Твердые формы внутренней соли пиридопиримидиния

Твердые формы внутренней соли пиридопиримидиния

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к твердым формам внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидиния, их получению, композициям и способам применения для борьбы с беспозвоночными вредителями, такими как членистоногие, как в агрономической, так и в неагрономической среде, и для лечения паразитарных инфекций у животных или заражений в окружающей среде.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Твердое состояние химических соединений может быть аморфным (т.e. в положениях атомов отсутствует дальний порядок) или кристаллическим (т.e. атомы расположены согласно упорядоченно повторяющейся структуре). Выражение “полиморф” относится к конкретной кристаллической форме (т.e. структуре кристаллической решетки) химического соединения, которое может существовать более чем в одной кристаллической форме в твердом состоянии. Полиморфы могут отличаться такими химическими и физическими (т.е. физико-химическими) свойствами, как форма кристалла, плотность, твердость, цвет, химическая стабильность, точка плавления, гигроскопичность, суспендируемость, растворимость и скорость растворения, а также биологическими свойствами, такими как биологическая доступность, биологическая эффективность и токсичность.

Остается невозможным прогнозирование физико-химических свойств, таких как точка плавления или растворимость, для кристаллической формы, в которой может существовать химическое соединение в твердом состоянии. Кроме того, невозможно даже прогнозирование того, может ли соединение в твердом состоянии присутствовать в более чем одной кристаллической форме.

В патентной публикации по PCT WO 2011/017342 раскрывается внутренняя соль 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидиния и способы ее получения, а также полезность данного соединения для борьбы с беспозвоночными вредителями. Также были раскрыты новые твердые формы этого соединения, их композиции и способы их получения и применения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к твердым формам внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидиния (соединения 1). Более конкретно, настоящее изобретение относится к полиморфу соединения 1, обозначенному как форма A, характеризующемуся порошковой дифракционной рентгенограммой, снятой с использованием Cu(Kα1) излучения при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере положения отражений 2θ 8,036, 9,592, 13,719, 14,453, 17,07, 23,092, 24,027, 24,481, 29,743 и 31,831 градуса.

Настоящее изобретение также относится к способам прямого получения полиморфной формы А соединения 1 (т.e. не начиная с других твердых форм соединения 1). Более конкретно, настоящее изобретение направлено на способ получения полиморфной формы A соединения 1, включающий образование реакционной смеси путем приведения в контакт дихлорида 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиола и N-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-метил-2-пиридинамина в присутствии первого растворителя с образованием промежуточной твердой формы соединения 1 и затем необязательное смешивание промежуточной твердой формы соединения 1 со вторым растворителем для превращения промежуточной твердой формы в полиморфную форму A. Альтернативно, настоящее изобретение направлено на способ получения полиморфной формы A соединения 1, включающий образование реакционной смеси путем приведения в контакт дихлорида 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиола и N-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-метил-2-пиридинамина в присутствии растворителя, необязательно нагретого до температуры, составляющей от 30°C до температуры кипения растворителя, с образованием полиморфной формы A соединения 1.

Настоящее изобретение также относится к способам превращения одной твердой формы соединения 1 в полиморфную форму A. Более конкретно, настоящее изобретение направлено на способ получения полиморфа соединения 1, обозначенного как форма A, при этом способ включает образование взвеси одной или нескольких твердых форм соединения 1, выбранных из группы формы B, аморфных форм и их смесей с формой A, с растворителем и поддержание взвеси во время превращения твердых форм соединения 1 в полиморфную форму A.

Настоящее изобретение также относится к композиции для борьбы с беспозвоночными вредителями, содержащей (a) полиморфную форму A соединения 1 и (b) по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из поверхностно-активных веществ, твердых разбавителей и жидких носителей.

Настоящее изобретение также относится к композиции для борьбы с беспозвоночными вредителями, содержащей (a) полиморфную форму A соединения 1 и (b) по меньшей мере один другой нематоцид, инсектицид и/или фунгицид.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу применения для борьбы с беспозвоночными вредителями, включающему применение в отношении растения, или семени, или среды, в которой находятся растение или семя, биологически эффективного количества соединения 1, включающего в себя полиморфную форму A.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фигуре 1A показаны порошковые дифракционные рентгенограммы, снятые с использованием Cu(Kα1) излучения при комнатной температуре для полиморфной формы A соединения 1, демонстрирующие абсолютную интенсивность рентгеновских лучей в импульсах, нанесенную на график в зависимости от положений отражений 2θ в градусах.

На фигуре 1В показаны порошковые дифракционные рентгенограммы, снятые с использованием Cu-Kα1 излучения при комнатной температуре для полиморфной формы В соединения 1, демонстрирующие абсолютную интенсивность рентгеновских лучей в импульсах, нанесенную на график в зависимости от положений отражений 2θ в градусах.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предполагается, что применяемые в данном документе выражения “содержит”, “содержащий”, “включает”, “включающий”, “имеет”, “имеющий”, “включает в себя”, “включающий в себя”, “характеризующийся” или любые другие их варианты распространяются на неисключительное включение, при условии, что любое ограничение указано явно. Например, композиция, смесь, процесс или способ, которые включают перечень элементов, необязательно ограничены только этими элементами, но могут включать другие элементы, явно не перечисленные или не присущие таким композиции, смеси, процессу или способу.

Переходная фраза “состоящий из” исключает любой неуказанный элемент, стадию или ингредиент. При наличии в пункте формулы изобретения такая фраза не будет допускать включение в пункт формулы изобретения материалов, отличных от тех, которые перечислены, за исключением примесей, обычно связанных с ними. Если фраза “состоящий из” появляется в отличительной части пункта формулы изобретения, а не сразу после ограничительной части, она ограничивает только элемент, изложенный в этой отличительной части; при этом другие элементы в целом не исключаются из пункта формулы изобретения.

Переходная фраза “по сути состоящий из” применяется для обозначения композиции или способа, включающих материалы, стадии, признаки, компоненты или элементы в дополнение к буквально раскрываемым, при условии, что эти дополнительные материалы, стадии, признаки, компоненты или элементы несущественно влияют на основную(основные) и новую(новые) характеристику(характеристики) заявляемого изобретения. Выражение “по сути состоящий из” занимает среднее положение между “содержащий” и “состоящий из”.

Если заявители определили настоящее изобретение или его часть неограничивающим выражением, таким как “содержащий”, будет легко понять, что (если не указано иное) настоящее описание следует толковать как также описывающее такое изобретение с применением выражений “по сути состоящий из” или “состоящий из”.

Кроме того, если прямо не указано обратное, “или” относится к включающему “или”, а не к исключающему “или”. Например, условия А или В удовлетворяются любым из следующего: А истинно (или выполняется) и B ошибочно (или не выполняется), А ошибочно (или не выполняется) и B истинно (или выполняется), и как А, так и B истинны (или выполняются).

Также подразумевается, что единственное число элемента или компонента настоящего изобретения является неограничивающим относительно числа случаев (т.е. встречаемости) элемента или компонента. Поэтому единственное число следует понимать как включающее одно или по меньшей мере одно, а форма единственного числа для обозначения элемента или компонента также включает множественное число, за исключением случаев, когда явно подразумевается единственное число.

Как изложено в настоящем описании, выражение “беспозвоночный вредитель” включает членистоногих, брюхоногих моллюсков и нематод, имеющих экономическое значение в качестве вредителей. Выражение “членистоногое” включает насекомых, клещей, пауков, скорпионов, губоногих, двупарноногих, мокриц и симфил. Выражение “брюхоногий моллюск” включает улиток, слизней и других представителей Stylommatophora. Выражение “нематода” относится живому организму из типа Nematoda. Выражение “гельминты” включает круглых червей, сердечных гельминтов, растительноядных нематод (Nematoda), трематод (Trematoda), Acanthocephala и ленточных червей (Cestoda).

В контексте настоящего описания “борьба с беспозвоночными вредителями” означает подавление развития беспозвоночных вредителей (включая гибель, уменьшение питания и/или метод дезориентации самцов), а связанные с этим выражения определяются аналогичным образом.

Выражение “агрономический” относится к производству полевых культур, таких как продовольственные и волоконные, и включает выращивание сои и других бобовых, зерновых (например, пшеницы, овса, ячменя, ржи, риса, маиса/кукурузы), листовых овощей (например, латука, капусты и других капустных культур), плодовых овощей (например, томатов, перца, баклажана, крестоцветных и тыквенных), разновидностей картофеля, разновидностей сладкого картофеля, разновидностей винограда, хлопчатника, плодовых деревьев (например, семечковых, косточковых и цитрусовых), мелкоплодных культур (ягод, разновидностей вишни) и других специализированных культур (например, канолы, подсолнечника, разновидностей маслины).

Выражение “неагрономический” относится к культурам, отличным от полевых, таким как садовые культуры (например, тепличные растения, растения в питомнике или декоративные растения, не выращиваемые в поле), жилым, сельскохозяйственным, коммерческим и промышленным структурам, дерну (например, фермам с запаханным лугом, пастбищному угодью, полю для гольфа, газону, спортивному полю и т.д.), лесоматериалам, хранящемуся продукту, агролесоводству и контролю растительности, путям применения в общественном здравоохранении (т.е. для человека) и ветеринарии (например, для одомашненных животных, таких как домашние питомцы, домашний скот и домашняя птица, неодомашненных животных, таких как дикие животные).

Неагрономические пути применения включают защиту животного от беспозвоночных паразитических вредителей посредством введения паразитицидно эффективного (т.е. биологически эффективного) количества соединения по настоящему изобретению, обычно в форме композиции, составленной для применения в ветеринарии, животному, подлежащему защите. Применяемые в настоящем описании и формуле изобретения выражения “паразитицидный” и “паразитицидно” относятся к наблюдаемым эффектам в отношении паразитической нематоды, обеспечивающие защиту растения или животного от нематоды. Паразитицидные эффекты обычно относятся к уменьшению распространенности или активности целевой паразитической нематоды. Такие эффекты в отношении нематоды включают некроз, смерть, задержку роста, снижение подвижности или уменьшение способности к нахождению на или в растении- или животном-хозяине, ослабление питания и подавление размножения. Эти эффекты в отношении паразитических нематод обеспечивают борьбу с заражением паразитами растения (включая предупреждение, ослабление или устранение). Поэтому “борьба” с паразитической нематодой означает достижение паразитицидного эффекта в отношении нематоды. Выражения “паразитицидно эффективное количество” и “биологически эффективное количество” в контексте применения химического соединения для борьбы с паразитической нематодой относятся к количеству соединения, достаточному для борьбы с паразитической нематодой.

Применяемое в настоящем описании и формуле изобретения выражение “нематода” относится к живому организму из типа Nematoda. Как обычно определяется, “паразит” живет или растет внутри другого живого организма (такого как растение или животное), описываемого как “хозяин”, или питается на нем. Применяемое в настоящем описании и формуле изобретения выражение “паразитическая нематода”, в частности, означает нематоду, которая поражает или повреждает ткань или вызывает другие формы заболеваний у растений или животных.

Выражение “нематоцид” иногда в данной области техники приводится в альтернативном написании “нематицид”. Нематоцидом является соединение, применяемое для борьбы с паразитическими нематодами (в том числе предупреждение, ослабление или устранение заражения).

“Заражение” относится к присутствию нематод в таких количествах, которые подвергают опасности растения или животных. Присутствие может иметь место в среде, например, на сельскохозяйственной культуре, на одомашненном животном или на других местных растениях или живой природе на определенной территории.

Как изложено в настоящем описании и формуле изобретения, “растение” включает членов царства Растения, в частности, семенные растения (Spermatopsida), на всех жизненных стадиях, включая молодые растения (например, прорастающие семена, из которых развиваются проростки) и зрелые, репродуктивные стадии (например, растения, образующие цветки и семена). Части растений включают геотропические органы, обычно растущие под поверхностью среды для выращивания, такие как корни, клубни, луковицы и клубнелуковицы, а также органы, растущие над средой для выращивания, такие как листва (включая стебли и листья), цветки, плоды и семена. Среды для выращивания включают почву, жидкие питательные среды, гелеобразные питательные среды или почвенные смеси с торфом, корой, древесными опилками, песком, пемзой, перлитом, вермикулитом и другими подобными материалами. Как изложено в данном документе, выражение “проросток”, применяемое либо отдельно, либо в комбинации слов, означает молодое растение, развивающееся из зародыша семени.

Выражение “смешивающийся с водой” в контексте “смешивающегося с водой растворителя” означает жидкий растворитель (в том числе смеси соединений-растворителей), который полностью растворим в воде (а вода растворима в растворителе) во всех пропорциях при температуре среды (например, реакционной), содержащей смешивающийся с водой растворитель. Метанол, этанол, ацетон и ацетонитрил являются примерами смешивающихся с водой растворителей.

Напротив, выражение “не смешивающийся с водой” в контексте вещества, которое является “не смешивающимся с водой органическим соединением”, “не смешивающимся с водой жидким компонентом” или “не смешивающимся с водой жидким носителем” означает, что вещество не растворяется в воде (а вода не растворяется в веществе) в каких-либо пропорциях при соответствующих температурах (для составленных композиций при температуре, приблизительно равной комнатной, например, при приблизительно 20°C). Как правило, не смешивающиеся с водой вещества, применяемые в качестве жидких носителей или других жидких компонентов в составленных композициях, обладают небольшой растворимостью в воде, а вода обладает небольшой растворимостью в не смешивающихся с водой веществах. Зачастую мера растворимости в воде не смешивающихся с водой веществ, применяемых в составе, составляет менее чем приблизительно 1%, или менее чем приблизительно 0,1%, или даже менее чем приблизительно 0,01% по весу при приблизительно 20°C.

Выражение “непрерывная водная фаза” в контексте водных составленных композиций относится к жидкой фазе, образованной с помощью жидкого носителя. Непрерывная водная фаза обеспечивает наливную жидкую среду, в которой другие компоненты для составления растворяют, диспергируют (как твердые частицы) или эмульгируют (как жидкие капли). Если жидкий носитель является водным (водой, необязательно содержащей растворенные водорастворимые соединения), то жидкость, эмульгируемую в водном жидком носителе, образуют с помощью не смешивающегося с водой жидкого компонента.

Применяемое в настоящем описании выражение “комнатная температура” относится к температуре от приблизительно 18°C до приблизительно 28°C.

Выражение “полиморф” относится к конкретной кристаллической форме (т.e. структуре кристаллической решетки) химического соединения, которое может существовать более чем в одной кристаллической форме в твердом состоянии.

Название соединения, 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиоат калия (2:1), указывает на то, что существует два катиона калия для каждого дианиона пропандиоата.

Варианты осуществления настоящего изобретения включают следующее:

Вариант осуществления 1. Полиморф внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидиния (соединения 1), обозначенный как форма A в кратком описании изобретения и характеризующийся порошковой дифракционной рентгенограммой, снятой с использованием Cu(Kα1) излучения при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере следующие положения отражений 2θ:

2θ	2θ
8,036	23,092
9,592	24,027
13,719	24,481
14,453	29,743
17,07	31,831

Вариант осуществления 2. Полиморф внутренней соли 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидиния (соединения 1), обозначенный как форма В в кратком описании изобретения и характеризующийся порошковой дифракционной рентгенограммой, снятой с использованием Cu(Kα1) излучения при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере следующие положения отражений 2θ:

2θ	2θ
6,654	21,225
9,41	22,012
10,983	25,638
11,986	28,545
15,513	40,244

Вариант осуществления 3. Описанный в кратком описании изобретения способ получения полиморфной формы A соединения согласно варианту осуществления 1 предусматривает образование взвеси одной или нескольких твердых форм соединения 1, выбранных из группы формы B, аморфных форм и смесей любого из вышеупомянутого с формой A, с растворителем и поддержание взвеси во время превращения твердых форм соединения 1 в полиморфную форму A.

Вариант осуществления 4. Способ согласно варианту осуществления 3, где твердая форма соединения 1 включает в себя полиморфную форму B.

Вариант осуществления 5. Способ согласно варианту осуществления 3, где твердые формы соединения 1 включают в себя смесь полиморфных формы А и формы В.

Вариант осуществления 6. Способ согласно любому из вариантов осуществления 3-5, где зародышевые кристаллы полиморфной формы A по п. 1 формулы изобретения добавляют во взвесь.

Вариант осуществления 7. Способ согласно любому из вариантов осуществления 3-6, где взвесь перемешивают.

Вариант осуществления 8. Способ согласно любому из вариантов осуществления 3-6, где взвесь перемешивают и нагревают до температуры, составляющей от 30°C до температуры кипения растворителя.

Вариант осуществления 9. Способ согласно любому из вариантов осуществления 3-6, где взвесь нагревают до температуры, составляющей от 55°C до 110°C, и перемешивают.

Вариант осуществления 10. Способ согласно любому из вариантов осуществления 3-6, где взвесь нагревают до температуры, составляющей от 90°C до 110°C, и перемешивают.

Вариант осуществления 11. Способ согласно любому из вариантов осуществления 3-10, где растворитель включает в себя один или несколько, выбранных из воды, сложного эфира C₄-C₈, алканола C₂-C₄, кетона C₃-C₈, эфира C₄-C₈, нитрила C₂-C₇ или ароматического углеводорода C₇-C₉.

Вариант осуществления 12. Способ согласно варианту осуществления 11, где растворитель включает в себя один или несколько, выбранных из воды, этилацетата, ацетона, ацетонитрила или толуола.

Вариант осуществления 13. Способ согласно варианту осуществления 12, где растворитель включает в себя один или несколько, выбранных из воды или толуола.

Вариант осуществления 14. Описанный в кратком описании изобретения способ получения полиморфной формы A соединения 1, включающий (A) приведение в контакт дихлорида 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиола и N-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-метил-2-пиридинамина в присутствии первого растворителя с образованием реакционной смеси, содержащей промежуточную твердую форму соединения 1, (B) необязательно отделение промежуточной твердой формы соединения 1 и (C) приведение промежуточной твердой формы соединения 1 в контакт со вторым растворителем, необязательно нагретым до температуры, составляющей от 30°C до температуры кипения второго растворителя, с превращением промежуточной твердой формы в полиморфную форму A соединения 1.

Вариант осуществления 14a. Способ согласно варианту осуществления 14, где промежуточную твердую форму соединения 1 отделяют на стадии (B).

Вариант осуществления 14b. Способ согласно варианту осуществления 14, где промежуточную твердую форму соединения 1 не отделяют на стадии (B).

Вариант осуществления 15. Способ согласно варианту осуществления 14, где промежуточная твердая форма соединения 1 включает в себя полиморфную форму B.

Вариант осуществления 16. Способ согласно варианту осуществления 14, где промежуточная твердая форма соединения 1 включает в себя смесь полиморфных формы A и формы B.

Вариант осуществления 17. Способ согласно варианту осуществления 14, где первый растворитель содержит один или несколько, выбранных из сложного эфира C₄-C₈ или ароматического углеводорода C₇-C₉.

Вариант осуществления 18. Способ согласно варианту осуществления 17, где первый растворитель включает в себя один или несколько, выбранных из этилацетата или толуола.

Вариант осуществления 19. Способ согласно любому из вариантов осуществления 14-18, где второй растворитель включает в себя один или несколько, выбранных из воды, сложного эфира C₄-C₈, алканола C₂-C₄, кетона C₃-C₈, эфира C₄-C₈ или ароматического углеводорода C₇-C₉.

Вариант осуществления 20. Способ согласно варианту осуществления 19, где второй растворитель включает в себя один или несколько, выбранных из воды, этилацетата, ацетона или толуола.

Вариант осуществления 21. Способ согласно варианту осуществления 20, где второй растворитель включает в себя один или несколько, выбранных из воды или толуола.

Вариант осуществления 22. Способ согласно любому из вариантов осуществления 14-21, где второй растворитель нагревают до температуры, составляющей от 55°C до 110°C.

Вариант осуществления 23. Способ согласно любому из вариантов осуществления 14-21, где второй растворитель нагревают до температуры, составляющей от 90°C до 110°C.

Вариант осуществления 24. Способ согласно любому из вариантов осуществления 14-23, где первый растворитель и второй растворитель являются одинаковыми.

Вариант осуществления 24a. Способ согласно любому из вариантов осуществления 14-24, где первый и второй растворители включают в себя толуол, и второй растворитель нагревают до температуры, составляющей от 90°C до 110°C.

Вариант осуществления 25. Способ согласно любому из вариантов осуществления 14-24a, где на стадии (C) промежуточную твердую форму соединения 1 приводят в контакт с зародышевыми кристаллами полиморфной формы A по п. 1 формулы изобретения.

Вариант осуществления 26. Описанный в кратком описании настоящего изобретения способ получения полиморфной формы A соединения 1, включающий приведение в контакт дихлорида 2-(3,5-дихлорфенил)пропандиола и N-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-метил-2-пиридинамина в присутствии растворителя, необязательно нагретого до температуры, составляющей от 30°C до температуры кипения растворителя, с образованием реакционной смеси, содержащей полиморфную форму A соединения 1.

Вариант осуществления 27. Способ согласно варианту осуществления 26, где растворитель включает в себя один или несколько, выбранных из сложного эфира C₄-C₈, кетона C₃-C₈, эфира C₄-C₈ или хлорированного углеводорода C₁-C₂.

Вариант осуществления 28. Способ согласно варианту осуществления 27, где растворитель включает в себя один или несколько, выбранных из этилацетата, ацетона или дихлорметана.

Вариант осуществления 29. Способ согласно варианту осуществления 28, где растворитель включает в себя дихлорметан.

Вариант осуществления 30. Способ согласно варианту осуществления 26, где растворитель включает в себя этилацетат, а температура составляет от 55°C до 80°C.

Варианты осуществления настоящего изобретения, включая описанные выше варианты осуществления 1-30, а также любые другие описанные в данном документе варианты осуществления, можно сочетать любыми способами.

Соединение 1 представляет собой внутреннюю соль 1-[(2-хлор-5-тиазолил)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-2-гидрокси-9-метил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидиния и имеет следующую молекулярную структуру:

Соединение 1 представляет собой мезоионную внутреннюю соль. “Внутренняя соль”, также известная из уровня техники как “цвиттер-ион”, является электрически нейтральной молекулой, но несет формальные положительные и отрицательные заряды на разных атомах в каждой структуре валентных связей согласно теории валентных связей. Кроме того, молекулярная структура соединения 1 может быть представлена шестью структурами валентных связей, показанными ниже, причем в каждой из них формальные положительный и отрицательный заряды размещены на разных атомах. Из-за данного резонанса соединение 1 также описывается как “мезоионное”. Хотя в целях простоты в данном документе молекулярная структура соединения 1 изображается в виде отдельной структуры валентных связей, следует понимать, что данная конкретная структура валентных связей представляет все шесть структур валентных связей, относящихся к образованию связей в соединении 1. Следовательно, ссылка на соединение 1 в данном документе относится ко всем шести применимым структурам валентных связей и к другим (например, по теории молекулярных орбиталей) структурам, если не указано иное.

Было обнаружено, что соединение 1 в твердом состоянии можно получить в более чем одной твердой форме. Эти твердые формы включают аморфную твердую форму, в которой отсутствует дальний порядок в положениях молекул (например, пеноматериалы и стекла). Эти твердые формы также включают кристаллические формы, в которых составляющие молекулы расположены согласно упорядоченно повторяющейся структуре, распространяющейся во всех трех пространственных измерениях. Выражение “полиморф” относится к конкретной кристаллической форме химического соединения, которое может существовать более чем в одной кристаллической структуре (например, типе решетки) в твердом состоянии. Выражение “полиморфы упаковки” относится к конкретным кристаллическим формам соединения, характеризующимся различной кристаллической упаковкой. Кристаллические формы соединения 1 в соответствии с настоящим изобретением относятся к вариантам осуществления, которые включают один полиморф (т.e. одну кристаллическую форму), и к вариантам осуществления, которые включают смесь полиморфов (т.e. различных кристаллических форм). Полиморфы могут отличаться такими химическими, физическими и биологическими свойствами, как форма кристалла, плотность, твердость, цвет, химическая стабильность, точка плавления, гигроскопичность, суспендируемость, растворимость, скорость растворения и биологическая доступность. Специалисту в данной области будет понятно, что полиморф соединения 1 может проявлять благоприятные эффекты (например, пригодность для получения применимых составов, стабильность, улучшенная биологическая эффективность) по сравнению с другим полиморфом или смесью полиморфов соединения 1. Различия в химической стабильности, фильтруемости, растворимости, гигроскопичности, точке плавления, плотности твердого вещества и текучести может оказывать существенное влияние на разработку способов получения и составов, а также на эффективность борьбы с беспозвоночными вредителями. К настоящему времени было осуществлено получение и выделение конкретных полиморфов соединения 1.

Одну кристаллическую полиморфную форму соединения 1 обозначают как полиморфная форма А. Эта твердая форма является несольватированной. Полиморфную форму А можно охарактеризовать с помощью рентгеновской порошковой дифракции, рентгеноструктурного анализа монокристаллов и дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC).

Порошковая дифракционная рентгенограмма полиморфной формы А соединения 1 показана на фигуре 1А. Соответствующие значения 2θ представлены в табличной форме в таблице 4 примера определения характеристик 1. Полиморфную форму А соединения 1 можно идентифицировать с помощью порошковой дифракционной рентгенограммы, снятой с использованием Cu(Kα1) излучения при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере следующие положения отражений 2θ (в градусах):

2θ	2θ
8,036	23,092
9,592	24,027
13,719	24,481
14,453	29,743
17,07	31,831

Рентгеновскую дифракцию монокристаллов также можно применять для определения характеристик полиморфной формы A. Описание рентгеновской дифракции монокристаллов полиморфной формы A представлено в примере определения характеристик 3. Кристаллы полиморфной формы A имеют моноклинную элементарную ячейку, и среди них может иметься множество морфологических типов, при этом наиболее типичными являются игольчатый или октаэдральный морфологические типы.

Полиморфную форму А соединения 1 также можно охарактеризовать с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). DSC указывает на то, что точка плавления полиморфной формы А составляет приблизительно 204°C. Подробности эксперимента DSC представлены в примере определения характеристик 8. Полиморфная форма A является физически и химически стабильной в ее чистой твердой форме (показанной в примере определения характеристик 5).

Чистую полиморфную форму А можно получить прямым способом в ходе получения соединения 1 в этилацетате (как описано в примере получения 1) или в дихлорметане (как описано в примере получения 3). Полиморфную форму А можно получить непрямым способом в ходе получения соединения 1 в толуоле (как описано в примере получения 8) путем первоначального образования формы B и последующего превращения формы B in situ в форму A. Полиморфную форму A можно получить из выделенной полиморфной формы B или смесей форм A и B путем образования взвеси полиморфов в растворителе с необязательным нагреванием и последующим охлаждением обратно до комнатной температуры или ниже, как описано в примерах получения 4, 5, 6 и 7.

Другую кристаллическую полиморфную форму соединения 1 обозначают как полиморфная форма B. Эта твердая форма является несольватированной. Полиморфную форму В можно охарактеризовать с помощью рентгеновской порошковой дифракции, рентгеноструктурного анализа монокристаллов и дифференциальной сканирующей калориметрии.

Порошковая дифракционная рентгенограмма полиморфной формы В соединения 1 показана на фигуре 1В. Соответствующие значения 2θ представлены в табличной форме в таблице 5 примера определения характеристик 2. Полиморфную форму В соединения 1 можно идентифицировать с помощью порошковой дифракционной рентгенограммы, снятой с использованием Cu(Kα1) излучения при комнатной температуре, имеющей по меньшей мере следующие положения отражений 2θ (в градусах):

2θ	2θ
6,654	21,225
9,41	22,012
10,983	25,638
11,986	28,545
15,513	40,244

Рентгеновскую дифракцию монокристаллов можно применять для определения характеристик полиморфной формы В. Описание рентгеновской дифракции монокристаллов полиморфной формы В представлено в примере определения характеристик 4. Кристаллы полиморфной формы A имеют триклинную элементарную ячейку, и среди них может иметься множество морфологических типов, при этом наиболее типичными являются игольчатый, остроконечный или глыбообразный морфологические типы.

Полиморфную форму В соединения 1 также можно охарактеризовать с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии. DSC указывает на то, что точка плавления полиморфной формы В составляет приблизительно 192°C. Подробности эксперимента DSC представлены в примере определения характеристик 8.

Чистую полиморфную форму А можно получить прямым способом в ходе получения соединения 1 в толуоле (как описано в примере получения 2).

Соединение 1 также может существовать как аморфное твердое вещество. Порошковая дифракционная рентгенограмма (pXRD) для аморфной формы соединения 1 показывает картину с широким диапазоном отражения по углу два-тета, не имеющую отчетливых сигналов отражения и, таким образом, легко отличимую от рентгенограмм pXRD кристаллических форм соединения 1. Аморфную твердую форму можно получить с помощью стандартных способов, известных из уровня техники, таких как выпаривание досуха растворов, содержащих соединение 1, быстрое охлаждение расплавленного соединения 1, распылительная сушка раствора соединения 1 или сублимационная сушка замороженного раствора, содержащего соединение 1.

Соединение 1 можно получить с помощью различных способов, которые в общих чертах описаны в международной патентной публикации WO 2011/017342.

Получение полиморфной формы A соединения 1 можно осуществить с помощью способа, где соединение 1 получают напрямую из его исходны