Ингибиторы активности киназы lrrk2

Ингибиторы активности киназы lrrk2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Ссылка на родственную заявку

Для настоящего изобретения испрашивается приоритет по предварительной заявке США №61/519,443, озаглавленной "Ингибиторы активности киназы LRRK2" и поданной 23 мая 2011 г., которая включена во всей своей полноте в данный документ посредством ссылки.

Уровень техники

Болезнь Паркинсона (PD) является наиболее распространенной формой паркинсонизма, нейродегенеративного нарушения движений, которое характеризуется тремором в покое, ригидностью, постуральной неустойчивостью, нарушением речи и брадикинезией (замедленностью движений). Наряду с PD, паркинсонизм проявляется в целом ряде заболеваний, таких как прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортикобазальная дегенерация, мультисистемная атрофия, деменция с тельцами Леви. PD впервые была формально описана в 1817 г. Джеймсом Паркинсоном в монографии, озаглавленной "An Essay on the Shaking Palsy" (Parkinson J., J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2002, 14(2), 223-236 (переиздание)). Автор отметил, что симптомы данного заболевания включают непроизвольное дрожание, снижение мышечной силы, согбенную позу и трудности при ходьбе. Патологическим коррелятом данного заболевания является потеря дофаминергических нейронов в черном веществе базальных ганглиев и наличие телец Леви (LB) в посмертных тканях мозга. Агрегированный α-синуклеин образует внутриклеточные отложения LB, которые являются патологическим признаком PD и других заболеваний с тельцами Леви (например, см. Spillantini et al., Nature 1997, 388:839-840; Takeda et al., J. Pathol. 1998, 152:367-372; и Wakabayashi et al., Neurosci. Lett. 1997, 239:45-48). В большинстве случаев PD генетический компонент не выявляется. По этой причине наиболее распространенной формой PD является спорадическая болезнь Паркинсона или идиопатическая болезнь Паркинсона (IPD). Другие формы PD включают аутосомный рецессивный юношеский паркинсонизм (AR-JP) и несколько редких семейных форм. PD поражает примерно 1-2% населения старше 50 лет (~1,5 миллиона в США, более 5 миллионов по всему миру), а раннее возникновение может случиться уже в 30 лет (Thomas В., Beal M.F., Human Molecular Genetics 2007, 16, Review Issue 2, R183).

Текущие стратегии лечения PD направлены, прежде всего, на снижение тяжести симптомов с помощью назначения дофаминергических лекарств. Эти препараты могут потерять эффективность после длительного применения и характеризуются тяжелыми побочными эффектами. Для лечения чаще всего назначается леводопа, предшественник дофамина. В настоящее время не существует терапии, модифицирующей заболевание и направленной на основную нейропатологическую причину заболевания, и такая терапия является значительной неудовлетворенной медицинской потребностью. Накопленные за последнее десятилетие данные свидетельствуют о том, что аутосомные мутации некоторых генов могут быть ответственны за значительную субпопуляцию заболевших. Ярким примером является недавнее открытие того, что доминантные точечные мутации киназы-2 с богатыми лейцином повторами (LRRK2) вызывают PD позднего возникновения с клиническими и патологическими признаками, неотличимыми от идиопатической PD. Проведенные на настоящий момент широкомасштабные генетические исследования указывают на то, что мутации LRRK2 относительно часты, и составляют 5-10% случаев PD с положительным семейным анамнезом (семейная PD) и 1-2% спорадических случаев PD.

Киназа-2 с богатыми лейцином повторами (также известная как дардарин) является продуктом гена PARK8. Она является представителем ветви тирозиновых киназ в киноме. LRRK2 кодирует большой мультидоменный белок, который состоит из N-концевых богатых лейцином повторов (LRR), домена ROC (Ras-ГТФазы у сложных белков), домена COR (С-концевой части ROC), протеинкиназного домена, наиболее гомологичного киназам RIP (взаимодействующих с рецепторами белков) и С-концевого домена WD40. Она экспрессируется по всему мозгу, включая участки, связанные с дисфункцией двигательных нейронов. Она также обнаруживается в различных других тканях, прежде всего в почках, где ее экспрессия наиболее высока (Biskup S., Moore D.J., Rea A. et al., BMC Neurosci. 2007, 8:102). Сообщалось, что ее уровень в почках в ~6 раз выше, чем в мозге (Tong Y., Yamaguchi H., Giaime E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107(21), 9879). Мутации в гене PARK8 связывают с семейной PD (Paisan-Ruiz С., Jain S,, Evans E.W. et al., Neuron 2004, 44(4), 595). Любые патогенные мутации могут приводить к широкому спектру клеточной токсичности зависимым от киназы образом. Самой распространенной аминокислотной заменой у мутантов LRRK2 является G2019S, которая располагается в очень консервативном мотиве DF/YG активационной петли и вызывает значительно усиление киназной активности.

У пациентов с мутациями LRRK2 проявляется патология с тельцами Леви (Zimprich A., Biskup S., Leitner P. et al., Neuron, 2004, 44(4), 601), и LRRK2 считается одной из самых подходящих мишеней для лечения PD и других заболеваний с LB. Мутация G2019S считается ответственной за 3-40% случаев врожденной и спорадической PD, в зависимости от изучаемой популяции, а патология с тельцами Леви чаще всего связана с G2019S (Ross О.А, Toft М., Whittle A.J. et al., Aim. Neurol. 2006, 59(2), 388). Поскольку мутация G2019S у LRRK2 ведет к повышению киназной активности, то ингибирование этой активности является терапевтической мишенью для лечения PD (West А.В., Moore D.J., Biskup S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102(46), 16842). Важно отметить, что по большей части вызванную LRRK2 токсичность и патологию можно предотвратить путем обработки определенными ингибиторами киназ, что означает, что ингибиторы киназ могут быть полезными терапевтическими средствами для больных PD с мутациями LRRK2, а возможно и для спорадической PD. Другие мутации LRRK2, такие как I2020T, тоже в киназном домене, R1441C и R1441G в домене Roc и Y1699C в домене COR, также связаны с PD, а мутации G2385R и R1628P считаются факторами риска для спорадической PD в азиатских популяциях (Melrose, Future Neurol. 2008, 3(6), 669-681). Модели на животных, экспрессирующих мутантные LRRK2, воспроизводят некоторые главные особенности PD у человека.

Несмотря на то, что функция LRRK2 к настоящему времени все еще изучена плохо, недавняя демонстрация того, что LRRK2 модулирует опосредованную синуклеином токсичность и нейродегенерацию in vitro и in vivo, дополнительно подчеркивает важную роль LRRK2 в патогенезе PD. Например, трансгенные исследования на мышах показали, что LRRK2 может регулировать токсичность α-синуклеина путем модуляции накопления α-синуклеина (Lin X., Parisiadou L., Gu X-L. et al., Neuron 2009, 64, 807). Также высказывалось предположение, что вызванная α-синуклеином дегенерация связана с регуляцией LRRK2 динамики цитоскелета (Parisiadou L. and Cai H., Communicative & Integrative Biology 2010, 3(5):396-400).

Таким образом, учитывая роль LRRK2 в связи с токсичностью α-синуклеина и распространенностью мутанта G2019S LRRK2 при врожденной PD, ингибиторы LRRK2 будут полезны при лечении PD, а также других LBD, таких как заболевания с диффузными тельцами Леви, вариант болезни Альцгеймера с тельцами Леви, сочетание болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, мультисистемная атрофия и деменция с тельцами Леви. Такие ингибиторы LRRK2 для лечения PD и других LBD еще плохо изучены.

Воздействие на киназу LRRK2 также может приносить терапевтическую пользу при некоторых видах рака, таких как меланома, острая миелогенная лейкемия, карцинома молочной железы, аденокарцинома легких, аденокарцинома предстательной железы, почечно-клеточная карцинома (например, папиллярная почечно-клеточная карцинома) и папиллярная карцинома щитовидной железы (Looyenga et al., PNAS 2011, 108(4):1439-1444; Saunders-Pullman et al., Movement Disorders 2010, 25(15):2536-2541; и Pan et al., International Journal of Cancer 2011, 128(10):2251-2260), при некоторых аутоиммунных заболеваниях, таких как воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит) (Gardet et al., Journal of Immunology 2010, 185(9):5577-5585), и при проказе (Zhang et al., New England Journal of Medicine 2009, 361(27): 2609-2618).

Известны ингибиторы киназ на основе циннолина, в частности cFms или ингибиторы PLK1 (патент США 7,723,337, публикация заявки РСТ WO 2006/124996). В качестве ингибиторов LRRK2 были идентифицированы и другие соединения, в том числе те, что описаны в публикациях заявок РСТ WO 2012/062783, WO/2011/038572, WO 2010/106333, WO 2010/085799, WO 2009/127642 и WO 2009/030270, а также в Deng et al., Nature Chemical Biology 2011, 7:203-205. Поскольку сейчас терапевтические возможности ограничены, то сохраняется потребность в разработке мощных, селективных и проникающих в мозг ингибиторах LRRK2 для применения при лечении и/или профилактике нейродегенеративных заболеваний или других заболеваний, связанных с LRRK2.

Раскрытие изобретения

Описываются соединения, которые являются ингибиторами активности киназы-2 с богатыми лейцином повторами (LRRK2), включая любые ее мутации. В одном аспекте описываются соединения, которые являются ингибиторами активности мутантной киназы LRRK2, в том числе мутанта G2019S LRRK2 - мутации, присутствующей при врожденной PD и приводящей к повышенной киназной активности. Ингибиторы активности киназы LRRK2, включая любые ее мутации, например мутантной G2019S LRRK2, таким образом, полезны для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и другие заболевания с тельцами Леви, включая деменцию с диффузными тельцами Леви, вариант болезни Альцгеймера с тельцами Леви, сочетание болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, мультисистемную атрофию и деменцию с тельцами Леви. Такие ингибиторы активности киназы LRRK2 также будут полезны при лечении раковых заболеваний, таких как меланома, острая миелогенная лейкемия, карцинома молочной железы, аденокарцинома легких, аденокарцинома предстательной железы, почечно-клеточная карцинома и папиллярная карцинома щитовидной железы, при таких аутоиммунных заболеваниях, как воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит). Также описываются фармацевтические композиции, содержащие ингибиторы киназной активности LRRK2, включая любые ее мутации, и способы применения таких композиций при лечении и профилактике различных нейродегенеративных заболеваний, связанных с LRRK2, таких как болезнь Паркинсона и другие заболевания с тельцами Леви, а также при лечении различных раковых и аутоиммунных заболеваний.

В одном аспекте описанные здесь соединения, которые являются ингибиторами киназной активности LRRK2, включая киназную активность мутантов LRRK2, в том числе активность мутантной G2019S киназы LRRK2, селективны к LRRK2 относительно других киназ.

В одном аспекте описываются соединения, имеющие структуру формулы I:

или их соли, где:

R¹ означает -CR⁵R⁶R⁷, -C(=O)R⁸, -OR⁹, -SR¹⁰, -S(=O)_nR¹¹ или -NR¹²R¹³;

n равно 1 или 2;

R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, C₁-С₆-алкокси, -SH, -S(=O)_m-С₁-С₆-алкила, -NH₂, C₁-С₆-алкиламино, C₁-С₆-диалкиламино, C₁-С₆-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁴, циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁵, гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁶, арила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁷, и гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁸, причем алкильная цепь в C₁-С₆-алкокси, -S(=O)_m-С₁-С₆-алкиле, C₁-С₆-алкиламино или C₁-С₆-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C₁-С₆-алкокси, C₁-С₆-галоалкокси, -SH, -S(=O)_m-С₁-С₆-алкила, -S(=O)_m-С₁-С₆-галоалкила, -NH₂, C₁-С₆-алкиламино, C₁-С₆-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила; или же

любые два из R⁵, R⁶ и R⁷ вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют 3-8-членный циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R¹⁵, или 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R¹⁶, а оставшийся из R⁵, R⁶ и R⁷ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, C₁-С₆-алкокси, -SH, -S(=O)_m-С₁-С₆-алкила, -NH₂, C₁-С₆-алкиламино, C₁-С₆-диалкиламино и C₁-С₆-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁴, причем алкильная цепь в C₁-С₆-алкокси, -S(=O)_m-С₁-С₆-алкиле, C₁-С₆-алкиламино или C₁-С₆-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C₁-С₆-алкокси, C₁-С₆-галоалкокси, -SH, -S(=O)_m-C₁-C₆-алкила, -S(=O)_m-С₁-С₆-галоалкила, -NH₂, C₁-С₆-алкиламино, C₁-С₆-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;

R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из группы, состоящей из C₁-С₆-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁴, циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁵, гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁶, арила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁷, и гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁸;

R¹² означает водород или C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R¹⁴;

R¹³ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁴, циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁵, и гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁶;

или же R¹² и R¹³ вместе с азотом, к которому они прикреплены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R¹⁶;

R¹⁴ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, C₁-С₆-алкокси, -SH, -S(=O)_m-С₁-С₆-алкила, -NH₂, C₁-С₆-алкиламино, C₁-С₆-диалкиламино, циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁵, гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁶, арила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁷, и гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁸, причем алкильная цепь в C₁-С₆-алкокси, -S(=O)_m-С₁-С₆-алкиле, C₁-С₆-алкиламино или C₁-С₆-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C₁-С₆-алкокси, C₁-С₆-галоалкокси, -SH, -S(=O)_m-С₁-С₆-алкила, -S(=O)_m-С₁-С₆-галоалкила, -NH₂, C₁-С₆-алкиламино, C₁-С₆-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;

R¹⁵ и R¹⁶ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, C₁-С₆-алкила, -ОН, =O, C₁-С₆-алкокси, -SH, -S(=O)_m-С₁-С₆-алкила, -NH₂, C₁-С₆-алкиламино, C₁-С₆-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила, причем алкильная цепь в C₁-С₆-алкиле, C₁-С₆-алкокси, -S(=O)_m-С₁-С₆-алкиле, C₁-С₆-алкиламино или C₁-С₆-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C₁-С₆-алкокси, C₁-С₆-галоалкокси, -SH, -S(=O)_m-С₁-С₆-алкила, -S(=O)_m-С₁-С₆-галоалкила, -NH₂, C₁-С₆-алкиламино, C₁-С₆-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;

R¹⁷ и R¹⁸ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO₂, C₁-С₆-алкила, -ОН, C₁-С₆-алкокси, -SH, -S(=O)_m-С₁-С₆-алкила, -NH₂, C₁-С₆-алкиламино, C₁-С₆-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила, причем алкильная цепь в C₁-С₆-алкиле, C₁-С₆-алкокси, -S(=O)_m-С₁-С₆-алкиле, C₁-С₆-алкиламино или C₁-С₆-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C₁-С₆-алкокси, C₁-С₆-галоалкокси, -SH, -S(=O)_m-С₁-С₆-алкила, -S(=O)_m-С₁-С₆-галоалкила, -NH₂, C₁-С₆-алкиламино, C₁-С₆-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;

m равно 0, 1 или 2;

R² выбран из группы, состоящей из R¹⁹, L₁-R²⁰, C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, C₂-С₆-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C₁-С₆-алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₂-R²⁰, -NR²¹R²², циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклоалкила, но при условии, что гетероциклоалкил не является N-связанным гетероциклоалкилом, и С₂-С₆-алкенил и С₂-С₆-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₁-R², циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R² или в качестве заместителя C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила или С₂-С₆-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, =O, =NR²¹, =NOR²¹, L₁-R²⁰ и R²³, a арил и гетероарил в качестве R² или в качестве заместителя C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила или С₂-С₆-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₁-R²⁰ и R²³;

один из R³ и R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, R¹⁹, L₁-R²⁰, C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил и С₂-С₆-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₁-R²⁰, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R³ или R⁴ либо в качестве заместителя C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила или С₂-С₆-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, =O, =NR²¹, =NOR²¹, L₁-R²⁰ и R²³, а арил и гетероарил в качестве R³ или R⁴ либо в качестве заместителя C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила или С₂-С₆-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₁-R²⁰ и R²³;

другой из R³ и R⁴ выбран из группы, состоящей из R²⁴, L₃-R²⁰, -OR²⁵, -SR²⁵, метила, С₂-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем метил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₁-R²⁰, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, а С₂-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил и С₂-С₆-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₁-R²⁰, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R³ или R⁴ либо в качестве заместителя метила, С₂-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила или С₂-С₆-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, =O, =NR²¹, =NOR²¹, L₁-R²⁰ и R²³, а арил и гетероарил в качестве R³ или R⁴ либо в качестве заместителя метила, С₂-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила или С₂-С₆-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₁-R²⁰ и R²³;

R¹⁹ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO₂, -ОН, -SH, -NH₂, -NHOH, -C(=X)OH, -C(=X)NH₂, -C(=X)NHOH, -OC(=X)NH₂, -NHC(=X)NH₂, -NHC(=X)OH, -S(=O)₂NH₂, -S(-O)₂NHOH, -NHS(=O)₂NH₂ и -NHC(NH₂)=NH;

R²⁴ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -CN, -NH₂, -NHOH, -C(=X)OH, -C(=X)NH₂, -C(-X)NHOH, -OC(=X)NH₂, -NHC(=X)NH₂, -NHC(=X)OH, -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHOH, -NHS(=O)₂NH₂ и -NHC(NH₂)=NH;

R²⁰ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил и С₂-С₆-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₄-R²⁶, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R²⁰ или в качестве заместителя C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила или С₂-С₆-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₄-R²⁶, =O, =NR²¹, =NOR²¹ и R²⁷, a арил и гетероарил в качестве R²⁰ или в качестве заместителя C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила или С₂-С₆-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₄-R²⁶ и R²⁷;

R²² в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила, причем арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₄-R²⁶ и R²⁷;

R²³ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил и С₂-С₆-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₄-R²⁶, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R²³ или в качестве заместителя C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила или С₂-С₆-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, =O, =NR²¹, =NOR²¹, L₄-R²⁶ и R²⁸, a арил и гетероарил в качестве R²³ или в качестве заместителя C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила или С₂-С₆-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₄-R²⁶ и R²⁸;

R²⁵ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из метила, С₂-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем метил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₄-R²⁶, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, а С₂-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил и С₂-С₆-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₄-R²⁶, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R²⁵ или в качестве заместителя метила, С₂-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила или С₂-С₆-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₄-R²⁶, =O, =NR²¹, =NOR²¹ и R²⁷, а арил и гетероарил в качестве R²⁵ или в качестве заместителя метила, С₂-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила или С₂-С₆-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₄-R²⁶ и R²⁷;

R²⁶ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил и С₂-С₆-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₅-R²⁹, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R²⁶ или в качестве заместителя C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила или С₂-С₆-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, =O, =NR²¹, =NOR²¹, L₅-R²⁹ и R²⁸, a арил и гетероарил в качестве R²⁶ или в качестве заместителя C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила или С₂-С₆-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₅-R²⁹ и R²⁸;

R²⁷ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил и С₂-С₆-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₄-R²⁶, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R²⁷ или в качестве заместителя C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила или С₂-С₆-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, =O, =NR²¹, =NOR²¹, L₄-R²⁶ и R²⁸, a арил и гетероарил в качестве R²⁷ или в качестве заместителя C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила или С₂-С₆-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₄-R²⁶ и R²⁸;

R²⁸ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил и С₂-С₆-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₅-R²⁹, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R²⁸ или в качестве заместителя C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила или С₂-С₆-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, =O, =NR²¹, =NOR²¹, L₅-R²⁹ и R²⁹, a арил и гетероарил в качестве R²⁸ или заместителя C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила или С₂-С₆-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R¹⁹, L₅-R²⁹ и R²⁹;

R²⁹ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил и С₂-С₆-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R³⁰, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R³¹, а арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R³²;

L₁, L₄ и L₅ в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из -O-, -S-, -NR²¹-, -NR²¹O-, -С(=Х)-, -С(=Х)O-, -ОС(=Х)-, -C(=X)NR²¹-, -C(=X)NR²¹O-, -NR²¹C(=Х)-, -OC(=X)NR²¹-, -NR²¹C(=X)NR²¹-, -NR²¹C(=X)O-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -S(=O)₂NR²¹-, -S(=O)₂NR²¹O-, -NR²¹S(=O)₂-, -NR²¹S(=O)₂NR²¹-, -NR²¹C(=NR²¹)NR²¹- и -NR²¹C(NR²¹R²¹)=N-;

L₂ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -NR²¹O-, -С(=Х)-, -С(=Х)O-, -ОС(=Х)-, -C(=X)NR²¹-, -C(=X)NR²¹O-, -NR²¹C(=X)-, -OC(=X)NR²¹-, -NR²¹C(=X)NR²¹-, -NR²¹C(=X)O-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -S(=O)₂NR²¹-, -S(=O)₂NR²¹O-, -NR²¹S(=O)₂-, -NR²¹S(=O)₂NR²¹-, -NR²¹C(=NR²¹)NR²¹- и -NR²¹C(NR²¹R²¹)N-;

L₃ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -NR²¹-, -NR²¹O-, -С(=Х)-, -С(=Х)O-, -ОС(=Х)-, -C(=X)NR²¹-, -C(=X)NR²¹O-, -NR²¹C(=X)-, -OC(=X)NR²¹-, -NR²¹C(=X)NR²¹-, -NR²¹C(=X)O-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -S(=O)₂NR²¹-, -S(=O)₂NR²¹O-, -NR²¹S(=O)₂-, -NR²¹S(=O)₂NR²¹-, -NR²¹C(=NR²¹)NR²¹- и -NR²¹C(NR²¹R²¹)=N-;

X означает О или S;

R²¹ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆-алкила, С₂-С₆-алкенила, С₂-С₆-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил и С₂-С₆-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R³⁰, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R³¹, а арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R³²;

R³⁰ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, C₁-С₆-алкокси, -SH, -S(=O)_m-С₁-С₆-алкила, -NH₂, C₁-С₆-алкиламино, C₁-С₆-диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем алкильная цепь в C₁-С₆-алкокси, -S(=O)_m-C₁-C₆-алкиле, C₁-С₆-алкиламино или C₁-С₆-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C₁-С₆-алкокси, C₁-С₆-галоалкокси, -SH, -S(=O)_m-C₁-C₆-алкила, -S(=O)_m-С₁-С₆-галоалкила, -NH₂, C₁-С₆-алкиламино, C₁-С₆-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R³¹, а арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R³²;

R³¹ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-С₆-алкила, -ОН, =O, C₁-С₆-алкокси, -SH, -S(=O)_m-С₁-С₆-алкила, -NH₂, C₁-С₆-алкиламино, C₁-С₆-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила, причем алкильная цепь C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси, -S(=O)_m-С₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкиламино или C₁-С₆-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, C₁-С₆-алкокси, C₁-С₆-галоалкокси, -SH, -S(=O)_m-C₁-C₆-алкила, -S(=O)_m-С₁-С₆-галоалкила, -NH₂, C₁-С₆-алкиламино, C₁-С₆-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила; и

R³² в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C₁-С₆-алкила, -ОН, -CN, C₁-С₆-алкокси, -SH, -S(=O)_m-С₁-С₆-алкила, -NH₂, C₁-С₆-алкиламино, C₁-С₆-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила, причем алкильная цепь C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкокси, -S(=O)_m-С₁-С₆-алкила, C₁-С₆-алкиламино или C₁-С₆-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, C₁-С₆-алкокси, C₁-С₆-галоалкокси, -SH, -S(=O)_m-C₁-C₆-алкила, -S(=O)_m-С₁-С₆-галоалкила, -NH₂, C₁-С₆-алкиламино, C₁-С₆-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;

но при условии, что если R² означает -С(=O)NH₂, то R⁴ означает галоген, R³ означает N-связанный гетероциклоалкил или L₁-R²⁰, где L₁ означает -NR²¹-, а R²⁰ - пиридин или необязательно замещенный метилом фенил, либо L₁ означает -O-, а R²⁰ - C_1-6-алкил, необязательно замещенный метокси, R¹ означает -NR¹²R¹³, где R¹² означает водород, а R¹³ выбран из группы, состоящей из C₁-С₆-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁴, циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁵, и гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁶; или же, если R² означает L₁-R²⁰, то L₁ означает -С(=Х)- или -C(=X)NR²¹-, один из R³ и R⁴ означает водород, другой из R³ и R⁴ означает незамещенный C_1-6-алкил, R¹ означает -NR¹²R¹³, где R¹² означает водород, а R¹³ выбран из группы, состоящей из C₁-С₆-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁴, циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁵, и гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R¹⁶;

и при условии, что соединение не имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из:

Подробное описание изобретения

Определения

Приведенные ниже определения и объяснения предназначаются для терминов, используемых во всем изобретении, включая как описание, так и формулу изобретения. Ссылки на описанные здесь соединения (например, соединения формулы I) включают ссылки на формулу I, включая любые ее частные воплощения, например формулу Ia или Ib (включая все их частные воплощения). Во всем описании и прилагаемой формуле изобретения определенная формула или название охватывает все изомеры, такие как стереоизомеры (например, диастереомеры, энантиомеры), геометрические изомеры, таутомеры и их смеси, если такие изомеры существуют.

Следует отметить, что используемые в настоящем описании и формуле изобретения термины в единственном числе включают и множественное число, если только из контекста явно не следует иное. Так, например, ссылка на композицию, содержащую "соединение", включает композиции, содержащие одно соединение, а также композиции, содержащие смесь из двух или нескольких соединений. Следует также отметить, что термин "или" обычно используется в широком смысле "и/или", если из контекста явно не следует иное.

Названия соединений получены с помощью программного обеспечения ChemDraw Ultra v. 10.0.4 (доступна в компании Cambridgesoft по адресу 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140). С иных случаях названия составлялись на основе правил IUРАС или же были образованы из других названий, составленных с помощью вышеприведенных программ. В тех случаях, когда существует какая-либо двусмысленность между данным названием соединению и его структурой, или если для структуры соединения не имеется названия, то соединение определяется представленной структурой, а тем соединениям, которые описаны только структурой, можно легко дать имена вышеуказанными методами или другими способами, известными специалистам в данной области.

Если указано, что к структуре присоединяются несколько заместителей, то эти заместители выбираются независимо. Например, "C₁-С₆-алки