Ингибиторы киназы

Ингибиторы киназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям и композициям, которые представляют собой ингибиторы р38 МАПК, пригодные в качестве противовоспалительных агентов при лечении, в частности, заболеваний дыхательных путей.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Митоген-активируемые протеинкиназы (МАПК) составляют семейство пролин-направленных серин/треонинкиназ, которые активируют свои субстраты двойным фосфорилированием. Существует четыре известных человеческих изоформы р38 МАР-киназы, p38α, p38β, p38γ и p38δ. р38-киназы, которые также известны как цитокин-супрессирующие белки, связывающие противовоспалительные лекарственные средства (CSBP), стресс-активируемые протеинкиназы (SAPK) и RK, являются ответственными за фосфорилирование (Stein et al., Ann. Rep. Med Chem., 1996, 31, 289-298) и активирующие факторы транскрипции (такие как ATF-2, MAX, CHOP и C/ERPb), также как другие киназы (такие как MAPKAP-K2/3 или MK2/3), и сами активируются при физическом и химическом стрессе (например, УФ, осмотический стресс), провоспалительными цитокинами и бактериальными липополисахаридами (ЛПС) (Herlaar E. & Brown Z., Molecular Medicine Today, 1999, 5, 439-447). Было показано, что продукты фосфорилирования р38 опосредуют выработку воспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухолей-альфа (ФНОα), и интерлейкин (ИЛ-)-1, и циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2). Также известно, что ИЛ-1 и ФНОα стимулируют выработку других провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ИЛ-8.

ИЛ-1 и ФНОα представляют собой биологические вещества, продуцируемые различными клетками, такими как моноциты или макрофаги. Было продемонстрировано, что ИЛ-1 опосредует разнообразные биологические активности, считаемые важными при иммунорегуляции и других физиологических условиях, таких как воспаление (например, Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 1984, 6, 51). Избыточная или нерегулируемая выработка ФНО (в частности, ФНОα) вовлечена в опосредование или обострение множества заболеваний, и считается, что ФНО может вызвать или усилить эффекты воспаления в целом. ИЛ-8 представляет собой хемотаксический фактор, вырабатываемый некоторыми типами клеток, включая мононуклеарные клетки, фибробласты, эндотелиальные клетки и кератиноциты. Его выработка из эндотелиальных клеток индуцируется ИЛ-1, ФНО или липополисахаридом (ЛПС). ИЛ-8 стимулирует множество функций in vitro. Было показано, что он обладает хемоаттрактантными свойствами в отношении нейтрофилов, Т-лимфоцитов и базофилов. Увеличение в выработке ИЛ-8 также ответственно за хемотаксис нейтрофилов в месте воспаления in vivo.

Ингибирование сигнальной трансдукции через р38, который в дополнение к ИЛ-1, ФНО и ИЛ-8, описанным выше, также необходим для синтеза и/или действия некоторых дополнительных провоспалительных белков (например, ИЛ-6, GM-CSF, ЦОГ-2, коллагеназа и стромелизин), как ожидается, будет весьма эффективным механизмом для регулирования чрезмерной и разрушительной активации иммунной системы. Данный ожидаемый результат поддерживается сильными и разнообразными противовоспалительными активностями, описанными для ингибиторов киназы р38 (Badger et al., J. Pharm. Exp. Thera., 1996, 279, 1453-1461; Griswold et al, Pharmacol. Comm.,1996, 7, 323-229). В частности, ингибиторы киназы р38 были описаны в качестве потенциальных средств для лечения ревматоидного артрита. В дополнение к связям между активацией p38 и хроническим воспалением и артритом существуют также данные, подразумевающую роль р38 в патогенезе заболеваний дыхательных путей, в частности ХОБЛ и астмы. Стрессорные раздражители (включая табачный дым, инфекции или продукты окисления) могут вызвать воспаление в области легких. Было показано, что ингибиторы р38 ингибируют индуцированные ЛПС и овальбумином в дыхательных путях ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 (Haddad et al, Br. J. Pharmacol., 2001, 132 (8), 1715-1724; Underwood et al, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. 2000, 279, 895-902; Duan et al., 2005 Am. J. Respir. Crit. Care Med., 171, 571-578; Escott et al Br. J. Pharmacol., 2000, 131, 173-176; Underwood et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 281-288). Кроме того, они значительно ингибируют нейтрофилез и высвобождение MMP-9 в моделях животных с применением ЛПС, озона или табачного дыма. Имеется также значительный комплекс данных доклинических исследований, указывающий на потенциальные преимущества ингибирования киназы p38, которые имеют отношение к легкому (Lee et al., Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200). Таким образом, терапевтическое ингибирование активации p38 может быть важным для регуляции воспаления дыхательных путей.

Роль пути р38МАПК в различных заболеваниях была рассмотрена P. Chopra et al. (Expert Opinion on Investigational Drugs, 2008, 17(10), 1411-1425). Полагают, что соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения р38-опосредованных заболеваний, таких как астма, хронический или острый бронхостеноз, бронхит, острое повреждение легких и бронхоэктаз, легочная артериальная гипертензия, туберкулез, рак легкого, воспаление в общем (например, воспалительное заболевание кишечника), артрит, нейровоспаление, боль, лихорадка, фиброзные заболевания, легочные нарушения и заболевания (например, гипероксическое альвеолярное повреждение), сердечно-сосудистые заболевания, реперфузионное повреждение после ишемии и застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, инсульт, ишемия, реперфузионное повреждение, почечное реперфузионное повреждение, отек головного мозга, травма нервной системы и травма головного мозга, нейродегенеративные нарушения, нарушения центральной нервной системы, заболевание печени и нефрит, желудочно-кишечные заболевания, язвенные заболевания, болезнь Крона, заболевания глаз, офтальмологические состояния, глаукома, сильное повреждение глазной ткани и глазные травмы, диабет, диабетическая нефропатия, заболевания кожи, миалгия в результате инфекции, грипп, эндотоксиновый шок, синдром токсического шока, аутоиммунное заболевание, отторжение трансплантата, связанные с резорбцией костной ткани заболевания, множественный склероз, псориаз, экзема, нарушения женской репродуктивной системы, патологические (но не злокачественные) состояния, такие как гемангиомы, ангиофиброма носоглотки и бессосудистый некроз костей, доброкачественные и злокачественные опухоли/неоплазия, включая рак, лейкемию, лимфому, системную красную волчанку (СКВ), ангиогенез, включая неоплазию, кровотечение, коагуляцию, радиационное повреждение и/или метастаз. Постоянное высвобождение активного ФНО может вызывать кахексию и анорексию, и ФНО может приводить к смерти. ФНО также вовлечен в инфекционные заболевания. Они включают, например, малярию, микобактериальную инфекцию и менингит. Они также включают вирусные инфекции, такие как ВИЧ, вирус гриппа и вирус герпеса, включая вирус простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1), вирус простого герпеса 2-го типа (ВПГ-2), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус ветряной оспы (ВВО), вирус Эпштейна-Барр, человеческий вирус герпеса-6 (HHV-6), человеческий вирус герпеса-7 (HHV-7), человеческий вирус герпеса-8 (HHV-8), псевдобешенство и ринотрахеит, среди прочих.

Известные ингибиторы киназы р38 были рассмотрены G. J. Hanson (Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733) J Hynes et al. (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5, 967-985), C. Dominguez et al (Expert Opinions on Therapeutics Patents, 2005, 15, 801-816) и L. H. Pettus & R. P. Wurtz (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2008, 8, 1452-1467). Ингибиторы киназы р38, содержащие триазолопиридиновый фрагмент, известны в данной области техники, например, WO07/091152, WO04/072072, WO06/018727.

Другие ингибиторы р38 МАР-киназы описаны в одновременно рассматриваемых заявках PCT/EP2011/072375, РСТ/EP2012/074446 и РСТ/EP2012/074450.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения настоящего изобретения представляют собой ингибиторы p38 митоген-активируемой протеинкиназы («p38 MAПK», «p38-киназы» или «p38»), включая киназу p38α, и представляют собой ингибиторы выработки цитокинов и хемокинов, включая выработку ФНОα и ИЛ-8. Они имеют ряд терапевтических применений для лечения воспалительных заболеваний, в частности аллергических и неаллергических заболеваний дыхательных путей, более определенно обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как хроническая обструктивная болезнь легких («ХОБЛ») и астма. Следовательно, они наиболее подходят для доставки в легкие с помощью ингаляции через нос или рот.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одновременно рассматриваемые международные заявки № PCT/EP2012/074446 и РСТ/EP2012/074450 относятся, в частности, к соединениям формулы (I), описанным в данных заявках, которые представляют собой ингибиторы р38 МАПК, пригодные в качестве противовоспалительных агентов для лечения, в частности, заболеваний дыхательных путей.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые представляют собой ингибиторы р38 МАПК, находящиеся в пределах объема Формулы (I) № PCT/EP2012/074446 и Формулы (I) PCT/EP2012/074450, но особым образом не раскрытые там.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с настоящим изобретением обеспечивают соединение, выбранное из группы, состоящей из:

1-[3-трет-Бутил-1'-(2-[1,4]оксазепан-4-ил-этил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{(4-[3-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-{3-трет-Бутил-1'-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этил]-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил}-3-{(4-[3-((S)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-{3-трет-Бутил-1'-[2-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-этил]-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил}-3-{4-[3-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-(3-трет-Бутил-1'-{2-[(2-метокси-этил)-метил-амино]-этил}-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил)-3-{4-[3-(2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;

1-[3-трет-Бутил-1'-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{4-[3-2,6-диметил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-[3-трет-Бутил-1'-(2-[1,4]оксазепан-4-ил-этил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{4-[3-2,6-диметил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-[3-трет-Бутил-1'-(2-диметиламино-этил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-[4-(3-диметиламино-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины формиата;

1-[3-трет-Бутил-1'-(2-диметиламино-этил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{4-[3-(2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-[3-трет-Бутил-1'-(3-диметиламино-пропил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{4-[3-(2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-{3-трет-Бутил-1'-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил}-3-{4-[3-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-[3-трет-Бутил-1'-(2-диметиламино-этил)-1'H-[1,3']бипиразолил-5-ил]-3-{4-[3-(2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-[3-трет-Бутил-1'-(2-диметиламино-этил)-1'H-[1,3']бипиразолил-5-ил]-3-{4-[3-(2,6-диметил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-[5-трет-Бутил-2-(2-диметиламино-этил)-2H-пиразол-3-ил]-3-{4-[3-(2,6-диметил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-{5-трет-Бутил-2-[5-(2-диметиламино-этокси)-пиридин-3-ил]-2H-пиразол-3-ил}-3-{4-[3-((2S,6R)-2,6-диметил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-{5-трет-Бутил-2-[5-(2-диметиламино-этокси)-пиридин-3-ил]-2H-пиразол-3-ил}-3-{4-[3-(2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-{5-трет-Бутил-2-[6-(2-диметиламино-этокси)-пиридин-2-ил]-2H-пиразол-3-ил}-3-{4-[3-(2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-[3-трет-Бутил-1'-(2-диметиламино-этил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{-4-[3-(2,6-дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-[3-трет-Бутил-1'-(2-диметиламино-этил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3[4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевины формиата;

1-[3-трет-Бутил-1'-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{4-[3-(2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-{3-трет-Бутил-1'-[2-(4-метокси-пиперидин-1-ил)-этил]-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил}-3-{4-[3-(2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-(3-трет-Бутил-1'-{2-[(2-гидрокси-этил)-метил-амино]-этил}-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил)-3-{4-[3-(2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-{3-трет-Бутил-1'-[2-((S)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-этил]-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил}-3-{4-[3-(2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-{3-трет-Бутил-1'-[2-(3-метокси-пирролидин-1-ил)-этил]-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил}-3-{4-[3-(2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-{3-трет-Бутил-1'-[2-(этил-метил-амино)-этил]-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил}-3-{4-[3-(2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-{3-трет-Бутил-1'-[2-((S)-2-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-этил]-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил}-3-{4-[3-(2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-{3-трет-Бутил-1'-[2-(5-метил-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-этил]-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил}-3-{4-[3-(2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-[3-трет-Бутил-1'-(2-диметиламино-этил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{4-[3-(2-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины;

1-[3-трет-Бутил-1'-(2-гидрокси-этил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{4-[3-(1-метил-пирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-[3-трет-Бутил-1'-(2-диметиламино-этил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{4-[3-(1-метил-пирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

1-{5-трет-Бутил-2-[6-(2-диметиламино-этокси)-пиридазин-4-ил]-2H-пиразол-3-ил}-3-{4-[3-(2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиата;

и его фармацевтически приемлемые соли.

В частности, настоящее изобретение обеспечивает соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, перечисленных в указанной ниже Таблице, или его фармацевтически приемлемую соль:

Название соединения	Пр. №
1-[3-трет-Бутил-1'-(2-[1,4]оксазепан-4-ил-этил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	1
1-{3-трет-Бутил-1'-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этил]-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	2
1-{3-трет-Бутил-1'-[2-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-этил]-1'H-[1,4']-бипиразолил-5-ил}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	3
1-(3-трет-Бутил-1'-{2-[(2-метокси-этил)-метил-амино]-этил}-1'H-[1,4']-бипиразолил-5-ил)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]-триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевина	4
1-[3-трет-Бутил-1'-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-диметил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	5
1-[3-трет-Бутил-1'-(2-[1,4]оксазепан-4-ил-этил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-диметил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	6
1-[3-трет-Бутил-1'-(2-диметиламино-этил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-[(1S,4R)-4-(3-диметиламино-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]мочевины формиат	7
1-[3-трет-Бутил-1'-(2-диметиламино-этил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	8
1-[3-трет-Бутил-1'-(3-диметиламино-пропил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	9
1-{3-трет-Бутил-1'-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	10
1-[3-трет-Бутил-1'-(2-диметиламино-этил)-1'H-[1,3']бипиразолил-5-ил]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	11
1-[3-трет-Бутил-1'-(2-диметиламино-этил)-1'H-[1,3']бипиразолил-5-ил]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-диметил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	12
1-[5-трет-Бутил-2-(2-диметиламино-этил)-2H-пиразол-3-ил]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-диметил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил}-мочевины формиат	13
1-{5-трет-Бутил-2-[5-(2-диметиламино-этокси)-пиридин-3-ил]-2H-пиразол-3-ил}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-диметил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	14
1-{5-трет-Бутил-2-[5-(2-диметиламино-этокси)-пиридин-3-ил]-2H-пиразол-3-ил}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	15
1-{5-трет-Бутил-2-[6-(2-диметиламино-этокси)-пиридин-2-ил]-2H-пиразол-3-ил}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	16
1-[3-трет-Бутил-1'-(2-диметиламино-этил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{(1S,4R)-4-[3-(2,6-дихлор-фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	17
1-[3-трет-Бутил-1'-(2-диметиламино-этил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3[(1S,4R)-4-(3-изопропил-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси)-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил]-мочевина	18
1-[3-трет-Бутил-1'-(2-пирролидин-1-ил-этил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	19
1-{3-трет-Бутил-1'-[2-(4-метокси-пиперидин-1-ил)-этил]-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	20
1-(3-трет-Бутил-1'-{2-[(2-гидрокси-этил)-метил-амино]-этил}-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	21
1-{3-трет-Бутил-1'-[2-((S)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-этил]-1'H-[1,4']-бипиразолил-5-ил}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло-[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	22
1-{3-трет-Бутил-1'-[2-(3-метокси-пирролидин-1-ил)-этил]-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	23
1-{3-трет-Бутил-1'-[2-(этил-метил-амино)-этил]-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	24
1-{3-трет-Бутил-1'-[2-((S)-2-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-этил]-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	25
1-{3-трет-Бутил-1'-[2-((1S,4S)-5-метил-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-этил]-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	26
1-[3-трет-Бутил-1'-(2-диметиламино-этил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевина	27
1-[3-трет-Бутил-1'-(2-гидрокси-этил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-метил-пирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	28
1-[3-трет-Бутил-1'-(2-диметиламино-этил)-1'H-[1,4']бипиразолил-5-ил]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-метил-пирролидин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	29
1-{5-трет-Бутил-2-[6-(2-диметиламино-этокси)-пиридазин-4-ил]-2H-пиразол-3-ил}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиридин-6-илокси]-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил}-мочевины формиат	30

В другом аспекте изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие соединение изобретения вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами. Наиболее предпочтительными являются композиции, адаптированные для ингаляции при введении в легкие.

В другом аспекте изобретение включает применение соединения изобретения для лечения заболеваний или состояний, которые имеют положительный результат от ингибирования активности р38 МАР-киназы. Лечение обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей представляет собой предпочтительное применение. Все формы обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей можно потенциально лечить с помощью соединений настоящего изобретения, в частности обструктивное или воспалительное заболевание дыхательных путей, которое является членом, выбранным из группы, состоящей из хронической эозинофильной пневмонии, астмы, ХОБЛ, ХОБЛ, которая включает хронический бронхит, эмфизему легких или одышку, связанную или не связанную с ХОБЛ, ХОБЛ, которая характеризуется необратимой, прогрессивной обструкцией дыхательных путей, респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), обострения гиперреактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии и заболевания дыхательных путей, которое связано с легочной гипертензией, хронических воспалительных заболеваний, включая муковисцидоз, бронхоэктаз и легочный фиброз (идиопатический). Предполагается эффективность при введении ингибиторов киназы p38 или местно в легкое (например, с помощью ингаляции и интраназальной доставки) или посредством системных путей (например, пероральная, внутривенная и подкожная доставка).

Соединения изобретения могут существовать в одной или более геометрических, оптических, энантиомерных, диастереомерных и таутомерных формах, включая, но не ограничиваясь ими, цис- и трансформы, R-, S- и мезоформы. Если не указано иначе, ссылка на определенное соединение включает все данные изомерные формы, включая их рацемические и другие смеси. В случае необходимости данные изомеры можно выделять из их смесей с помощью применения или адаптации известных способов (например, хроматографических методик и методик перекристаллизации). В случае необходимости данные изомеры могут быть получены с помощью применения адаптации известных способов (например, асимметрического синтеза).

Используемый в настоящем описании термин «соли» включает основно-аддитивные, кислотно-аддитивные и соли аммония. Соединения изобретения, которые являются кислотными, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с основаниями, такими как гидроксиды щелочных металлов, например, гидроксиды натрия и калия; гидроксиды щелочноземельных металлов, например, гидроксиды кальция, бария и магния; с органическими основаниями, например, N-метил-D-глюкамином, холином, трис(гидроксиметил)аминометаном, L-аргинином, L-лизином, N-этилпиперидином, дибензиламином и подобными. Те соединения изобретения, которые являются основными, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с неорганическими кислотами, например, с галогенводородными кислотами, такими как хлористоводородная и бромистоводородная кислоты, серной кислотой, азотной кислотой или фосфорной кислотой и подобными и с органическими кислотами, например, уксусной, трифторуксусной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, яблочной, салициловой, лимонной, метансульфоновой, п-толуолсульфоновой, бензойной, бензолсульфоновой, глютаминовой, молочной и миндальной кислотами и подобными. Те соединения изобретения, которые содержат основный атом азота, могут также образовывать четвертичные соли аммония с фармацевтически приемлемым противоионом, таким как аммоний, хлорид, бромид, ацетат, формиат, п-толуолсульфонат, сукцинат, гемисукцинат, нафталин-биссульфонат, метансульфонат, трифторацетат, ксинафоат и подобный. Для обзора солей см. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

Ожидается, что соединения изобретения могут быть получены в форме гидратов и сольватов. Любая ссылка в настоящем описании, включая формулу изобретения настоящего описания, на «соединения, относящиеся к изобретению», или «соединения изобретения», или «настоящие соединения» и подобные включает ссылку на соли, гидраты и сольваты таких соединений. Термин «сольват» применяют в настоящем изобретении для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение изобретения и стехиометрическое количество одной или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин «гидрат» применяют, когда указанный растворитель представляет собой воду.

Отдельные соединения изобретения могут существовать в нескольких полиморфных формах и могут быть получены с различными кристаллическими структурами.

Соединения можно также вводить в форме их пролекарств. Таким образом, некоторые производные соединений, которые могут быть активными в своей собственной форме или сами могут обладать небольшой или не обладать фармакологической активностью, могут при введении в или на тело превращаться в соединения изобретения, обладающие желаемой активностью, например, с помощью гидролитического расщепления. Данные производные называют «пролекарствами». Дополнительную информацию о применении пролекарств можно найти в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V.J. Stella) и Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association; C.S. Larsen and J. Østergaard, Design and application of prodrugs, In Textbook of Drug Design and Discovery, 3^rd Edition, 2002, Taylor and Francis).

Пролекарства в соответствии с изобретением могут, например, получить заменой подходящих функциональных групп, присутствующих в соединениях изобретения, определенными фрагментами, известными специалисту в данной области техники как «профрагменты», как описано, например, в Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемые соли:

в которой группа R₂ выбрана из группы, состоящей из:

- 1'-(2-[1,4]оксазепан-4-ил-этила);

- 2-[1,4]оксазепан-4-ил-этила;

- 2-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-этила;

- {2-[(2-метокси-этил)-метил-амино]-этила};

- 1'-(2-диметиламино-этила);

- 1'-(3-диметиламино-пропила);

- 1'-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропила];

- 1'-(2-диметиламино-этила);

- 1'-(2-пирролидин-1-ил-этила);

- 1'-[2-(4-метокси-пиперидин-1-ил)-этила];

- 1'-{2-[(2-гидрокси-этил)-метил-амино]-этила};

- 1'-[2-((S)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-этила];

- 1'-[2-(3-метокси-пирролидин-1-ил)-этила];

- 1'-[2-(этил-метил-амино)-этила];

- 1'-[2-((S)-2-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-этила];

- 1'-[2-((1S,4S)-5-метил-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил)этила];

- 2-[6-(2-диметиламино-этокси)-пиридазин-4-ила].

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения формулы (Ib) или их фармацевтически приемлемые соли:

в которой группа R₂ выбрана из группы, состоящей из:

- 1'-(2-пиперидин-1-ил-этила);

- 1'-(2-[1,4]оксазепан-4-ил-этила);

- 1'-(2-диметиламино-этила).

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения формулы (Ic) или их фармацевтически приемлемые соли:

в которой группа R₃ выбрана из группы, состоящей из:

- 2-[5-(2-диметиламино-этокси)-пиридин-3-ила];

- 2-[6-(2-диметиламино-этокси)-пиридин-2-ила];

- 2-[6-(2-диметиламино-этокси)-пиридазин-4-ила].

В другом варианте осуществления соединения изобретения представляют собой соединения формулы (Id) или их фармацевтически приемлемые соли:

в которой группа R₄ выбрана из группы, состоящей из:

- 2-(2-диметиламино-этила);

- 2-[5-(2-диметиламино-этокси)-пиридин-3-ила].

Полезность

Как упоминалось выше, соединения изобретения представляют собой p38MAПK-ингибиторы и, таким образом, их можно применять для лечения заболеваний или состояний, для которых благоприятно ингибирование фермента p38. Данные заболевания и состояния являются известными из литературы, и некоторые упоминались выше. Однако соединения обычно применяют в качестве противовоспалительных агентов, в частности для применения при лечении респираторных заболеваний. В частности, соединения можно применять для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), хронического бронхита, фиброза легкого, пневмонии, респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), легочной эмфиземы или вызванной курением эмфиземы, внутренней (неаллергической) астмы и внешней (аллергической) астмы, мягкой астмы, умеренной астмы, тяжелой астмы, устойчивой к стероидам астмы, нейтрофильной астмы, бронхиальной астмы, вызванной упражнениями астмы, профессиональной астмы и вызванной постбактериальной инфекцией астмы, муковисцидоза, легочного фиброза и бронхоэктаза.

Настоящее изобретение обеспечивает применение соединений изобретения для профилактики и/или лечения любого заболевания или состояния, для которого благоприятно ингибирование фермента p38.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединений изобретения для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения любого заболевания или состояния, для которого благоприятно ингибирование фермента p38.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ профилактики и/или лечения любого заболевания, для которого благоприятно ингибирование фермента p38, указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения изобретения.

Композиции

Как упоминалось выше, соединения изобретения представляют собой ингибиторы киназы р38 и являются пригодными для лечения некоторых заболеваний, например, воспалительных заболеваний дыхательных путей. Примеры данных заболеваний приводятся выше и включают астму, ринит, аллергический синдром дыхательных путей, бронхит и хроническую обструктивную болезнь легких.

Следует понимать, что определенный уровень доз для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая активность определенного применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, путь введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и тяжесть определенного подвергаемого лечению болезни. Оптимальные уровни доз и частота введения дозы будут определяться с помощью клинических испытаний, как требуется в фармацевтической области техники. В общем, диапазон дневной дозы для перорального введения будет находиться в пределах диапазона от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 100 мг на кг массы тела человека, часто от 0,01 мг до приблизительно 50 мг на кг, например, от 0,1 до 10 мг на кг в единичных или разделенных дозах. В общем, диапазон дневной дозы для ингаляционного введения будет находиться в пределах диапазона от приблизительно 0,1 мкг до приблизительно 1 мг на кг массы тела человека, предпочтительно от 0,1 мкг до 50 мкг на кг в единичных или разделенных дозах. С другой стороны, может быть необходимо применять дозы вне данных пределов в некоторых случаях. Для целей изобретения ингаляционное введение является предпочтительным.

Соединения изобретения могут получить для введения любым путем, соответствующим их фармакокинетическим свойствам. Перорально вводимые композиции могут быть в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, пастилок, жидких или гелеобразных препаратов, таких как пероральные, местные или стерильные парентеральные растворы или суспензии. Таблетки и капсулы для перорального введения могут представлять собой единичную лекарственную форму и могут содержать стандартные эксципиенты, такие как связующие агенты, например, сироп, камедь, желатин, сорбит, трагант или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; скользящее вещество для изготовления таблеток, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; разрыхлители, например, картофельный крахмал или приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты в соответствии со способами, хорошо известными в стандартной фармацевтической практике. Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения в воде или другом подходящем наполнителе перед применением. Данные жидкие препараты могут содержать стандартные добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сорбит, сироп, метилцеллюлоза, сироп глюкозы, жел