стимулированных IL-2; и зависимость доза - ответ для ингибирования P-JAK-3 соединением I-2 в клетках CTLL-2, стимулированных IL-2.

На Фигуре 13 показана зависимость доза - ответ для ингибирования P-Stat5 соединением I-4 в клетках CTLL-2, стимулированных IL-2; и зависимость доза - ответ для ингибирования P-JAK-3 соединением I-4 в клетках CTLL-2, стимулированных IL-2.

На Фигуре 14 показана зависимость доза - ответ для ингибирования P-Stat5 соединением I-7 в клетках CTLL-2, стимулированных IL-2.

На Фигуре 15 показаны результаты МС анализа, подтверждающие ковалентную модификацию ВТК под действием соединения I-7.

На Фигуре 16 показан Вестерн-блоттинг, демонстрирующий белок ВТК, доступный для соединения-зонда I-215 после обработки различными количествами соединения I-7.

На Фигуре 17 показан количественный анализ результатов Вестерн-блоттинга, показанного на Фигуре 16.

На Фигуре 18 показан Вестерн-блот эксперимента с промывкой с соединением I-7 и соединением-зондом I-215.

На Фигуре 19 показан количественный анализ результатов Вестерн-блоттинга, показанного на Фигуре 18.

На Фигуре 20 показана аминокислотная последовательность для ВТК (SEQ ID 1).

На Фигуре 21 показана аминокислотная последовательность для TEC (SEQ ID 2).

На Фигуре 22 показана аминокислотная последовательность для ITK (SEQ ID 3).

На Фигуре 23 показана аминокислотная последовательность для ВМХ (SEQ ID 4).

На Фигуре 24 показана аминокислотная последовательность для ТХК (SEQ ID 5).

На Фигуре 25 показана аминокислотная последовательность для JAK3 (SEQ ID 6).

Подробное описание некоторых вариантов осуществления

1. Общее описание соединений согласно настоящему изобретению

[0010] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I-a или I-b:

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

Кольцо A представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 8-10-членное бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членное бициклическое насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10 членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

Кольцо В представляет собой возможно замещенную группу, выбранную из следующих: фенил, 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 8-10-членное бициклическое насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 4-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, 7-10-членное бициклическое насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10 членное бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

R¹ представляет собой высокореакционноспособную группу;

R^y представляет собой водород, галоген, -CN, -CF₃, C_1-4 алифатическую группу. С_1-4 галогеналифатическую группу, -OR, -C(O)R или -C(O)N(R)₂;

каждая группа R независимо представляет собой водород или возможно замещенную группу, выбранную из следующих: C_1-6 алифатическая группа, фенил, 4-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

W¹ и W² каждый независимо представляет собой ковалентную связь или бивалентную C_1-3 алкиленовую группу, причем одно метиленовое звено в W¹ или W² возможно заменено на -NR²-, -N(R²)C(O)-, -C(O)N(R²)-, -N(R²)SO₂-, -SO₂N(R²)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- или -SO₂-;

R² представляет собой водород, возможно замещенную C_1-6 алифатическую группу или -C(O)R или:

R² и заместитель в Кольце A, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 4-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое конденсированное кольцо, или:

R² и R^y, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 4-7-членное частично ненасыщенное или ароматическое конденсированное кольцо;

m и p независимо равны 0-4; и

R^x и R^v независимо выбраны из -R, галогена, -OR, -O(CH₂)_qOR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R или -N(R)₂, где q равно 1-4; или:

R^x и R¹, если они одновременно присутствуют в Кольце B, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 5-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо содержит в качестве заместителей высокореакционноспособную группу и 0-3 группы, независимо выбранных из оксогруппы, галогена, -CN, или C_1-6 алифатической группы; или

R^v и R¹, если они одновременно присутствуют в Кольце A, взятые вместе с разделяющими их атомами, образуют 5-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо содержит в качестве заместителей высокореакционноспособную группу и 0-3 группы, независимо выбранных из оксогруппы, галогена, -CN или C_1-6 алифатической группы.

2. Соединения и определения

[0011] Соединения, составляющие суть этого изобретения, включают кратко описанные выше, и подробно описанные ниже с делением на классы, подклассы и виды. Данные ниже определения будут применяться во всех случаях, когда не указано иное. Для целей настоящего изобретения химические элементы указаны в соответствии с Периодической таблицей элементов, CAS-номенклатурой, «Справочником по химии и физике» (75-я ред.). Кроме того, общие принципы органической химии описаны в следующих изданиях: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999; «March’s Advanced Organic Chemistry», 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. & March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, вследствие чего оба издания полностью включены в настоящее описание посредством ссылки.

[0012] Термин "алифатический" или "алифатическая группа", используемый здесь, подразумевает углеводороды с линейной (т.е. неразветвленной) или разветвленной структурой, замещенные или незамещенные углеводородные цепи, полностью насыщенные или содержащие одно или несколько ненасыщенных звеньев; моноциклические или бициклические углеводороды, полностью насыщенные или содержащие одно или несколько ненасыщенных звеньев, но не являющиеся ароматическими (также называемыми здесь "карбоциклами" "циклоалифатическими" или "циклоалкилами") с одной точкой крепления к остальной части молекулы. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атома углерода. В других вариантах осуществления - 1-3 алифатических атома углерода; а также - 1-2 алифатических атома углерода. В некоторых вариантах осуществления термин "циклоалифатический" (или "карбоцикл" или "циклоалкил") подразумевает моноциклический C₃-C₆ углеводород, полностью насыщенный или содержащий одно или несколько ненасыщенных звеньев, но неароматический, имеющий одну точку крепления к остальной части молекулы. Подходящие алифатические группы включают (но не ограничиваются) линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их смешанные варианты, такие как (циклоалкил)алкильные, (циклоалкенил)алкильные или (циклоалкил)алкенильные.

[0013] Термин "низший алкил" относится к прямой или разветвленной C_1-4-алкильной группе. Примерами низших алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.

[0014] Термин "низший галоидалкил" относится к прямой или разветвленной C_1-4-алкильной группе, замещенной одним или несколькими атомами галогена.

[0015] Термин "гетероатом" означает одну или несколько атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (в том числе любые окисленные формы азота, серы, фосфора или кремния; кватернизованную форму любого азотистого основания; или заменяемую азотную группу гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

[0016] Термин "ненасыщенный", используемый в данном описании, означает, что группа содержит одно или несколько ненасыщенных звеньев.

[0017] В настоящем описании термин "бивалентная C_1-8 (или C_1-6) насыщенная или ненасыщенная, линейная или разветвленная углеводородная цепь" относится к бивалентным алкиленовым, алкениленовым и алкиниленовым цепям, прямым или разветвленным согласно данному здесь определению.

[0018] Термин "алкилен" относится к бивалентной алкильной группе. "Алкиленовая цепь" представляет собой полиметиленовую группу, т.е., -(CH₂)n-, где n - натуральное число, предпочтительно от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2, или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, в которой один или несколько атомов водорода метиленовой группы замещены. Подходящие заместители включают заместители алифатических групп, описанные ниже.

[0019] Термин "алкенилен" относится к бивалентной алкениловой группе. Замещенная алкениленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, содержащая по крайней мере одну двойную связь, в которой один или несколько атомов водорода замещены. Подходящие заместители включают заместители алифатических групп, описанные ниже.

[0020] В настоящем описании термин "циклопропиленил" подразумевает бивалентную циклопропильную группу следующей структуры: .

[0021] Термин "галоген" означает F, Cl, Br, или I.

[0022] Термин "арил", используемый самостоятельно или при описании фрагментов молекул, таких как "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим и бициклическим кольцевым системам, имеющим 5-14-членные кольца, в которых по крайней мере одно кольцо в системе является ароматическим, и каждое кольцо в системе состоит из 3-7 атомов. Термин "арил" может использоваться наравне с термином "арильное кольцо". В некоторых вариантах согласно настоящему изобретению понятие "арил" относится к ароматическим кольцевым системам, включающим (но не ограниченным ими) фенил, дифенил, нафтил, антрацил и т.п., и которые могут иметь один или несколько заместителей. Также понятие "арил", как оно понимается в настоящем документе, включает группу, в которой ароматическое кольцо сопряжено с одним или несколькими неароматическими, такими как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтидил и т.п.

[0023] Термины "гетероарил" и "гетероар-" используемые самостоятельно или при описании фрагментов молекул, например, "гетероаралкил", или "гетероаралкокси", - относятся к группам с 5-10 атомами в кольце, преимущественно с 5, 6 или 9 атомами в кольце, имеющих π-электронную систему из 6, 10, или 14 обобществленных электронов, и от одного до пяти гетероатомов помимо атомов углерода. Термин "гетероатом" подразумевает азот, кислород или серу, и включает любые окисленные формы азота или серы, и любые кватернизованные формы азотистых оснований. Гетероарильные группы включают, помимо прочего, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Используемые в настоящем описании понятия "гетероарил" и "гетероар-" также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо сопряжено с одним или несколькими арильными, циклоалифатическими или гетероциклическими кольцами, где радикал или точка крепления расположены в гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4H-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо-[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он. Гетероарильная группа может быть моно- или бициклической. Термин "гетероарил" может использоваться наравне с терминами "гетероарильное кольцо", "гетероарильная группа", или "гетероароматический", все эти термины включают кольца, которые возможно замещены. Термин "гетероаралкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, при этом алкильный и гетероарильный фрагменты независимо и возможно замещены.

[0024] В настоящем описании термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклический радикал" и "гетероциклическое кольцо" взаимозаменяемы и относятся к стабильным 5-7-членным моноциклическим или 7-10-членным бициклическим гетероциклическим фрагментам, насыщенным или частично ненасыщенным, и включающим помимо атомов углерода один или несколько и, предпочтительно, 1-4 гетероатома, как определено выше. Термин "азот" при использовании в отношении атома, входящего в состав кольца гетероцикла, включает замещенный азот. Например, в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, включающем 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, азот может быть в форме N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле) или -NH (как в пирролидиниле) или ⁺NR (как в N-замещенных пирролидинилах).

[0025] Гетероциклическое кольцо может присоединяться к боковой группе любого гетероатома или атома углерода, что приводит к формированию стабильной структуры; и любой атом кольца может быть возможно замещен. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. Термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклильное кольцо", "гетероциклическая группа", "гетероциклический фрагмент" и "гетероциклический радикал" являются взаимозаменяемыми в настоящем описании, и включают также группы, в которых гетероциклильное кольцо соединено с одним или несколькими арильными, гетероарильными или циклоалифатическими кольцами, такими как индолинильной, 3H-индолильной, хроманильное, фенантридинильное или тетрагидрохинолинильное, при этом радикал или точка крепления расположены в гетероциклильном кольце. Гетероциклильные группы могут быть моно- или бициклическими. Термин "гетероциклилалкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, в которой алкильный и гетероциклильный фрагменты независимо и возможно замещены.

[0026] В настоящем описании термин "частично ненасыщенный" относится к кольцевым фрагментам, которые содержат по крайней мере одну двойную или тройную связь. Термин "частично ненасыщенный" охватывает кольцевые структуры, имеющие несколько ненасыщенных участков, но не включает арильные или гетероарильные фрагменты в том смысле, в котором они определены здесь.

[0027] В настоящем описании соединения согласно настоящему изобретению могут содержать «возможно замещенные» фрагменты. В целом, термин «замещенный», предварен он термином «возможно» или нет, означает, что один или несколько атомов водорода указанного фрагмента замещены подходящим заместителем. Если не указано иное, «возможно замещенная» группа может быть многократно замещена подходящими группами в каждой из возможных для замещения позиций; при этом, если замещение возможно более чем в одной позиции, и существует несколько подходящих заместителей, выбранных из определенной группы, то эти заместители могут быть как одинаковыми, так и разными. Настоящим изобретением предусмотрены комбинации заместителей, предпочтительно приводящие к формированию стабильных или химически реализуемых соединений. Термин «стабильный», используемый в настоящем описании, относится к соединениям, которые не претерпевают существенных изменений в условиях, необходимых для их производства, определения и, в некоторых вариантах осуществления, их восстановления, очистки и использования с одной или несколькими описанными здесь целями.

[0028] Подходящие моновалентные заместители у атома углерода "возможно замещенной" группы независимо представляют собой галоген, -(CH₂)_0-4R^○; -(CH₂)_0-4OR^○; -O(CH₂)_0-4R^○, -O-(CH₂)_0-4C(O)OR^○; -(CH₂)_0-4CH(OR^○)₂; -(CH₂)_0-4SR^○; -(CH₂)_0-4Ph, который может быть замещен R°; -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph, который может быть замещен R°; -CH=CHPh, который может быть замещен R^○; -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-пиридил, который может быть замещен R^○; -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0-4N(R^○)₂; -(CH₂)_0-4N(R^○)C(O)R^○; -N(R^○)C(S)R^○; -(CH₂)_0-4N(R^○)C(O)NR^○₂; -N(R^○)C(S)NR^○₂; -(CH₂)_0-4N(R^○)C(O)OR^○; -N(R^○)N(R^○)C(O)R^○; -N(R^○)N(R^○)C(O)NR^○₂; -N(R^○)N(R^○)C(O)OR^○; -(CH₂)_0-4C(O)R^○; -C(S)R^○; -(CH₂)_0-4C(O)OR^○; -(CH₂)_0-4C(O)SR^○; -(CH₂)_0-4C(O)OSiR^○₃; -(CH₂)_0-4OC(O)R^○; -OC(O)(CH₂)_0-4SR^○, SC(S)SR^○; -(CH₂)_0-4SC(O)R^○; -(CH₂)_0-4C(O)NR^○₂; -C(S)NR^○₂; -C(S)SR^○; -SC(S)SR^○, -(CH₂)_0-4OC(O)NR^○₂; -C(O)N(OR^○)R^○; -C(O)C(O)R^○; -C(O)CH₂C(O)R^○; -C(NOR^○)R^○; -(CH₂)_0-4SSR^○; -(CH₂)_0-4S(O)₂R^○; -(CH₂)_0-4S(O)₂OR^○; -(CH₂)_0-4OS(O)₂R^○; -S(O)₂NR^○₂; -(CH₂)_0-4S(O)R^○; -N(R^○)S(O)₂NR^○₂; -N(R^○)S(O)₂R^○; -N(OR^○)R^○; -C(NH)NR^○₂; -P(O)₂R^○; -P(O)R^○₂; -OP(O)R^○₂; -OP(O)(OR^○)₂; SiR^○₃; -(C_1-4 линейный или разветвленный алкилен) O-N(R^○)₂; или -(C_1-4 линейный или разветвленный алкилен) C(O)O-N(R^○)₂, где каждый R° может быть замещен, как описано ниже, и независимо представляет собой водород, C_1-6 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, -CH₂-(5-6-членное гетероарильное кольцо) или 5-6-членным насыщенное, частично ненасыщенное, или арильное кольцо с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы; или, несмотря на определение, данное выше, два независимых R^○ вместе с промежуточным(и) атомом(ами) образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы, которые могут быть замещены, как описано ниже.

[0029] Подходящие моновалентные заместители R^○ (либо кольца, образованного двумя независимыми R^○ вместе с промежуточными атомами), независимо представляют собой галоген, -(CH₂)_0-2R^•, -(галоR^•), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^•, -(CH₂)_0-2CH)(OR^•)₂; -O(галоR^•), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^•, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^•, -(CH₂)_0-2SR^•, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^•, -(CH₂)_0-2NR^•₂, -NO₂, -SiR^•₃, -OSiR^•₃, -C(O)SR^•, -(C_1-4 линейный или разветвленный алкилен)C(O)R^• или -SSR^•, где каждый R^• не замещен либо в случае уточнения приставкой "гало-" замещен одним или несколькими атомами галогена и независимо выбран из C_1-4 алифатической группы, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членного насыщенного, частичного ненасыщенного или арильного кольца с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы. Подходящие бивалентные заместители R^○ у насыщенного углерода включают =O и =S.

[0030] Подходящие бивалентные заместители у насыщенного атома углерода «возможно замещенной» группы включают следующие: =O, =S, =NNR^*₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)OR^*, =NNHS(O)₂R^*, =NR^*, =NOR^*, -O(C(R^*₂))₂-₃O- или -S(C(R^*₂))_2-3S-, где R^* в каждом случае независимо выбран из водорода, C_1-6 алифатической группы, которая может быть замещена, как описано ниже, или незамещенным 5-6-членным насыщенным, частично ненасыщенным или арильным кольцом с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы. Подходящие бивалентные заместители, способные связываться с соседними заменяемыми атомами углерода «возможно замещенной» группывключают -O(CR^*₂)_2-3O-, где R^* в каждом случае независимо выбран из водорода, C_1-6 алифатической группы, которая может быть замещена, как описано ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы.

[0031] Подходящие заместители алифатической группы R^* включают галогены, -R^•. -(галоR^•), -OH, -OR^•, -O(галоR^•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^•, -NH₂, -NHR^•, -NR^•₂ или -NO₂, где каждый R^• является незамещенной группой либо в случае уточнения приставкой «гало-» замещен только одним или несколькими атомами галогена, и независимо представляет собой C_1-4 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы.

[0032] Подходящие заместители у заменяемого азота в "возможно замещенной" группе включают -R^†, -NR^†₂, -C(O)R^†, -C(O)OR^†, -C(O)C(O)R^†, -C(O)CH₂C(O)R^†, -S(O)₂R^†, -S(O₂)NR^†₂, -C(S)NR^†₂, -C(NH)NR^†₂, или -N(R^†)S(O)₂R^†, где каждый R^† независимо представляет собой водород, C_1-6 алифатическую группу, которая может быть замещена, как описано ниже; незамещенный -OPh или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы; либо, несмотря на данное выше определение, два независимых R^† вместе с промежуточным(и) атомом(ами) образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно-или бициклическое кольцо с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы.

[0033] Подходящие заместители алифатической группы R^† независимо представляют собой галоген, -R^•, -(галоR^•), -OH, -OR^•, -O(галоR^•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^•, -NH₂, -NHR^•, -NR^•₂ или -NO₂, где каждый R^• является незамещенным или в случае уточнения приставкой "гало" замещен только одним или несколькими атомами галогена и независимо представляет собой C_1-4 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо с 0-4 гетероатомами, независимо выбранными из азота, кислорода или серы.

[0034] В настоящем описании термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к тем солям, которые по результатам тщательного медицинского исследования могут быть использованы в контакте с тканями человека и животных, не проявляя неспецифическую токсичность, не вызывая раздражение, аллергические реакции и т.п., риск от использования которых соизмерим с ожидаемой пользой. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, фармацевтически приемлемые соли подробно описаны в работе S.M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенный в настоящее описание посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению включают соли, полученные из соответствующих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли аминов и неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты; или органических кислот, таких как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, лимонная, янтарная или малоновая кислоты; или соли, полученные с помощью других методов, используемых в данной области, например, ионного обмена. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, p-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п.

[0035] Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммонийные соли и N⁺(C_1-4алкил)₄-соли. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают натриевые, литиевые, калиевые, кальциевые, магниевые соли и т.п. Также фармацевтически приемлемые соли включают, когда это целесообразно, нетоксичные аммонийные соли, четвертичные соли аммония и соли аминовых катионов, получаемые с использованием таких противоионов, как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, сульфонат низшего алкила и арилсульфонат.

[0036] Если не указано иное, описанные в настоящем документе структуры включают также все изомерные формы данных структур (такие как энантиомеры, диастереомеры и геометрические (конформационные) изомеры); например, R и S конфигурации для каждого асимметрический центр, Z и E изомеры положения двойной связи, Z и E конформационные изомеры. Таким образом, настоящее изобретение включает как простые стереоизомеры, так и энантиомеры, диастереомеры и геометрические (конформационные) изомеры соединений согласно настоящему изобретению в различных сочетаниях. Если не указано иное, настоящее изобретение также включает все таутомеры указанных соединений. Кроме того, если не указано иное, к структурам, приведенным в натсоящем описании, также относятся соединения, различающиеся только наличием одного или нескольких изотопно-обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие описанную структуру и содержащие вмсето атома водорода дейтерий или тритий либо обогащенные ¹³C- или ¹⁴C-углеродом, также включены в настоящее изобретение. Такие соединения можно применять, например, в качестве аналитических инструментов, в качестве образцов для биологических исследований или в качестве терапевтических агентов в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых вариантах осуществления группа R¹ в формулах Ia и Ib включает один или несколько атомов дейтерия.

[0037] В настоящем описании термин "необратимый" или "необратимый ингибитор" относится к ингибитору (т.е. соединению), способному ковалентно связываться с целевой протеинкиназой по существу необратимо. Это означает, что в то время как обратимый ингибитор способен связываться (но, как правило, не способен к образованию ковалентной связи) с целевой протеинкиназой, и, следовательно, может в дальнейшем отделиться от целевой протеинкиназы, необратимый ингибитор после образования ковалентной связи с целевой протеинкиназой по существу остается по существу связанным с целевой протеинкиназой. Необратимые ингибиторы обычно демонстрируют временную зависимость, в соответствии с которой степень ингибирования возрастает при увеличении времени контакта ингибитора с ферментом. Методы выявления необратимых ингибиторов хорошо известны специалистам. Такие методы включают, но не ограничиваются ими, анализ ферментативной кинетики профиля ингибирования мишени протеинкиназы в присутствии соединения-ингибитора, масс-спектрометрическое исследование белка-мишени лекарственного средства, модифицированного в присутствии соединения-ингибитора, дискретная экспозиция, также известная как эксперименты с "промывкой", использование меченых соединений, таких как меченных радиоактивными изотопами ингибиторов, что позволяет детектировать ковалентную модификацию фермента, а также другие методы, известные специалистам в данной области.

[0038] Среднему специалисту будет очевидно, что определенные