Полиморфы ингибитора киназы

Полиморфы ингибитора киназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

[0001] По настоящей заявке потребуется приоритет в отношении предварительной заявки США 61/522624, поданной 11 августа 2011 года, содержимое которой включено сюда посредством ссылки во всей полноте.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] PI3K представляют собой уникальное и консервативное семейство внутриклеточных липидных киназ, фосфорилирующих 3'-OH группу фосфатидилинозитолов или фосфоинозитидов. Семейство PI3K включает 15 киназ с различными специфичностями к субстратам, паттернами экспрессии и режимами регуляции. PI3K класса I (p110α, р110β, p110δ и p110γ) обычно активируются тирозинкииазами или рецепторами, сопряженными с G-белком, образуя липидный продукт, называемый PIP₃, который запускает нижележащие эффекторы, такие как лежащие на пути Akt/PDK1, mTOR, киназы семейства Tec и ГТФазы семейства Rho. PI3-K классов II и III играют ключевую роль во внутриклеточной транспортировке посредством синтеза PI(3)P и PI(3,4)P2.

[0003] mTOR является серин-треониновой киназой, родственной липидным киназам семейства PI3K. mTOR участвует в большом количестве биологических процессов, включая клеточный рост, клеточную пролиферацию, клеточную моторику и выживание. Нарушение регуляции пути mTOR отмечалось при различных видах онкологических заболеваний. mTOR является многофункциональной киназой, объединяющей фактор роста и сигналы питательных веществ для регулировки трансляции белков, захвата питательных веществ, аутофагии и функции митохондрий.

[0004] mTOR существует в двух комплексах: mTORC1 и mTORC2. mTORC1 содержит субъединицу раптор, а mTORC2 содержит риктор. Эти комплексы регулируются по-разному и обладают различной специфичностью к субстрату и чувствительностью к рапамицину. К примеру, mTORC1 фосфорилирует S6 киназу (S6K) и 4EBP1, способствуя повышению трансляции и биогенеза рибосом для облегчения клеточного роста и прогрессирования клеточного цикла. S6K также действует по обратному пути для ослабления активации PI3K/Akt. mTORC2, в общем, нечувствителен к рапамицину. mTORC2, как считается, модулирует сигнализацию фактора роста путем фосфорилирования C-терминального гидрофобного мотива ряда AGC-киназ, таких как Akt. Во множестве клеточных окружений mTORC2 необходим для фосфорилирования сайта S473 Akt.

[0005] За последнее десятилетие mTOR привлек существенное внимание по причине его участия в контроле клеточного роста и вовлеченности в заболевания человека. mTor участвует в большом количестве нарушений, включая, но не ограничиваясь перечисленным, онкологические заболевания, диабет, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания и неврологические нарушения. Было показано, что mTOR модулирует множество фундаментальных биологических процессов, включая транскрипцию, трансляцию, аутофагию, организацию актина и биогенез рибосом путем интегрирования внутриклеточных и внеклеточных сигналов, таких как сигналы, опосредованные факторами роста, питательными веществами, уровнями энергии и клеточным стрессом.

[0006] По этой причине киназы, в частности, протеинкиназы, такие как mTor и Akt, а также липидные киназы, такие как PI3K, являются первичными целями для разработки лекарственных средств. Хотя соединения с ингибиторной активностью по отношению к подобным мишеням часто изначально исследуются на предмет активности в растворенном виде, характеристики твердой фазы, такие как полиморфизм, также важны. Полиморфные формы лекарственной субстанции, такой как ингибитор mTOR, могут иметь различные химические и физические свойства, включая точку плавления, химическую реакционную способность, удельную растворимость, скорость растворения, оптические и механические свойства, давление пара и плотность. Эти свойства могут обладать прямым влиянием на способность обрабатывать или производить лекарственную субстанцию и лекарственный продукт. Помимо этого, полиморфизм часто проходит контроль регулирующими органами при установлении тождественности лекарственных продуктов от различных производителей. К примеру, полиморфизм определялся для множества препаратов с рынком в несколько миллионов долларов и даже несколько миллиардов долларов, таких как варфарин-натрий, фамотидин и ранитидин. Полиморфизм может влиять на качество, безопасность и/или эффективность лекарственного средства, такого как ингибитор киназы.

[0007] Таким образом, все еще имеется необходимость в полиморфах ингибиторов mTor и/или Akt, так же как и липидных киназ, таких как PI3K. Это изобретение направлено на эту необходимость и обеспечивает связанные с этим преимущества.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0008] В одном варианте воплощения, изобретение направлено на способ получения полиморфной Формы C соединения Формулы I:

,

причем способ включает (i) подвергание композиции, содержащей один или более полиморфов, отличных от Формы C соединения Формулы I, воздействию небезводных условий в течение периода времени, достаточного для превращения по меньшей мере приблизительно 50% от общего количества полиморфов, отличных от Формы C, в Форму C соединения Формулы I; и (ii) выделение указанной полиморфной Формы C. В различных вариантах воплощения небезводные условия включают воду в форме, выбранной из водяного пара и жидкой воды. Небезводные условия могут включать бинарную кристаллизационную систему, содержащую неводный растворитель и жидкую воду. В различных вариантах воплощения неводный растворитель представляет собой диоксан или ТГФ. К примеру, жидкая вода может присутствовать в количестве, выбранном из приблизительно 1%. приблизительно 5%, приблизительно 10%, приблизительно 15%, приблизительно 20%, приблизительно 25%, приблизительно 30%, приблизительно 35%, приблизительно 40%, приблизительно 45%, приблизительно 50%, приблизительно 55%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95 и 100% от объема системы растворителей. В различных вариантах воплощения жидкая вода присутствует в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 50% от объема системы растворителей.

[0009] Полиморфы, отличные от Формы C, могут быть выбраны из группы, состоящей из Формы A, Формы B, Формы D, Формы E, Формы F, аморфной формы и их смесей. К примеру, один или более полиморфов, отличных от Формы C, может содержать по меньшей мере 50% полиморфной Формы A по массе. В различных вариантах воплощения одну или более Форм, отличных от Формы C, получают из сырой или очищенной Формы C.

[0010] В одном варианте воплощения изобретение направлено на способ получения полиморфной Формы C соединения Формулы I:

,

причем упомянутый способ включает (i) взаимодействие соединений 2 и 5:

,

или взаимодействие соединений 2 и 5а:

для получения соединения Формулы I; и (ii) выделение указанного соединения Формулы I в полиморфной Форме C; причем, по меньшей мере один из этапов (i) и (ii) происходит в небезводных условиях. К примеру, небезводные условия могут включать водяной пар и/или жидкую воду. Соединение 5а может быть солью, такой как гидрохлоридная соль, или внутренней солью, либо несолевой формой.

[0011] В различных вариантах воплощения, изобретение направлено на способ получения полиморфной Формы A соединения Формулы I:

,

причем упомянутый способ включает взаимодействие соединений 2 и 5:

,

или взаимодействие соединений 2 и 5а:

для получения соединения Формулы I; и (ii) выделение указанного соединения Формулы [в полиморфной Форме А. Соединение 5а может быть солью, такой как гидрохлоридная соль, или внутренней солью, либо несолевой формой. Этап (ii) может включать перекристаллизацию соединения Формулы I либо из системы, состоящей из одного растворителя, либо из системы множества растворителей. В различных вариантах воплощения изобретение включает этап растворения соединения Формулы I в растворителе или растворителях, удаления твердого остатка для получения жидкого раствора, активного охлаждения указанного жидкого раствора со скоростью, влияющей на кристаллизацию Формы А, и отделение Формы А от жидкого раствора. В различных вариантах воплощения соединение Формулы I обрабатывается для удаления палладия, к примеру, активированным углем в метаноле.

[0012] В различных вариантах воплощения изобретение направлено на фармацевтически приемлемую соль соединения Формулы I:

и/или ее сольват. В различных вариантах воплощения соль (одно- или двузамещенная) выбрана из L-винной кислоты, п-толуилсульфоновой кислоты, D-глюкуроновой кислоты, этан-1,2-дисульфоновой кислоты (ЭДСК), 2-нафталинсульфоновой кислоты (НСК), хлороводородной кислоты (HCl) (одно- и двузамещенная), бромоводородной кислоты (HBr), лимонной кислоты, нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты (НДСК), DL-миндальной кислоты, фумаровой кислоты, серной кислоты, малеиновой кислоты, метансульфоновой кислоты (МСК), бензилсульфоновой кислоты (БСК), этансульфоновой кислоты (ЭСК), L-яблочной кислоты, фосфорной кислоты и аминоэтансульфоновой кислоты (таурина). Соединение может быть гидрохлоридной солью или бис-гидрохлоридной солью.

[0013] В различных вариантах воплощения изобретение направлено на композицию, содержащую соединение Формулы I:

или его фармацевтически приемлемые соль и/или сольват, причем композиция содержит смесь полиморфной Формы C и одного или более полиморфов, отличных от C. К примеру, композиция может содержать полиморфную Форму C и полиморфную Форму A. В различных вариантах воплощения соотношение полиморфной Формы C к общему количеству отличных от С полиморфов выше чем приблизительно 1:1 или выше чем приблизительно 9:1. В различных вариантах воплощения композиция по меньшей мере на 98% по массе представляет собой соединение Формулы I.

[0014] В различных вариантах воплощения соединение Формулы I модифицировано путем замещения одного или более атомов водорода на атомы дейтерия. В различных вариантах воплощения один или более замещаемых атомов водорода выбраны из атомов водорода, присоединенных к атому углерода, к примеру, обозначенных H1-H11 в следующей формуле:

.

[0015] В различных вариантах воплощения изобретение направлено на композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения Формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли и/или сольвата, и фармацевтически приемлемый носитель; причем композиция содержит полиморфную Форму C соединения Формулы I. Композиция может дополнительно содержать один или более полиморфов соединения Формулы I, отличных от С. В различных вариантах воплощения соотношение полиморфной Формы C к общему количеству отличных от С полиморфов выше чем приблизительно 1:1.

[0016] Композиции могут представлять собой твердую дозированную форму. В различных вариантах воплощения фармацевтическая композиция содержит соединения Формулы I и III,

причем соединение Формулы III находится в количестве менее чем 50% по массе, менее чем 40% по массе, менее чем 30% по массе, менее чем 20% по массе, менее чем 10% по массе, менее чем 5% по массе, менее чем 4% по массе, менее чем 3% по массе, менее чем 2% по массе, менее чем 1% по массе, менее чем 0,1% по массе или менее чем 0,01% по массе, причем все количества указаны приблизительно и относительно количества Формулы I.

[0017] В различных вариантах воплощения изобретение направлено на композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения Формулы I:

или его фармацвтически приемлемой соли и/или сольвата, и фармацевтически приемлемый носитель; причем композиция содержит сольват или гидрат соединения Формулы I. Композиция может содержать один или более полиморфов соединения Формулы I в гидратированной или сольватированной форме. В различных вариантах воплощения гидрат является гидратом Формы А. В различных вариантах воплощения сольват является сольватом Формы А. В различных вариантах воплощения сольват является диметилацетамидным (ДМА) сольватом.

[0018] Композиции по изобретению могут использоваться для лечения mTOR-ассоциированного нарушения, причем способ включает введение композиции индивидууму, нуждающемуся в этом.

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ

[0019] Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в этой спецификации, включены сюда посредством ссылки до той же степени, как если бы для каждой отдельной публикации, патента или патентной заявки было конкретно и отдельно указано о включении посредством ссылки.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0020] Новые особенности изобретения в деталях представлены в прилагаемой формуле изобретения. Понимания особенностей и преимуществ настоящего изобретения можно достичь благодаря представленному ниже детальному описанию, в котором показаны типичные варианты воплощения, в которых используются принципы изобретения, а также сопроводительным чертежам, из которых:

[0021] На ФИГ.1 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма высокого разрешения для полиморфной Формы A.

[0022] На ФИГ.2 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма для полиморфной Формы A до и после хранения при 40°C/75% отн. вл. в течение 1 недели, 3 недель и 5 недель.

[0023) На ФИГ.3 показан ТГА-профиль для полиморфной Формы А.

[0024] На ФИГ.4 показан ДСК-профиль для полиморфной Формы А.

[0025] На ФИГ.5 показан ГСП-профиль для полиморфной Формы А.

[0026] На ФИГ.6 показаны рентгеновские порошковые дифракционные профили для полиморфной Формы B.

[0027] На ФИГ.7 показан ДСК-профиль для полиморфной Формы В.

[0028] На ФИГ.8 показаны рентгеновские порошковые дифракционные профили для полиморфных Формы C и Формы D.

[0029] На ФИГ.9 показан ТГА-профиль для полиморфной Формы C.

[0030] На ФИГ.10 показан ДСК-профиль для полиморфной Формы C.

[0031] На ФИГ.11 показан ДСК-профиль для полиморфной Формы D.

[0032] На ФИГ.12 показаны рентгеновские порошковые дифракционные профили для полиморфных Форм А, В, С и Е в крупномасштабном эксперименте.

[0033] На ФИГ.13 показан ТГА-профиль для полиморфной Формы Е.

[0034] На ФИГ.14 показан ГСП-профиль для полиморфной Формы C.

[0035] На ФИГ.15 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма гидрата Формулы I.

[0036] На ФИГ.16 показаны ТГА-профиль и ДСК-профиль гидрата Формулы I.

[0037] На ФИГ.17 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма диметилацетамидного (ДМА) сольвата Формулы I.

[0038] На ФИГ.18 показаны ТГА-профиль и ДСК-профиль ДМА-сольвата Формулы I.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0039] Хотя предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения были показаны и описаны здесь, специалисту в данной области техники понятно, что такие варианты воплощения представлены исключительно в качестве примера. Множество вариаций, изменений и замещений, не отступающих от изобретения, очевидны специалисту в данной области техники. Следует понимать, что различные альтернативы вариантам воплощения изобретения, описанным здесь, могут применяться при практическом использовании изобретения. Подразумевается, что прилагаемая формула изобретения определяет объем изобретения, и что способы и структуры в пределах этой формулы изобретения и их эквиваленты покрываются ею.

I. ОПРЕДЕЛЕНИЯ

[0040] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые здесь, обладают таким же смыслом, как их обычно понимает специалист в области техники, к которой принадлежит изобретение.

[0041] Существительные в форме единственного числа при использовании в описании и формуле изобретения охватывают и формы множественного числа, если только из контекста не следует явным образом обратное.

[0042] При использовании здесь, «средство» или «биологически активный агент» обозначают биологическое, фармацевтическое или химическое соединение либо иную группу. Неограничивающие примеры включают простую или сложную органическую или неорганическую молекулу, пептид, белок, олигонуклеотид, антитело, производное антитела, фрагмент антитела, производное витамина, углевод, токсин или химиотерапевтическое соединение. Могут быть синтезированы различные соединения, к примеру, малые молекулы и олигомеры (например, олигопептиды и олигонуклеотиды), а также синтетические органические соединения, основывающиеся на различных структурах скелета. Помимо этого, из различных природных источников могут быть получены соединения для скрининга, такие как растительные или животные экстракты и т.п. Опытному специалисту понятно, что нет ограничений на структурную природу агентов по настоящему изобретению.

[0043] Термин «агонист» при использовании здесь обозначает соединение, обладающее способностью инициировать или усиливать биологическую функцию целевого белка, ингибируя активность или экспрессию целевого белка. Соответственно, термин «агонист» определяется в контексте биологической роли целевого полипептида. Хотя предпочтительные агонисты здесь специфически взаимодействуют с (например, связываются с) мишенью, соединения, которые инициируют или усиливают биологическую активность целевого полипептида путем взаимодействия с другими членами сигнального пути, к которому принадлежит целевой полипептид, также специфически включаются в это определение.

[0044] Термины «антагонист» и «ингибитор» используются взаимозаменяемо и обозначают соединение, обладающее способностью ингибировать биологическую функцию целевого белка, ингибируя активность или экспрессию целевого белка. Соответственно, термины «антагонист» и «ингибиторы» определяются в контексте биологической роли целевого белка. Хотя предпочтительные антагонисты здесь специфически взаимодействуют с (например, связываются с) мишенью, соединения, которые ингибируют биологическую активность целевого белка путем взаимодействия с другими членами сигнального пути, к которому принадлежит целевой белок, также специфически включаются в это определение. Предпочтительная биологическая активность, ингибируемая антагонистом, ассоциирована с развитием, ростом или распространением опухоли или нежелательного иммунного ответа, проявляющегося в виде аутоиммунного заболевания.

[0045] «Антибластомное средство», «противоопухолевое средство» или «химиотерапевтическое средство» обозначают любое средство, пригодное для лечения опухолевого состояния. Один класс антибластомных средств содержит химиотерапевтические средства. Под «химиотерапией» понимается введение одного или более химиотерапевтических лекарственных средств и/или других средств пациенту с онкологическим заболеванием посредством различных способов, включая внутривенный, пероральный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутрипузырный, подкожный, трансдермальный. буккальный, или ингаляционный, либо в виде суппозитория.

[0046] Термин «клеточная пролиферация» обозначает явление, при котором количество клеток изменяется вследствие деления. Этот термин также охватывает клеточный рост, при котором изменяется морфология клетки (например, происходит увеличение в размере) в соответствии с пролиферативным сигналом.

[0047] Термины «совместное введение», «введение в комбинации с» и их грамматические эквиваленты при использовании здесь охватывают введение двух или более средств животному таким образом, чтобы оба средства и/или их метаболиты присутствовали у животного одновременно. Совместное введение включает одновременное введение в раздельных композициях, введение в различное время в раздельных композициях или введение в композиции, содержащей оба средства.

[0048] Термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству соединения, описанного здесь, которое достаточно для оказания предполагаемого воздействия, включая, но не ограничиваясь лечением заболевания, как указано ниже. Терапевтически эффективное количество может варьироваться в зависимости от предполагаемого применения (in vitro или in vivo), либо от подвергаемых лечению субъекта и болезненного состояния, например, от массы тела и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, пути введения и т.п., что может быть легко определено обычным специалистом в данной области техники. Этот термин также применяется по отношению к дозе, которая индуцирует особый ответ у клеток-мишеней, например, снижение адгезии тромбоцитов и/или клеточной миграции. Конкретная доза варьируется в зависимости от конкретных выбранных компонентов, от используемого режима дозирования, от того, осуществляется ли введение в комбинации с другими соединениями, времени введения, ткани, в которую она вводится и физической системы доставки, в которой она находится.

[0049] При использовании здесь, термины «лечение», «терапия», «облегчение» и «ослабление» используются взаимозаменяемо. Эти термины обозначают подход к получению полезных или желаемых результатов, включая, но не ограничиваясь терапевтической пользой и/или профилактической пользой. Под терапевтической пользой понимается устранение или ослабление основного заболевания, подвергаемого лечению. Помимо этого, терапевтическая польза достигается при устранении или ослаблении одного или более физиологических симптомов, ассоциируемых с основным заболеванием, например, при улучшении состояния пациента даже при сохранении основного заболевания у него. Для профилактической пользы композиции могут вводиться пациенту, имеющему риск развития конкретной болезни, или пациенту, у которого отмечается один или более из физиологических симптомов заболевания, даже если диагноз этого заболевания еще не был установлен.

[0050] «Терапевтический эффект», при использовании этого термина здесь, охватывает терапевтическую пользу и/или профилактическую пользу, как описано выше. Профилактический эффект включает задержку или устранение проявления заболевания или состояния, задержку или устранение начала симптомов заболевания или состояния, замедление, останов или обращение прогрессирования заболевания или состояния, или любую комбинацию перечисленного.

[0051] Термин «фармацевтически приемлемая соль» обозначает соли, происходящие из множества органических и неорганических противоионов, хорошо известных в данной области техники. Фармацевтически приемлемые кислые соли добавления могут быть образованы неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, от которых могут происходить соли, включают, к примеру, хлороводородную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.д. Органические кислоты, от которых могут происходить соли, включают, к примеру, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, п-толуилсульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п. Фармацевтически приемлемые основные соли добавления могут быть образованы неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, от которых могут происходить соли, включают, к примеру, натрий, калий, литий, аммоний, тетраалкиламмоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и т.п. Органические основания, от которых могут происходить соли, включают, к примеру, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, щелочные ионообменные смолы и т.п., конкретно, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин. В некоторых вариантах воплощения фармацевтически приемлемая основная соль добавления выбрана из солей аммония, калия, натрия, кальция и магния. Двойные соли (т.е. с двумя противоионами), тройные соли и соли более высокой валентности охватываются понятием фармацевтически приемлемых солей.

[0052] «Фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемый вспомогательный компонент» включают все без исключения растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические средства и средства для задержки абсорбции и т.д. Применение подобных сред и средств с фармацевтически активными веществами хорошо известно в данной области техники. За исключением случаев несовместимости любой обычной среды или средства с активным компонентом, предполагается их использование в терапевтических композициях по изобретению. Также в композиции могут быть введены вспомогательные активные компоненты.

[0053] «Субъект» обозначает животное, такое как млекопитающее, к примеру, человека. Способы, описанные здесь, могут быть полезны для лечения человека и в ветеринарии. В некоторых вариантах воплощения пациентом является млекопитающее, и в некоторых вариантах воплощения пациентом является человек.

[0054] Под «пролекарством» понимается соединение, которое в физиологических условиях или при сольволизе может превратиться в биологически активное соединение, описанное здесь. Таким образом, термин «пролекарство» обозначает прекурсор биологически активного соединения, который фармацевтически приемлем. Пролекарство может быть неактивным при введении субъекту, но превращается in vivo в активное соединение, к примеру, путем гидролиза. Пролекарственное соединение часто выгодно использовать благодаря его растворимости, тканевой совместимости или задерживания высвобождения в организме млекопитающего (см., к примеру, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp.7-9, 21-24 (Elsevier, Амстердам). Обсуждение пролекарств представлено в Higuchi, Т., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol.14, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые оба включены сюда в полном объеме посредством ссылки. Термин «пролекарство» также понимается как включающий любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное соединение in vivo при введении такого пролекарства субъекту-млекопитающему. Пролекарства активного соединения, как описано здесь, могут быть получены модифицированием функциональных групп, присутствующих в активном соединении так, чтобы модифицированные участки расщеплялись, либо стандартным путем, либо in vivo, до исходного активного соединения. Пролекарства включают соединения, в которых гидрокси-, амино- или меркаптогруппа соединена с любой группой, которая, в случае если пролекарство активного соединения вводится субъекту-млекопитающему, расщепляется с образованием свободной гидрокси-, амино- или меркаптогруппы, соответственно. Примеры пролекарств включают, не ограничиваясь перечисленным, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртового, ацетамидного, формамидного и бензамидного производного аминной функциональной группы в активном соединении и т.д.

[0055] Термин «in vivo» относится к событию, которое происходит в организме субъекта.

[0056] Термин «in vitro» относится к событию, которое происходит вне организма субъекта. К примеру, анализ in vitro охватывает любые анализы, отличные от анализов, выполняемых в субъекте. Анализы in vitro охватывают основанные на клетках анализы, в которых применяются живые или мертвые клетки. Анализы in vitro также охватывают бесклеточные анализы, в которых не используются неповрежденные клетки.

[0057] Термин «выделение» также охватывает очистку.

[0058] Если не указано обратное, структуры, описанные здесь, также предполагаются как содержащие соединения, которые отличаются только наличием одного или более изотопно обогащенных атомов. К примеру, соединения, обладающие представленными структурами, за исключением того, что водород замещен на дейтерий или тритий, либо углерод замещен на углерод, обогащенный ¹³C- или ¹⁴C, охватываются этим изобретением.

[0059] Соединения по настоящему изобретению также могут содержать неприродные пропорции изотопов атомов для одного или более атомов, входящих в состав этих соединений. К примеру, соединения могут содержать радиоактивную метку в виде радиоактивных изотопов, таких как тритий (³H), иод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴C). Все изотопные варианты соединений по настоящему изобретению, как радиоактивные, так и нет, находятся в пределах настоящего изобретения.

[0060] Если для указания физических свойств, таких как молекулярная масса, или химических свойств, таких как химические формулы, используются интервалы, то подразумевается, что включены все комбинации и подкомбинации интервалов и их конкретные варианты воплощения. Термин «приблизительно» при указании числа или интервала чисел обозначает, что указанное число или интервал чисел обозначает приближение с экспериментальной погрешностью (или со статистической экспериментальной ошибкой) и, таким образом, число или интервал чисел может варьироваться в пределах, к примеру, от 1% до 15% от указанного числа или интервала чисел. Термин «содержащий» (и родственные термины, такие как «содержать» или «содержит», или «имеющий», или «включающий») включает те варианты воплощения, к примеру, вариант воплощения любой композиции вещества, состава, способа, процесса и т.п., которые «состоят из» или «состоят преимущественно из» описанных черт. Фраза «состоит преимущественно из» исключает неуказанные компоненты, которые существенно изменяют материал или состав в значительных пропорциях и/или следовых количествах.

[0061] Термины «растворитель», «органический растворитель» или «инертный растворитель» каждый обозначает растворитель, инертный в условиях реакции, которая была описана в связи с этим, включая, к примеру, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран («ТГФ»), диметилформамид («ДМФ»), хлороформ, метиленхлорид (или дихлорметан), диэтиловый эфир, метанол, N-метилпирролидон («NMP»), пиридин и так далее. Если не указано противоположное, растворители, используемые в реакциях, описанных здесь, являются инертными органическими растворителями. Если не указано противоположное, каждому грамму ограничивающего реактива соответствует один куб. см. (или мл) растворителя.

[0062] «Сольват» обозначает соединение (например, соединение, описанное здесь, или его фармацевтически приемлемую соль), находящееся в физической связи с одной или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя.

[0063| «Кристаллическая форма», «полиморф» и «новая форма» могут использоваться здесь взаимозаменямо и, как предполагается, включают все кристаллические и аморфные формы соединения, включая, к примеру, полиморфы, псевдополиморфы, сольваты, гидраты, несольватированные полиморфы (включая ангидраты), конформационные полиморфы и аморфные формы, а также их смеси, если только не указана конкретная кристаллическая или аморфная форма. Соединения по настоящему изобретению включают кристаллические и аморфные формы этих соединений, включая, к примеру, полиморфы, псевдополиморфы, сольваты. гидраты, несольватированные полиморфы (включая ангидраты), конформационные полиморфы и аморфные формы соединений, а также их смеси.

[0064] Фармацевтически приемлемые формы соединений, указанных здесь, включают фармацевтически приемлемые соли, хелаты, нековалентные комплексы, пролекарства и их смеси. В определенных вариантах воплощения соединения, описанные здесь, находятся в форме фармацевтически приемлемых солей. Поэтому термины «химическое вещество» и «химические вещества» также охватывают фармацевтически приемлемые соли, хелаты, нековалентные комплексы, пролекарства и смеси.

[0065] Помимо этого, если соединение по изобретению получается в виде кислой соли добавления, то свободное основание может быть получено путем подщелачивания раствора кислой соли. С другой стороны, если продукт представляет собой свободное основание, соль добавления, в частности, фармацевтически приемлемую соль добавления, то он может быть получен путем растворения свободного основания в подходящем органическом растворителе с обработкой раствора кислотой, в соответствии с обычными процедурами изготовления кислых солей добавления из основных соединений. Специалистам в данной области техники понятны различные методики синтеза, которые могут использоваться для изготовления нетоксичных фармацевтически приемлемых солей добавления.

II. СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИЗГОТОВЛЕНИЯ

[0066] Химические вещества, описанные здесь, в общем случае могут быть синтезированы по подходящей комбинации хорошо известных способов синтеза. Способы синтеза этих химических веществ понятны и доступны специалистам в соответствующей области техники, исходя из актуального раскрытия. Множество необязательно замещенных исходных соединений и других реактивов доступны в продаже, например, у Aldrich Chemical Company (Милуоки, Висконсин) или с легкостью могут быть получены специалистами в данной области техники по обычно применяемым способам синтеза.

[0067] Полиморфы, изготовленные по способам согласно изобретению, могут быть охарактеризованы по любой методологии в данной области техники. К примеру, полиморфы, изготовленные по способам согласно изобретению, могут быть охарактеризованы рентгеновской порошковой дифракцией (XRPD), дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК), термогравиметрическим анализом (ТГА), высокотемпературной микроскопией и спектроскопией (например, рамановской, твердотельным ядерным магнитным резонансом (ттЯМР) и инфракрасной (ИК)).

[0068] XRPD

[0069] Полиморфы согласно изобретению могут быть охарактеризованы по профилям рентгеновской порошковой дифракции (XRPD). Относительные интенсивности XRPD-пиков могут варьироваться, в зависимости от техники подготовки образца, процедуры установки образца и конкретного используемого прибора. Помимо этого, погрешность прибора и иные факторы могут повлиять на величины 2-θ. Поэтому положения XRPD-пиков могут отличаться на плюс-минус примерно 0,2 градуса.

[0070] ДСК

[0071] Полиморфы согласно изобретению также могут быть идентифицированы по характерным профилям дифференциального калориметрического сканирования (ДСК), таким как показаны на фигурах. Для ДСК известно, что наблюдаемые температуры зависят от скорости изменения температуры, а также способа изготовления образца и конкретного используемого оборудования. Поэтому величины, указанные здесь по отношению к ДСК-термограммам, могут отличаться в большую или меньшую сторону на приблизительно 4°C.

[0072] ТГА

[0073] Полиморфные формы по изобретению также могут обладать термическим поведением, отличающимся от поведения аморфного материала или иной полиморфной формы. Термическое поведение может быть измерено в лаборатории посредством термогравиметрического анализа (ТГА), который может использоваться для того, чтобы отличить некоторые полиморфные формы от других. В одном аспекте, полиморф может быть охарактеризован термогравиметрическим анализом.

[0074] Полиморфные формы по изобретению полезны для производства лекарственных препаратов и могут быть получены посредством способа кристаллизации для получения кристаллических и полукристаллических форм или способа отверждения с целью получения аморфной формы. В различных вариантах воплощения кристаллизацию выполняют либо получением соединения Формулы I в реакционной смеси с выделением желаемой полиморфной формы из реакционной смеси, либо растворением сырого соединения в растворителе, необязательно при нагревании с последующими кристаллизацией/отверждением продукта при охлаждении (включая активное охлаждение) и/или добавлением противорастворителя в течение определенного периода времени. После кристаллизации или отверждения может выполняться высушивание в контролируемых условиях до достижения желаемого содержания воды к концу получения полиморфной формы.

[0075] В одном аспекте по изобретению предлагаются способы полу