Производные 1-фенил-2-пиридинил-алкиловых спиртов в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы

Производные 1-фенил-2-пиридинил-алкиловых спиртов в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к ингибиторам фермента фосфодиэстераза 4 (PDE4). Более конкретно, изобретение относится к соединениям, которые представляют собой производные 1-фенил-2-пиридинил-алкиловых спиртов, способам получения таких соединений, содержащим их композициям и их терапевтическому применению.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Обструкция дыхательных путей характеризует ряд тяжелых респираторных заболеваний, включая астму и хроническую обструктивную болезнь легких (COPD). События, приводящие к обструкции дыхательных путей, включают отек стенок дыхательных путей, усиленную продукции слизи и воспаление.

Лекарственные средства для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и COPD, в настоящее время вводят посредством ингаляции. Одним из преимуществ ингаляционного пути введения по сравнению с системным путем является возможность доставки лекарственного средства непосредственно в область его действия, снижение системных побочных эффектов и тем самым получение более быстрого клинического ответа и более высокого терапевтического индекса.

Ингалируемые кортикостероиды являются современной поддерживающей терапией выбора для астмы и вместе с бронходилататорными бета₂-агонистами для облегчения острых симптомов они образуют основное направление существующей в настоящее время терапии для этого заболевания. Существующий в настоящее время контроль COPD является главным образом симптоматическим посредством бронходилатационной терапии ингалируемыми антихолинэргическими средствами и ингалируемыми агонистами бета₂-адренорецепторов. Однако кортикостероиды не снижают воспалительный ответ при COPD, как это имеет место в случае астмы.

Другой класс терапевтических агентов, которые широко исследовались с точки зрении их противовоспалительных эффектов для лечения воспалительных респираторных заболеваний, таких как астма и COPD, представлен ингибиторами ферментов фосфодиэстераз (PDE), в частности фосфодиэстеразы типа 4 (далее в данном описании именуемой как PDE4).

В уровне техники описаны различные соединения, действующие как PDE4 ингибиторы. Однако пригодность некоторых PDE4 ингибиторов первого поколения, таких как ролипрам и пикламиласт, ограничена вследствие их нежелательных побочных эффектов. Указанные эффекты включают тошноту и рвоту из-за их воздействия на PDE4 в центральной нервной системе и секрецию желудочной кислоты из-за их воздействия на PDE4 в париетальных клетках кишечника.

Причина указанных побочных эффектов широко исследовалась.

Было установлено, что PDE4 существует в двух отдельных формах, представляющих разные конформации, которые были обозначены как сайт связывания ролипрама с высокой аффинностью, или HPDE4, главным образом присутствующий в центральной нервной системе и в париетальных клетках, и сайт связывания ролипрама с низкой аффинностью, или LPDE4 (Jacobitz, S et al. Mol. Pharmacol, 1996, 50, 891-899), который обнаруживается в иммунных и воспалительных клетках. Обе формы, по-видимому, проявляют каталитическую активность, однако они различаются в отношении их чувствительности к ингибиторам. В частности, соединения с более высокой аффинностью к LPDE4, по-видимому, в меньшей степени способны индуцировать побочные эффекты, такие как тошнота, рвота и повышенная желудочная секреция.

Попытка таргетирования LPDE4 имела результатом некоторое улучшение в селективности для PDE4 ингибиторов второго поколения, таких как рофлумиласт. Тем не менее, достижение премлемого профиля побочных эффектов для рофлумиласта зависит от дозы.

В уровне техники раскрыты другие классы соединений, действующих как PDE4 ингибиторы.

Например, в EP 1634606 описаны, среди прочих, кетоновые производные, такие как производные бензофурана или 1,3-бензодиоксола.

В WO 9402465 описаны, среди прочих, кетоновые производные общей формулы

где R₁ представляет собой низший алкил, и R₂ может представлять собой алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, циклотиоалкил или циклотиоалкенил.

WO 9535281, заявителем в которой является Celltech Therapeutics, касается три-замещенных фенильных производных.

В WO 2009/018909 описаны производные 1-фенил-2-пиридинил-алкиловых спиртов, которые имеют общую формулу, представленную ниже:

в качестве ингибиторов фермента фосфодиэстераза 4 (PDE4).

В WO 2009/077068 описаны производные 1-фенил-2-пиридинил-алкиловых спиртов, которые имеют общую формулу, представленную ниже:

В WO 2010/089107 описаны производные 1-фенил-2-пиридинил-алкиловых спиртов, которые имеют общую формулу, представленную ниже:

в качестве ингибиторов фермента фосфодиэстераза 4 (PDE4).

Хотя некоторые PDE4 ингибиторы были раскрыты в той же мере, что и описанные выше, все еще остается потребность в дополнительных PDE4 ингибиторах. В особенности существует потребность в дополнительных PDE4 ингибиторах с высокой аффинностью в отношении фермента PDE4, которые продемонстрировали бы соответствующий профиль развития в качестве ингаляционного лечения, например, в плане снижения побочных эффектов.

Такое снижение побочных эффектов может быть достигнуто, например, благодаря низкому системному воздействию лекарственного средства; подходящий профиль в плане ряда фармакокинетических характеристик, особенно высокого или умеренного метаболического клиренса, может, таким образом, оказаться ключом к решению этой задачи.

Настоящее изобретение решает указанную выше задачу посредством создания соединений по изобретению.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к соединениям, действующим как ингибиторы фермента фосфодиэстеразы 4 (PDE4), к способам получения указанных соединений, содержащим их композициям и к их терапевтическому применению.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I)

где:

R₁ и R₂ являются разными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из:

- Н;

- (C₁-C₆)алкила, возможно замещенного одним или более заместителями, выбранными из (C₃-C₇)циклоалкила или (C₅-C₇)циклоалкенила;

- (C₁-C₆)галогеналкила;

- (C₃-C₇)циклоалкила;

- (C₅-C₇)циклоалкенила;

- (C₂-C₆)алкенила и

- (C₂-C₆)алкинила;

А представляет собой моноциклическую гетероарильную кольцевую систему, выбранную из группы, состоящей из радикалов (а), (b), (с) и (d):

n представляет собой 0, 1 или 2;

R₃ представляет собой возможный заместитель, который в каждом случае выбран из группы, состоящей из:

- (C₁-C₆)алкила, возможно замещенного одним или более (C₃-C₇)циклоалкилами;

- (C₁-C₆)галогеналкила;

- OR₄, где R₄ выбран из группы, состоящей из Н, (C₁-C₁₀)алкила, возможно замещенного (C₃-C₇)циклоалкилом, (C₁-C₆)галогеналкила, (C₃-C₇)циклоалкила;

- атомов галогена;

- группы -NR₅SO₂R₆, где

R₅ выбран из группы, состоящей из водорода; (C₁-C₆)алкила; (C₁-C₆)алкила, который замещен группой -NR₇R₈, где R₇ и R₈ независимо представляют собой H, (C₁-C₆)алкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (C₅-C₇)гетероциклоалкильную группу; (C₁-C₆)алкила, который замещен гетероарильной группой; и

R₆ представляет собой (C₁-C₄)алкил, возможно замещенный (C₃-C₇)циклоалкилом; или фенильное кольцо, возможно замещенное одним или двумя атомами галогена, гидрокси, группами (C₁-C₄)алкил или (C₁-C₄)алкокси или группой -C(O)NR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀ независимо представляют собой водород, (C₁-C₄)алкильные группы, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (C₅-C₇)гетероциклоалкильную группу;

- группы -SO₂R₁₁, где

R₁₁ выбран из (C₁-C₆)алкила; фенильного кольца, которое возможно замещено одной или двумя группами, выбранными из списка, состоящего из следующего: атом галогена, гидроксил, (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкокси, группа -C(O)NR₁₂R₁₃, где R₁₂ и R₁₃ независимо представляют собой водород, (C₁-C₄)алкильные группы, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (C₅-C₇)гетероциклоалкильную группу, и группа -NR₁₄R₁₅, где R₁₄ и R₁₅ независимо представляют собой водород, (C₁-C₄)алкильные группы, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (C₅-C₇)гетероциклоалкильную группу;

- группы -C(O)R₁₆, где

R₁₆ представляет собой фенильное кольцо, которое возможно замещено одной или двумя группами, выбранными из списка, состоящего из следующего: атом галогена, гидроксил, (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкокси, группа -C(O)NR₂₃R₂₄, где R₂₃ и R₂₄ независимо представляют собой водород, (C₁-C₄)алкильные группы, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (C₅-C₇)гетероциклоалкильную группу, и группа -NR₂₅R₂₆, где R₂₅ и R₂₆ независимо представляют собой водород, (C₁-C₄)алкильные группы, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (C₅-C₇)гетероциклоалкильную группу; и

- группы -SO₂NR₁₇R₁₈, где

R₁₇ представляет собой Н или (C₁-C₆)алкил; и

R₁₈ выбран из водорода; (C₁-C₆)алкила; (C₁-C₆)алкила, который замещен группой -NR₁₉R₂₀, где R₁₉ и R₂₀ независимо представляют собой H или (C₁-C₆)алкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (C₅-C₇)гетероциклоалкильную группу; фенильного кольца, возможно замещенного одним или двумя атомами галогена, гидрокси, группами (C₁-C₄)алкил или (C₁-C₄)алкокси, или группой -C(O)NR₂₁R₂₂, где R₂₁ и R₂₂ независимо представляют собой водород, (C₁-C₄)алкильные группы, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (C₅-C₇)гетероциклоалкильную группу;

или их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам по пиридиновому кольцу.

Изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты соединений формулы (I).

Изобретение также включает соответствующие N-оксиды по пиридиновому кольцу соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты.

Далее в данном описании соединения формулы (I), их N-оксиды по пиридиновому кольцу, их воплощения и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, определенные в любом аспекте изобретения (за исключением промежуточных соединений, раскрытых при описании химических способов) именуются как "соединения по изобретению".

Изобретение также включает способ получения соединений по изобретению.

В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции соединений по изобретению либо самих по себе, либо в комбинации, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.

В изобретении также предложено устройство, подходящее для доставки фармацевтических композиций соединений по изобретению.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединений по изобретению в качестве лекарственного средства.

В одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединений по изобретению для изготовления лекарственного средства.

В частности, в настоящем изобретении предложено применение соединений по изобретению для предупреждения и/или лечения любого заболевания, характеризующегося гиперактивностью фосфодиэстеразы 4 (PDE4), и/или при котором желательным является ингибирование активности PDE4.

В частности, соединения по изобретению сами по себе или скомбинированные с другими активными ингредиентами могут быть введены для предупреждения и/или лечения заболевания респираторного тракта, характеризующегося обструкцией дыхательных путей, такого как астма и COPD.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено применение соединений по изобретению для изготовления лекарственного средства для предупреждения и/или лечения любого заболевания, характеризующегося гиперактивностью фосфодиэстеразы 4 (PDE4), и/или при котором желательным является ингибирование активности PDE4.

Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ предупреждения и/или лечения любого заболевания, при котором желательным является ингибирование активности PDE4, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Термин "атомы галогена" как он используется в данном описании, включает фтор, хлор, бром и иод, предпочтительно хлор.

Термин "(C₁-C_x)алкил", где x представляет собой целое число, большее чем 1, относится к алкильным группам с прямой или разветвленной цепью, где количество составляющих их атомов углерода находится в диапазоне от 1 до x. Конкретные алкильные группы представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил.

Термин "(C₁-C_x)алкоксил", где x представляет собой целое число, большее чем 1, относится к алкокси-группам с прямой или разветвленной цепью, где количество составляющих их атомов углерода находится в диапазоне от 1 до x. Конкретные алкокси-группы представляют собой метоксил, этоксил, н-пропоксил, изопропоксил и трет-бутоксил.

Выражения "(C₁-C_x)галогеналкил" относятся к определенным выше группам "(C₁-C_x)алкил", где один или более атомов водорода заменены одним или более атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга.

Примеры указанных (C₁-C_x)галогеналкильных групп могут, таким образом, включать галогенированные, поли-галогенированные и полностью галогенированные алкильные группы, где все атомы водорода заменены атомами галогена, например трифторметильные или дифторметильные группы.

Термин "(C₃-C_y)циклоалкил", где y представляет собой целое число, большее чем 3, относится к насыщенным циклическим углеводородным группам, содержащим от 3 до y кольцевых атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Производное выражение "(C₅-C_z)гетероциклоалкил" относится к насыщенным моноциклическим (C₅-C_z)циклоалкильным группам, где z представляет собой целое число, большее чем 5, в которых по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатом (например N, NH, S или О). Неограничивающие примеры (C₅-C_z)гетероциклоалкила представлены следующими группами: пирролидинил, тиазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил.

Термин "(C₂-C_x)алкенил" относится к прямым или разветвленным, конъюгированным или неконъюгированным углеродным цепям с одной или более двойными связями в цис- или транс-конфигурации, где количество атомов находится в диапазоне от 2 до х.

По аналогии, термин "(C₅-C_y)циклоалкенил", где y представляет собой целое число, большее чем 5, относится к циклическим углеводородным группам, содержащим от 5 до y кольцевых атомов углерода и одну или две двойные связи.

Термин "(C₂-C_x)алкинил" относится к прямым или разветвленным углеродным цепям с одной или более тройными связями, где количество атомов находится в диапазоне от 2 до x.

Выражение "арил" относится к моно- или би-циклическим кольцевым системам, которые содержат от 6 до 10 кольцевых атомов, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим.

Выражение "гетероарил" относится к моно- или би-циклическим кольцевым системам, которые содержат от 5 до 11 кольцевых атомов, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и в которых по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом (например N, NH, S или О).

Примеры подходящих моноциклических арильных или гетероарильных систем включают, например, радикалы фенил, тиофен, бензол, пиррол, пиразол, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол, пиридин, имидазолидин, фуран и тому подобное.

Примеры подходящих арильных или гетероарильных бициклических систем включают радикалы нафталин, бифенилен, пурин, птеридин, бензотриазол, хинолин, изохинолин, индол, изоиндол, бензотиофен, дигидробензодиоксин, дигидробензодиоксепин, бензооксазин и тому подобное.

Выражение "гетероарилкарбонил" относится к группам гетероарилCO-, где группа "гетероарил" имеет определенное выше значение.

Как оно используется в данном описании, выражение "кольцевая система" относится к моно- или бициклическим кольцевым системам, которые могут быть насыщенными, частично ненасыщенными или ненасыщенными, такими как арил, (C₃-C₈)циклоалкил, (C₃-C₇)гетероциклоалкил или гетероарил.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение касается класса соединений, действующих как ингибиторы фермента фосфодиэстераза 4 (PDE4).

Указанный класс соединений ингибирует превращение циклических нуклеотидов, в частности циклического аденозинмонофосфата (сАМР), в их неактивные 5'-мононуклеотидные формы.

В дыхательных путях физиологические ответы на повышенные внутриклеточные уровни циклических нуклеотидов, в частности сАМР, приводят к подавлению активности иммунных и провоспалительных клеток, таких как тучные клетки, макрофаги, Т-лимфоциты, эозинофилы и нейтрофилы, результатом чего является снижение высвобождения воспалительных медиаторов, которые включают цитокины, такие как IL (интерлейкин)-1, IL-3 и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α).

Это также ведет к релаксации гладкой маскулатуры дыхательных путей и уменьшению отека.

Настоящее изобретение относится к производным 1-фенил-2-пиридинилалкиловых спиртов общей формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам по пиридиновому кольцу

где R₁, R₂ и A являются такими, как определено выше.

Термин "фармацевтически приемлемые соли", как он используется в данном описании, относится к производным соединений формулы (I), где родительское соединение подходящим образом модифицировано посредством превращения любой свободной кислотной или основной группы, если она присутствует, в соответствующую соль присоединения с любым основанием или кислотой, обычно рассматриваемыми как являющиеся фармацевтически приемлемыми.

Подходящие примеры указанных солей могут, таким образом, включать соли присоединения минеральной или органической кислоты и основных остатков, таких аминогруппы, а также минеральные или органические соли присоединения кислотных остатков, таких как карбоксильные группы.

Катионы неорганических оснований, которые могут удобным образом быть использованы для получения солей согласно изобретению, включают ионы щелочных или щелочно-земельных металлов, таких как калий, натрий, кальций или магний.

Соли, полученные посредством взаимодействия главного соединения, функционирующего как основание, с неорганической или органической кислотой с образованием соли, включают, например соли соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, оксалиновой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты и лимонной кислоты.

Специалисту в данной области очевидно, что соединения общей формулы (I) содержат по меньшей мере один стереогенный центр, а именно, представленный атомом углерода (1), отмеченный звездочкой на структуре, представленной ниже, и поэтому существуют в виде оптических стереоизомеров:

В случае, когда соединения по изобретению имеют по меньшей мере один стереогенный центр, они могут соответственно существовать как энантиомеры. В случае, когда соединения по изобретению имеют два или более стереогенных центра, они могут дополнительно существовать как диастереоизомеры. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси в любых соотношениях входят в объем настоящего изобретения.

В предпочтительном воплощении настоящее изобретение касается соединений формулы (I)', которые представляют собой соединения формулы (I), как они определены выше, где абсолютная конфигурация углерода (1) является такой, как показано ниже:

Абсолютная конфигурация углерода (1) присвоена на основе номенклатуры Кана-Ингольда-Прелога (Cahn-Ingold-Prelog), базирующейся на приоритетах групп.

В одном предпочтительном воплощении для соединений формулы (I) абсолютная конфигурация по углероду (1) представляет собой (S).

Следует понимать, что все раскрытые в данном описании предпочтительные группы или воплощения для соединений формулы (I) могут комбинироваться между собой и относятся к соединениям формулы (I)', (IA), (IB), (IC), (ID) и (IE) при внесении необходимых изменений.

В предпочтительном воплощении соединения по изобретению представляют собой N-оксидные производные по пиридиновому кольцу соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей.

В одном предпочтительном воплощении R₁ представляет собой (C₁-C₆)галогеналкил или (C₁-C₆)алкил.

В другом предпочтительном воплощении R₂ представляет собой (C₁-C₆)алкил, который возможно замещен (C₃-C₇)циклоалкилом.

В другом предпочтительном воплощении R₁ представляет собой (C₁-C₆)галогеналкил, и R₂ представляет собой (C₁-C₆)алкил, который замещен (C₃-C₇)циклоалкилом.

В одном предпочтительном воплощении n представляет собой ноль. В другом предпочтительном воплощении n представляет собой 1 или 2. В другом предпочтительном воплощении n представляет собой 1.

В другом предпочтительном воплощении А представляет собой группу (а) или (b). В другом предпочтительном воплощении А представляет собой группу (а).

В одном предпочтительном воплощении А представляет собой группу (с) или (d). В другом предпочтительном воплощении А представляет собой группу (с).

В дополнительном предпочтительном воплощении R₁ представляет собой (C₁-C₆)галогеналкил, R₂ представляет собой (C₁-C₆)алкил, который замещен (C₃-C₇)циклоалкилом, и А представляет собой группу (а).

В предпочтительном воплощении R₃ представляет собой возможный заместитель, который в каждом случае выбран из группы, состоящей из:

- (C₁-C₆)алкила;

- OR₄, где R₄ представляет собой водород или (C₁-C₁₀)алкил;

- атомов галогена;

- группы -NR₅SO₂R₆, где

R₅ выбран из группы, состоящей из водорода; (C₁-C₆)алкила; (C₁-C₆)алкила, который замещен группой -NR₇R₈, где R₇ и R₈ независимо представляют собой Н, (C₁-C₆)алкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (C₅-C₇)гетероциклоалкильную группу; (C₁-C₆)алкила, который замещен гетероарильной группой; и

R₆ представляет собой (C₁-C₄)алкил, возможно замещенный (C₃-C₇)циклоалкилом; или фенильное кольцо, возможно замещенное одним или двумя атомами галогена, гидрокси, группами (C₁-C₄)алкил или (C₁-C₄)алкокси или группой -C(O)NR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀ независимо представляют собой водород, (C₁-C₄)алкильные группы, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (C₅-C₇)гетероциклоалкильную группу;

- группы -SO₂R₁₁, где

R₁₁ выбран из (C₁-C₆)алкила; фенильного кольца, которое возможно замещено одной или двумя группами, выбранными из списка, состоящего из следующего: атом галогена, гидроксил, (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкокси, группа -C(O)NR₁₂R₁₃, где R₁₂ и R₁₃ независимо представляют собой водород, (C₁-C₄)алкильные группы, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (C₅-C₇)гетероциклоалкильную группу, и группа -NR₁₄R₁₅, где R₁₄ и R₁₅ независимо представляют собой водород, (C₁-C₄)алкильные группы, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (C₅-C₇)гетероциклоалкильную группу;

- группы -C(O)R₁₆, где R₁₆ представляет собой фенильное кольцо;

- группы -SO₂NR₁₇R₁₈, где

R₁₇ представляет собой Н или (C₁-C₆)алкил; и

R₁₈ выбран из водорода; (C₁-C₆)алкила; (C₁-C₆)алкила, который замещен группой -NR₁₉R₂₀, где R₁₉ и R₂₀ независимо представляют собой Н или (C₁-C₆)алкил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (C₅-C₇)гетероциклоалкильную группу; фенильного кольца, возможно замещенного одним или двумя атомами галогена, гидрокси, группами (C₁-C₄)алкил или (C₁-C₄)алкокси или группой -C(O)NR₂₁R₂₂, где R₂₁ и R₂₂ независимо представляют собой водород, (C₁-C₄)алкильные группы, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (C₅-C₇)гетероциклоалкильную группу.

В предпочтительном воплощении n представляет собой 0, 1 или 2, и R₃ выбран из группы, состоящей из:

- (C₁-C₆)алкила;

- OR₄, где R₄ представляет собой (C₁-C₁₀)алкил;

- группы -NR₅SO₂R₆, где R₅ и R₆ являются такими, как определено для соединений формулы (I);

- группы -SO₂NR₁₇R₁₈, где R₁₇ и R₁₈ являются такими, как определено для соединений формулы (I); и

- группы -SO₂R₁₁, где R₁₁ является таким, как определено для соединений формулы (I).

В одном воплощении предложены соединения формулы (IA), где R₁, R₂, R₃ и n имеют значения, как они описаны для формулы (I):

В другом воплощении предложены соединения формулы (IB), где R₁, R₂, R₃ и n имеют значения, как они описаны для формулы (I):

В одном воплощении предложены соединения формулы (IC), где R₁, R₂, R₃ и n имеют значения, как они описаны для формулы (I):

В другом воплощении предложены соединения формулы (ID), где R₁, R₂, R₃ и n имеют значения, как они описаны для формулы (I):

В другом воплощении предложены соединения формулы (IE), где R₁, R₂, R₃ и n имеют значения, как они описаны для формулы (I):

В одном воплощении соединение формулы (I) выбрано из списка, состоящего из:

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(тиофен-3-карбонилокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(тиофен-2-карбонилокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-4-(2-(1Н-пиррол-2-карбонилокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(5-метилтиофен-2-карбонилокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(3-метокситиофен-2-карбонилокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(5-хлортиофен-2-карбонилокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-хлор-4-(метилсульфонил)тиофен-2-карбонилокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)-этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(5-метокситиофен-2-карбонилокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(4,5-диметилтиофен-2-карбонилокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-хлортиофен-2-карбонилокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(3-(N-метилсульфамоил)тиофен-2-карбонилокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(3-(N-метил-N-(2-морфолиноэтил)сульфамоил)тиофен-2-карбонилокси)-этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(3-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)тиофен-2-карбонилокси)-этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(3-(метилсульфонамидо)тиофен-2-карбонилокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)тиофен-2-карбонилокси)-этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(4-(метилсульфонамидо)тиофен-2-карбонилокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(4-(4-хлорфенилсульфонил)тиофен-3-карбонилокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-пиридин-1-оксида;

(S)-4-(2-(3-бензоилтиофен-2-карбонилокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(3-(3-(диметилкарбамоил)фенилсульфонамидо)тиофен-2-карбонилокси)-этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(5-(N-(3-(диметилкарбамоил)фенил)сульфамоил)тиофен-2-карбонилокси)-этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(5-(N-(4-(диметилкарбамоил)фенил)сульфамоил)тиофен-2-карбонилокси)-этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(5-(N-(пиридин-3-илметил)метилсульфонамидо)тиофен-2-карбонилокси)-этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(5-(N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)метилсульфонамидо)тиофен-2-карбонилокси)-этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(4-метокси-5-(N-(2-морфолиноэтил)метилсульфонамидо)-тиофен-2-карбонилокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(1-(фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбонилокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(1-(3-(диметилкарбамоил)фенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбонилокси)-этил)пиридин-1-оксида;

(S)-4-(2-(1-(4-аминофенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбонилокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)-3,5-дихлорпиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(5-(1-циклопропил-N-(2-морфолиноэтил)-метилсульфонамидо)тиофен-2-карбонилокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(5-(1-циклопропил-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-метилсульфонамидо)тиофен-2-карбонилокси)-2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(1-(3-(диметилкарбамоил)-4-гидроксифенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбонилокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(1-(3-(диметилкарбамоил)-4-метоксифенилсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбонилокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(1-метил-4-(фенилсульфонамидо)-1Н-пиррол-2-карбонилокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)-фенил)-2-(4-(3-(диметилкарбамоил)фенилсульфонамидо)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбонилокси)этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(3,4-диметоксифенил)-2-(тиофен-2-карбонилокси)-этил)пиридин-1-оксида;

(S)-3,5-дихлор-4-(2-(4-(дифторметокси)-3-метоксифенил)-2-(тиофен-2-карбонилокси)этил)пиридин-1-оксида;

и их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединений по изобретению согласно общим путям синтеза (а) или (b), представленным на общей схеме ниже.

Общая схема

Для получения дополнительных соединений по изобретению специалист может осуществить, где это целесообразно, приемлемые изменения в условиях, специфически раскрытых в экспериментальной части, для того, чтобы адаптировать пути синтеза. Такие модификации могут включать, но без ограничения этим, использование подходящих исходных материалов для получения других соединений, изменения в растворителе и температуре реакций, замены реактивов с аналогичной химической функцией, введение или удаление стадий введения защиты/снятия защиты функциональных групп, чувствительных к реакционным условиям и реагентам.

Также предполагается введение или удаление специфических стадий синтеза для дополнительной функционализации химического скелета, и они включены в объем настоящего изобретения.

В Таблице А ниже сделаны ссылки на конкретные схемы синтеза, где пути (а) или (b) и их варианты лучше детализированы, и которые раскрыты в экспериментальной части.

Способы, которые могут быть использованы и которые раскрыты и описаны в Примерах и на Схемах, не следует рассматривать как ограничивающие объем методов синтеза, доступных для получения соединений по изобретению.

N-оксиды по 2-пиридинильному кольцу соединения общей формулы (I) могут быть получены в соответствии с методами, раскрытыми в литературе и хорошо известными специалистам в данной области. Например, они могут быть получены путем растворения соединения общей формулы (I) в CH₂Cl₂ или CHCl₃, затем добавления к полученному раствору окисляющего агента, такого как мета-хлорпербензойная кислота (mCPBA). Другие окисляющие агенты, которые могут быть использованы, представляют собой перекись водорода, пербензойную кислоту и перуксусную кислоту.

Альтернативно, в частности для тех соединений, в которых присутствует функциональная группа, чувствительная к окислению, соответствующие N-оксиды получают посредством проведения стадии окисления перед введением дополнительных функциональных групп, например на соединениях формулы (II), тем самым получая соединения формулы (V).

В предпочтительном воплощении способ получения соединений формулы (I) осуществляют, начиная с N-оксидного соединения формулы (V) по пиридиновому кольцу, тем самым обеспечивая возможность получения соединения формулы (I) в форме N-оксидов по пиридиновому кольцу.

Соединения, используемые в качестве исходных материалов или промежуточных соединений, могут иметься в продаже, их получение может быть специально описано в литературе, либо они могут быть получены в соответствии с методами, раскрытыми в литературе и хорошо известными специалистам в данной области. В ряде случаев процедуры для получения промежуточных соединений также могут быть раскрыты в экспериментальной части, например, как раскрыто на схемах 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15.

Соединения формул (II) и (V) также могут быть получены так, как раскрыто в международной заявке на патент WO 2009/018909.

Описанный способ является особенно предпочтительным, поскольку он с легкостью может быть должным образом видоизменен посредством любого приемлемого известного из уровня техники варианта, таким образом, чтобы обеспечивать получение целевых соединений по изобретению. Такие варианты входят в объем настоящего изобретения.

Из всего вышеизложенного специалисту должно быть понятно, что любая из описанных групп может быть представлена как таковая или в соответствующим образом защищенной форме.

В частности, присутствующие в промежуточном соединении и в соединениях функциональные группы, которые могут генерировать нежелательные побочные реакции и побочные продукты, нуждаются в соответствующей защите перед тем, как будет иметь место алкилирование, ацилирование, сочетание или сульфонилирование. Аналогично, последующее снятие защиты с тех же самых защищенных групп может происходить после завершения ук