Борсодержащие диацилгидразины

Борсодержащие диацилгидразины

Иллюстрации

Показать все

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, генной инженерии, экспрессии генов и медицинской химии. В настоящем изобретении предложены новые борсодержащие диацилгидразины и применение данных соединений в системах экспрессии индуцибельного гена на основе ядерного рецептора.

Уровень техники

[0002] В области генной инженерии точный контроль экспрессии генов является ценным инструментом для изучения, управления и контроля развития и других физиологические процессов. Экспрессия генов является сложным биологическим процессом, вовлекающим ряд специфических взаимодействий белок-белок. Для инициации экспрессии гена, чтобы продуцировать РНК, необходимую в качестве первой стадии в синтезе белка, активатор транскрипции должен находиться в непосредственной близости от промотора, который контролирует транскрипцию гена. Как правило, сам активатор транскрипции ассоциирован с белком, который имеет по меньшей мере один ДНК-связывающий домен, который связывается с сайтами связывания ДНК, присутствующими в промоторных участках генов. Таким образом, для возникновения экспрессии генов белок, содержащий ДНК-связывающий домен и домен трансактивации, расположенный на соответствующем расстоянии от ДНК-связывающего домена, должен быть приведен в надлежащее положение в промоторном участке гена.

[0003] В традиционном трансгенном подходе применяют промотор, специфический для типа клеток, чтобы управлять экспрессией сконструированного трансгена. Структурный элемент ДНК, содержащий трансген, сначала вводят в геном хозяина. При инициации посредством активатора транскрипции в клетках данного типа возникает экспрессия трансгена.

[0004] Другие средства для регулирования экспрессии чужеродных генов в клетках действуют посредством индуцибельных промоторов. Примеры применения таких индуцибельных промоторов включают PR1-a промотор, прокариотические системы репрессор-оператор, системы иммуносупрессор-иммунофилин и системы активации транскрипции высших эукариот, такие как системы рецепторов стероидных гормонов и описанные ниже.

[0005] PR1-a промотор табака индуцируется в процессе приобретенного соматического устойчивого ответа после атаки патогена. Применение PR1-a может быть ограничено, так как оно часто обусловлено эндогенными материалами и внешними факторами, такими как патогены, УФ-Б излучение и загрязняющие агенты. Были описаны системы регулирования генов на основе промоторов, индуцируемых тепловым шоком, интерфероном и тяжелыми металлами (Wurn et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:5414-5418 (1986); Arnheiter et al., Cell 62:51-61 (1990); Filmus et al., Nucleic Acids Research 20:27550-27560 (1992)). Тем не менее данные системы имеют ограничения из-за их влияния на экспрессию нецелевых генов. Данные системы также являются растекающимися.

[0006] В прокариотических системах репрессор-оператор применяют бактериальные репрессорные белки и уникальные последовательности оператора ДНК, с которыми они связываются. Для контроля экспрессии генов у растений и животных применяли как системы репрессор-оператор тетрациклина («Tet»), так и лактозы («Lac») из бактерии Escherichia coli. В системе Tet тетрациклин связывается с TetR репрессорным белком, приводя к конформационному изменению, которое высвобождает репрессорный белок из оператора, что в результате позволяет возникать транскрипции. В системе Lac, lac оперон активируется в ответ на присутствие лактозы или синтетических аналогов, таких как изопропил-b-D-тиогалактозид. К сожалению, применение таких систем ограничено нестабильной химией лигандов, т.е. тетрациклина и лактозы, их токсичностью, их природным присутствием или относительно высокими уровнями, необходимыми для индукции или репрессии. По тем же причинам целесообразность таких систем у животных ограничена.

[0007] Иммуносупрессорные молекулы, такие как FK506, рапамицин и циклоспорин А, могут связываться с иммунофилинами FKBP12, циклофилином и т.д. Используя данную информацию, разработана общая стратегия сближения любых двух белков просто посредством помещения FK506 на каждый из двух белков, или посредством помещения FK506 на один белок и циклоспорина А на другой. Синтетический гомодимер FK506 (FK1012) или соединение, полученное в результате слияния FK506-циклоспорин (FKCsA), затем можно применять, чтобы вызывать димеризацию данных молекул (Spencer et al., Science 262:1019-24 (1993); Belshaw et al., Proc Natl Acad Sci USA 93:4604-7 (1996)). Gal4 ДНК связывающий домен, слитый с FKBP12, и VP16 активаторный домен, слитый с циклофилином, и соединение FKCsA применяли, чтобы показать гетеродимеризацию и активацию репортерного гена под контролем промотора, содержащего Gal4 связывающие сайты. К сожалению, данная система включает иммуносупрессанты, которые могут иметь нежелательные побочные эффекты и, таким образом, ограничивать ее применение для переключения генов у различных млекопитающих.

[0008] Также применяли системы активации транскрипции высших эукариот, такие как системы рецепторов стероидных гормонов. Рецепторы стероидных гормонов являются членами суперсемейства ядерных рецепторов и находятся в клетках позвоночных и беспозвоночных. К сожалению, применение стероидных соединений, которые активируют рецепторы для регуляции экспрессии генов, в частности у растений и млекопитающих, ограничено из-за их участия во многих других природных биологических путях в таких организмах. Для того чтобы преодолеть такие трудности, была разработана альтернативная система с применением рецепторов экдизона насекомых (EcR).

[0009] Рост, линька и развитие насекомых регулируются стероидным гормоном экдизоном (гормон линьки) и ювенильными гормонами (Dhadialla et al., Annu. Rev. Entomol. 43: 545-569 (1998)). Молекулярная мишень экдизона у насекомых состоит по меньшей мере из рецептора экдизона (EcR) и белка ультраспиракл (ultraspiracle) (USP). EcR является членом суперсемейства ядерных стероидных рецепторов, которое характеризуется сигнатурой ДНК и лигандсвязывающими доменами и доменом активации (Koelle et al., Cell, 67:59-77 (1991)). Рецепторы EcR восприимчивы к ряду стероидных соединений, таких как понастерон А и муристерон А. Описаны нестероидные соединения с экдистероидной агонистической активностью, включая коммерчески доступные инсектициды тебуфенозид и метоксифенозид, которые продаются во всем мире фирмой Rohm and Haas Company (см. WO 96/27673 и US 5530028). Оба аналога имеют исключительные профили безопасности для других организмов.

[0010] Рецептор экдизона насекомых (EcR) гетеродимеризуется с белком Ультраспиракл (USP), имеющимся у насекомых гомологом Х-ретиноидного рецептора (RXR) млекопитающих, и связывает экдистероиды и элементы ответа рецептора экдизона для активации транскрипции генов, чувствительных к экдизону. Комплексы EcR/USP/лиганд играют важную роль в развитии и размножении насекомых. EcR имеет пять модульных доменов, А/В (трансактивация), С (ДНК связывание, гетеродимеризация), D (шарнирный, гетеродимеризация), Ε (связывание лиганда, гетеродимеризация и трансактивация) и F (трансактивация) домены. Некоторые из этих доменов, такие как А/В, С и Е, сохраняют свои функции после слияния с другими белками.

[0011] Строго регулируемая система экспрессии индуцибельных генов или «генные переключатели» подходит для различных областей применения, таких как генная терапия, крупномасштабное производство белков в клетках, высокопроизводительные скрининг-анализы на основе клеток, функциональная геномика и регулирование признаков трансгенных растений и животных.

[0012] В первой версии генного переключателя на основе EcR использовали EcR Drosophila melanogaster (DmEcR) и RXR Mus musculus (MmRXR), и было показано, что эти рецепторы в присутствии стероида понастерона А трансактивируют репортерные гены в клеточных линиях млекопитающих и у трансгенных мышей (Christopherson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:6314-6318 (1992); No et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3346-3351 (1996)). Позднее Suhr et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 95:7999-8004 (1998) показали, что нестероидный экдизоновый агонист тебуфенозид индуцирует высокий уровень трансактивации репортерных генов в клетках млекопитающих посредством EcR Bombyx mori (BmEcR) в отсутствие экзогенного гетеродимерного партнера.

[0013] Международные патентные заявки WO 97/38117 и WO 99/58155 описывают способы модулирования экспрессии экзогенного гена, в которых структурный элемент ДНК, содержащий экзогенный ген и экдизоновый элемент ответа, активируется вторым структурным элементом ДНК, содержащим рецептор экдизона, который в присутствии лиганда и необязательно в присутствии рецептора, способного выступать в роли молчащего партнера, связывается с экдизоновым элементом ответа для индуцирования экспрессии генов. Выбранный рецептор экдизона выделяли из Drosophila melanogaster. Обычно такие системы требуют присутствия молчащего партнера, предпочтительно ретиноидного Х-рецептора (RXR), для обеспечения оптимальной активации. В клетках млекопитающих рецептор экдизона насекомых (EcR) гетеродимеризуется с ретиноидным Х-рецептором (RXR) и регулирует экспрессию целевых генов лиганд-зависимым образом. Международная патентная заявка WO 99/02683 раскрывает, что рецептор экдизона, выделенный из тутового шелкопряда Bombyx mori, является функциональным в системах млекопитающих без необходимости в экзогенном партнере димеризации.

[0014] Патент США US 6265173 В1 описывает, что различные члены суперсемейства стероидных/тиреоидных рецепторов могут связываться с рецептором белка ультраспиракл (ultraspiracle) (USP) Drosophila melanogaster или его фрагментами, содержащими по меньшей мере домен димеризации USP, для применения в системе генной экспрессии. Патент США US 5880333 описывает EcR Drosophila melanogaster и систему гетеродимера ультраспиракл (ultraspiracle) (USP), используемую в растениях, в которой домен трансактиваций и ДНК-связывающий домен расположены на двух разных гибридных белках. К сожалению, эти системы на основе USP являются конститутивными в клетках животных и потому не могут эффективно регулировать экспрессию репортерного гена.

[0015] В каждом из этих случаев домен трансактивации и ДНК-связывающий домен (в виде нативного EcR, как описано в WO 99/02683, или модифицированного EcR, как описано в международной патентной заявке WO 97/38117) вводили в состав одной молекулы, а другие гетеродимерные партнеры, как USP, так и RXR, применяли в их нативном состоянии.

[0016] Недостатки описанных выше систем генной регуляции на основе EcR включают значительную фоновую активность в отсутствие лигандов и невозможность применения этих систем для использования как в растениях, так и в животных (см. US 5880333). Таким образом, в данной области существует потребность в усовершенствованных системах на основе EcR для точного модулирования экспрессии экзогенных генов как у растений, так и у животных. Такие усовершенствованные системы были бы подходящими в таких областях применения, как генная терапия, крупномасштабное производство белков и антител, системы высокопроизводительного скрининг-анализа на основе клеток, функциональная геномика и регулирование признаков у трансгенных животных. Для некоторых областей применения, таких как генная терапия, может быть необходимо иметь систему экспрессии индуцибельного гена, которая хорошо взаимодействует с синтетическими неэкдистероидными лигандами, и в то же время является нечувствительной к природным стероидам. Таким образом, усовершенствованные системы, которые являются простыми, компактными и зависящими от относительно недорогих лигандов, легкодоступными и низкотоксичными для хозяина, были бы подходящими для регулирования биологических систем.

[0017] Было показано, что система экспрессии индуцибельного гена на основе рецептора экдизона, в которой трансактивирующий и ДНК-связывающий домены отделены друг от друга посредством помещения их на два разных белка, приводит к значительно сниженной фоновой активности в отсутствие лиганда и значительно повышенной активности по сравнению с фоновой в присутствии лиганда (см. международную патентную заявку WO 01/70816 A1). Эта двухгибридная система представляет собой значительно усовершенствованную систему модулирования экспрессии индуцибельного гена по сравнению с двумя системами, раскрытыми в заявках WO 97/38117 и WO 99/02683. Двухгибридная система использует способность пары взаимодействующих белков приводить домен активации транскрипции в более благоприятное положение по отношению к ДНК-связывающему домену таким образом, что когда ДНК-связывающий домен связывается с сайтом связывания ДНК в гене, домен трансактивации более эффективно активирует промотор (см., например, US 5283173). Вкратце, двухгибридная система экспрессии генов включает две кассеты экспрессии генов; при этом первая кодирует ДНК-связывающий домен, слитый с полипептидом ядерного рецептора, и вторая кодирует домен трансактивации, слитый с другим полипептидом ядерного рецептора. В присутствии лиганда взаимодействие первого полипептида со вторым полипептидом эффективно сцепляет ДНК-связывающий домен с доменом трансактивации. Поскольку домены связывания ДНК и трансактивации находятся в двух разных молекулах, фоновая активность в отсутствие лиганда значительно уменьшается.

[0018] Двухгибридная система также обеспечивает улучшенную чувствительность к нестероидным лигандам, например диацилгидразинам, по сравнению со стероидными лигандами, например понастероном А («PonA») или муристероном А («MurA»). Это означает, что, по сравнению со стероидами, нестероидные лиганды обеспечивают более высокую активность при меньших концентрациях. Более того, двухгибридная система позволяет избежать некоторых побочных эффектов благодаря сверхэкспрессии RXR, которая часто возникает при использовании немодифицированного RXR в качестве гетеродимерного рецепторного партнера. В одной двухгибридной системе нативный ДНК-связывающий домен и домен трансактивации EcR или RXR удалены, и в результате данные гибридные молекулы имеют меньше возможностей взаимодействия с другими рецепторами стероидных гормонов, присутствующими в клетке, приводя к уменьшению побочных эффектов. Дополнительные системы генных переключателей включают описанные в следующих патентах и патентных заявках: US 7091038; WO 2004078924; ЕР 1266015; US 20010044151; US 20020110861; US 20020119521; US 20040033600; US 20040197861; US 20040235097; US 20060020146; US 20040049437; US 20040096942; US 20050228016; US 20050266457; US 20060100416; WO 2001/70816; WO 2002/29075; WO 2002/066612; WO 2002/066613; WO 2002/066614; WO 2002/066615; WO 2005/108617; US 6258603; US 20050209283; US 20050228016; US 20060020146; ЕР 0965644; US 7304162 и US 7304161.

[0019] С улучшением в системах генной регуляции на основе рецепторов экдизона возросло их применение в различных областях. Диацилгидразиновые («ДАГ») соединения и их применение в качестве лигандов в системах генной регуляции на основе рецепторов экдизона описаны в патентах США №8076517; 7456315; 7304161; и 6258603, и патентах, приведенных в них. Тем не менее существует потребность в ДАГ с улучшенными физико-химическими и/или фармакологическими свойствами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0020] На фиг. 1 представлена векторная карта для вектора RheoSwitch^® (RS-1).

[0021] На фиг. 2А-2Е изложена нуклеотидная последовательность (SEQ ID NO: 1) для векторной карты, представленной на фиг. 1. Нуклеотидная последовательность, изложенная в скобках, представляет следующие компоненты последовательности вектора: [6х GalRE]¹, [fLuc]², [VP16]³, [RXR]⁴, [Gal4DBD]⁵ и [EcR VY]⁶.

[0022] На фиг. 3 представлена гистограмма, которая показывает экспрессию люциферазы в икроножной мышце мышей посредством инъекции Ad-RTS-fLUC внутримышечно в правую и левую икроножную мышцу и перорального применения соединений №13, 59, 67, 85, и 86 по 100 мг/кг массы тела.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0023] В одном аспекте в настоящем описании предложены борсодержащие диацилгидразиновые соединения, представленные формулами I-XI ниже, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, совместно именуемые в настоящем документе как «соединения согласно настоящему описанию». Соединения согласно настоящему описанию содержат по меньшей мере один атом бора в своей структуре.

[0024] В другом аспекте в настоящем описании предложены композиции, содержащие соединения согласно настоящему описанию и одно или более вспомогательных веществ. В другом аспекте композиция представляет собой фармацевтически приемлемую композицию.

[0025] В другом аспекте в настоящем описании предложены соединения согласно настоящему описанию для применения в качестве лигандов в системах генной экспрессии индуцибельного гена на основе рецептора экдизона. Преимуществом настоящего описания является то, что оно обеспечивает средства регулирования экспрессии генов и адаптации уровней экспрессии в соответствии с требованиями потребителя.

[0026] В другом аспекте в настоящем описании предложены способы регулирования генной экспрессии гена, представляющего интерес, в изолированной клетке-хозяине или нечеловеческом организме, включающие приведение клетки-хозяина или нечеловеческого организма в контакт с соединением согласно настоящему описанию или его композицией.

[0027] В другом аспекте в настоящем описании предложены способы лечения заболевания, расстройства, травмы или состояния у субъекта, включающие введение субъекту соединения согласно настоящему описанию или его композиции.

[0028] В другом аспекте в настоящем описании предложено соединение согласно настоящему описанию или его композиция для применения для лечения заболевания, расстройства, травмы или состояния.

[0029] В другом аспекте в настоящем описании предложено соединение согласно настоящему описанию или его композиция для применения для получения лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства, травмы или состояния.

[0030] В другом аспекте в настоящем описании предложен способ контроля насекомых, включающий приведение в контакт указанных насекомых или среды их обитания с инсектицидно эффективным количеством соединения согласно настоящему описанию или его композиции.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0031] В одном варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I:

где:

[0032] R¹ и R² каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила и галогеналкила; или

[0033] R¹ и R² совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный циклоалкил;

[0034] R³ выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

[0035] R⁴ выбран из группы, состоящей из:

и

[0036] X¹ выбран из группы, состоящей из -O- и -N(R^8a)-;

[0037] Y¹ представляет собой -(CR^9aR^9b)_m-;

[0038] Z¹ выбран из группы, состоящей из -O- и -N(R^8b)-, или Z¹ отсутствует;

[0039] R^6a выбран из группы, состоящей из гидрокси, алкила и алкокси; или

[0040] R^6a образует аддукт гидроксикислоты или аддукт аминокислоты;

[0041] R^7a и R^7b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси и алкилтио;

[0042] R^7a' и R^7b' каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси и алкилтио;

[0043] R^8a и R^8b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

[0044] R^9a и R^9b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

[0045] m составляет 1, 2, 3 или 4;

[0046] X² выбран из группы, состоящей из -O- и -N(R^8c)-;

[0047] Y² представляет собой -(CR^9cR^9d)_n-;

[0048] Z² выбран из группы, состоящей из -O- и -N(R^8d)-, или Z² отсутствует;

[0049] R^6b выбран из группы, состоящей из гидрокси, алкила и алкокси; или

[0050] R^6b образует аддукт гидроксикислоты или аддукт аминокислоты;

[0051] R^7c и R^7d каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси и алкилтио;

[0052] R^8c и R^8d каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

[0053] R^9c и R^9d каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

[0054] n составляет 1, 2, 3 или 4;

[0055] X выбран из группы, состоящей из -О- и -N(R^8e)-;

[0056] R^6c выбран из группы, состоящей из гидрокси, алкила и алкокси; или

[0057] R^6c образует аддукт гидроксикислоты или аддукт аминокислоты;

[0058] R^7e и R^7f каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси и алкилтио;

[0059] R^8e выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

[0060] R^6d выбран из группы, состоящей из гидрокси, алкила и алкокси; или

[0061] R^6d образует аддукт гидроксикислоты или аддукт аминокислоты;

[0062] R^6f выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, амино и гидрокси;

[0063] X⁵ выбран из группы, состоящей из -О- и -N(R^8k)-;

[0064] R^7g и R^7h каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси и алкилтио;

[0065] R^8k выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

[0066] X⁶ выбран из группы, состоящей из -О- и -N(R^8l)-;

[0067] X⁷ выбран из группы, состоящей из -О- и -N(R⁸ⁿ)-;

[0068] R^8l выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

[0069] R^8m выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

[0070] R⁸ⁿ выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

[0071] R^10a выбран из группы, состоящей из водорода и -(CR^11aR^11b)_o-B(R^12a)(R^12b); и

[0072] R^10b, R^10c, и R^10d каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, -N(H)CHO, -N(H)CN, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, арилалкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикла, алкокси, арилокси, арилалкилокси, алкилтио, гетероалкила, карбоксамидо, сульфонамидо, -COR¹⁶, -SO₂R¹⁷, -N(R¹⁸)COR¹⁹, -N(R¹⁸)SO₂R²⁰ или N(R¹⁸)C=N(R²¹)-амино; или

[0073] R^10b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, -N(H)CHO, -N(H)CN, амино, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, арилалкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикла, алкокси, арилокси, арилалкилокси, алкилтио, гетероалкила, карбоксамидо, сульфонамидо, -COR¹⁶, -SO₂R¹⁷, -N(R¹⁸)COR¹⁹, -N(R¹⁸)SO₂R²⁰ или N(R¹⁸)C=N(R²¹)-амино; или

[0074] R^10c и R^10d совместно с двумя смежными атомами углерода образуют конденсированную необязательно замещенную циклоалкильную, необязательно замещенную гетероцикло или необязательно замещенную гетероарильную группу; например, R⁴-5 представляет собой:

или

например, R⁴-6 представляет собой:

или

например, R⁴-7 представляет собой:

или

[0075] R^11a и R^11b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

[0076] R^12a и R^12b выбраны из группы, состоящей из гидрокси и алкокси; или

[0077] R^12a и R^12b совместно образуют сочленение -O(CR^13aR^13b)_pO-; или

[0078] -B(R^12a)(R^12b) образует аддукт фторида;

[0079] R^13a и R^13b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4 алкила;

[0080] о составляет 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

[0081] р составляет 2, 3 или 4;

[0082] R⁵ представляет собой R⁴-3, R⁴-4, R⁴-8, R⁴-9 или R⁴-10; или R⁵ выбран из группы, состоящей из:

и

[0083] X³ выбран из группы, состоящей из -О- и -N(R^8f)-;

[0084] Y³ представляет собой -(CR^9eR^9f)_q-;

[0085] Z³ выбран из группы, состоящей из -О- и -N(R^8g)-, или Z³ отсутствует;

[0086] R^6e выбран из группы, состоящей из гидрокси и алкила; или

[0087] R^6e образует аддукт гидроксикислоты или аддукт аминокислоты;

[0088] R⁷ⁱ и R^7j каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси и алкилтио;

[0089] R^8f и R^8g каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

[0090] R^9e и R^9f каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

[0091] q составляет 1, 2, 3 или 4;

[0092] X⁴ выбран из группы, состоящей из -О- и -N(R^8h)-;

[0093] Y⁴ представляет собой -(CR^9gR^9h)_r;

[0094] Ζ⁴ выбран из группы, состоящей из -О- и -N(R⁸ⁱ)-, или Z⁴ отсутствует;

[0095] R^6g выбран из группы, состоящей из гидрокси и алкила; или

[0096] R^6g образует аддукт гидроксикислоты или аддукт аминокислоты

[0097] R^7k и R^7l каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси и алкилтио;

[0098] R^8h и R⁸ⁱ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

[0099] R^9g и R^9h каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

[0100] r составляет 1, 2, 3 или 4;

[0101] R^10e выбран из группы, состоящей из водорода и -(CR^11cR^11d)_s-B(R^12c)(R^12d); и

[0102] R^10f, R^10g, и R^10h независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, -N(H)CHO, -N(H)CN, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, арилалкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикла, алкокси, арилокси, арилалкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, -COR¹⁶, -SO₂R¹⁷, -N(R¹⁸)COR¹⁹, -N(R¹⁸)SO₂R²⁰ или N(R¹⁸)C=N(R²¹)-амино; или

[0103] R^10f выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, -N(H)CHO, -N(H)CN, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, арилалкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикла, алкокси, арилокси, арилалкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, -COR¹⁶, -SO₂R¹⁷, -N(R¹⁸)COR¹⁹, -N(R¹⁸)SO₂R²⁰ или N(R¹⁸)C=N(R²¹)-амино; и

[0104] R^10g и R^10h совместно с двумя смежными атомами углерода образуют конденсированную необязательно замещенную циклоалкильную, необязательно замещенную гетероцикло или необязательно замещенную гетероарильную группу; например, R³-3 представляет собой:

или

[0105] R^11c и R^11d каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;

[0106] R^12c и R^12d выбраны из группы, состоящей из гидрокси и алкокси; или

[0107] R^12c и R^12d совместно образуют сочленение -O(CR^13cR^13d)_tO-; или

[0108] -B(R^12c)(R^12d) образует аддукт фторида;

[0109] R^13c и R^13d каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4 алкила;

[0110] s составляет 0, 1, 2, 3,4 или 5;

[0111] t составляет 2, 3 или 4;

[0112] R^14a и R^14b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, -N(H)CHO, -N(H)CN, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, арилалкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикла, алкокси, арилокси, арилалкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, -COR¹⁶, -SO₂R¹⁷, -N(R¹⁸)COR¹⁹, -N(R¹⁸)SO₂R²⁰ или N(R¹⁸)C=N(R²¹)-амино;

[0113] R^15a и R^15b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, -N(H)CHO, -N(H)CN, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, арилалкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикла, алкокси, арилокси, арилалкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, -COR¹⁶, -SO₂R¹⁷, -N(R¹⁸)COR¹⁹, -N(R¹⁸)SO₂R²⁰ или N(R¹⁸)C=N(R²¹)-амино;

[0114] R¹⁶ выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогеналкила, гидроксиалкила, арилалкила, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, алкокси, арилокси и арилалкилокси;

[0115] R¹⁷ выбран из группы, состоящей из галогеналкила, гидроксиалкила, арилалкила, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

[0116] R¹⁸ выбран из группы, состоящей из водорода, галогеналкила, гидроксиалкила, арилалкила, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;

[0117] R¹⁹ выбран из группы, состоящей из водорода, галогеналкила, гидроксиалкила, арилалкила, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, алкокси, арилокси, арилалкилокси и амино;

[0118] R²⁰ выбран из группы, состоящей из галогеналкила, гидроксиалкила, арилалкила, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и амино;

[0119] R²¹ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, арила, циано и нитро;

[0120] при условии:

[0121] а) когда R⁴ представляет собой R⁴-5, R⁴-6 или R⁴-7 и R⁵ представляет собой R⁵-3, тогда один из R^10a или R^10e не является водородом; или

[0122] b) когда R⁴ представляет собой R⁴-5, R⁴-6 или R⁴-7 и R⁵ представляет собой R⁵-4 или R⁵-5, тогда R^10a не является водородом,

[0123] и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

[0124] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R⁵ выбран из группы, состоящей из R⁵-1, R⁵-2, R⁵-3, R⁵-4, и R⁵-5; и R¹, R², R³, и R⁴ представляют собой, как определено для формулы I.

[0125] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R⁴ представляет собой R⁴-1; R⁵ выбран из группы, состоящей из R⁵-3, R⁵-4, и R⁵-5; R^10e представляет собой водород; и R¹, R², и R³ представляют собой, как определено для формулы I.

[0126] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R⁴ представляет собой R⁴-2; R⁵ выбран из группы, состоящей из R⁵-3, R⁵-4, и R⁵-5; R^10e представляет собой водород; и R¹, R², и R³ представляют собой, как определено для формулы I.

[0127] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R⁴ представляет собой R⁴-3; R⁵ выбран из группы, состоящей из R⁵-3, R⁵-4, и R⁵-5; R^10e представляет собой водород; и R¹, R², и R³ представляют собой, как определено для формулы I.

[0128] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R⁴ представляет собой R⁴-4; R⁵ выбран из группы, состоящей из R⁵-3, R⁵-4, и R⁵-5; R^10e представляет собой водород; и R¹, представляют собой, как определено для формулы I.

[0129] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R⁴ представляет собой R⁴-5; R⁵ выбран из группы, состоящей из R⁵-3, R⁵-4, и R⁵-5; R^10a представляет собой -(CR^11aR^11b)_o-B(R^12a)(R^12b); и R¹, R², и R³ представляют собой, как определено для формулы I.

[0130] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R⁴ представляет собой R⁴-5; R⁵ представляет собой R⁵-3; R^10e представляет собой -(CR^11cR^11d)_s-B(R^12c)(R^12d); и R¹, R², и R³ представляют собой, как определено для формулы I.

[0131] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R⁴ представляет собой R⁴-6; R⁵ выбран из группы, состоящей из R⁵-3, R⁵-4, и R⁵-5; R^10a представляет собой -(CR^11aR^11b)_o-B(R^12a)(R^12b); и R¹, R², и R³ представляют собой, как определено для формулы I.

[0132] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R⁴ представляет собой R⁴-7; R⁵ выбран из группы, состоящей из R⁵-3, R⁵-4, и R⁵-5; R^10a представляет собой -(CR^11aR^11b)_o-B(R^12a)(R^12b); и R¹, R², и R³ представляют собой, как определено для формулы I.

[0133] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, и их